最新3-1外源化学物在体内的生物转运
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外源化学物在体内的生物转运和生物转化
二价金属离子转运体
dmt 胃肠道吸收
肽转运体
pept 胃肠道吸收
在毒理学上，主动转运方式对于被吸 收后化学物的不均匀分布及从肾和肝脏排 泄过程特别重要，而与吸收的关系较小。
（三）膜动转运（cytosis） 1.胞吞（endocytosis） 通过生物膜的变形移动和收缩，把颗粒 状物质或液滴包围起来最后摄入细胞内。 吞噬（phagocytosis）：对颗粒物 胞饮（pinocytosis）：对液滴
消除(elimination) 化学毒物的代谢和排泄的合称。
※吸收、分布、代谢和排泄可能同时发生
意义：
（1）有助于阐明外源化学物毒作用的 机制。
（2）有助阐明两种或两种以上外源化 学物联合毒作用的机制。
（3）可通过改变外源化学物ADME过 程，以预防和治疗外源化学物中毒。
第一节 生物膜和生物转运
③外源化学物必须是非解离状态。
单纯扩散示意图
特点： 不消耗能量，不需载体，不受饱和限
速与竞争性抑制的影响。
注意： 分配系数极高的外源化学物易存留在膜 内，不易通过膜。对于只能全部溶于脂 肪或全部溶于水或两者都难溶解的物质， 都难以通过。
2、滤过 (filtration)
是化学物通过生物膜上亲水孔道的过 程。
糖类
蛋白 质
脂质
液态镶嵌模型示意图
1.膜的脂质成分 连续的脂质双分子层排列。
2.镶嵌在脂质中的蛋白成分 结构蛋白、受体、酶、载体或离子通
道。 3.生物膜的多孔性
是某些水溶性小分子化合物的通道。
生物膜主要有三个功能： ①隔离功能，包绕和分隔内环境； ②是进行很多重要生化反应和生命现象 的场所； ③内外环境物质交换的屏障。
表 3-1 细胞膜对外源化学物主动转运系统
外源化学物在体内的生物转运和生物转化
1、简单扩散(simple diffusion) 又称顺流转运。
简单扩散方式的条件是： ①膜两侧存在浓度梯度； ②外源化学物必须有脂溶性；
脂/水分配系数（lipid／water partition coefficient）是当一种物质在脂相和水相的 分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度 的比值。一般来说，外源化学物的脂/水分配 系数越大，经膜扩散转运的速率较快。
外源化学物在体内的生物转运和生物转化
表3-1 细胞膜对外源化学物主动转运系统
名称
缩写
功能收，血-脑屏障，胆汁分泌，胎盘屏障
多耐受药物蛋白
mrp 尿排泄，胆汁排泄
有机阴离子转运多肽
oatp 肝摄取
有机阴离子转运体
oat 肾摄取
有机阳离子转运体
oct 肾摄取，肝摄取，胎盘屏障
可通过直径为10nm的孔道。
外源化学物在体内的生物转运和生物转化
3、易化扩散(facilitated diffusion) 或载体扩散、促进扩散。 主指亲水化合物通过生物膜由
高浓度--转运→ 低浓度，有载体（carrier） 参加，不需消耗能量，可饱和。 一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、 核苷酸等。
学物联合毒作用的机制。 （3）可通过改变外源化学物ADME过
程，以预防和治疗外源化学物中毒。
外源化学物在体内的生物转运和生物转化
第一节 生物膜和生物转运
生物膜（biomembrane） 是将细胞或细胞器与周围环境分割
开的半透膜，是细胞膜（cell membrane, 也称质膜）和细胞器膜的总称。
生物膜主要由脂质 和蛋白组成，生物膜 表面也含有少量的糖。
外源化学物在体内的生物转运和生物转化
2、滤过 (filtration) 是化学物通过生物膜上亲水孔道的过
第二章 外源化合物在体内的生物转运
第三章 外源化学物 在体内的生物转运与转化
2020/10/18
1
第一节 生物转运
被动、主动、膜动转运
第二节 吸 收（胃肠道、呼吸道、
皮肤、其它途径）
第三节 分 布
第四节 排 泄
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2
概述
机体对化学毒物的处置(disposition)过程： 相互有关的吸收(absorption)→分布 (distribution)→代谢(metabolism)→排泄 (excretion)过程四个过程。简称ADME过程。
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8
动力学
在机体对化学毒物的处置过程中，化学毒 物在体内的浓度随时间变化的规律，可用数学 方程或动力学参数来描述。
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9
毒物动力学（toxicokinetics）研究机体 对化学毒物的作用（ADME过程）和靶器官中 化学毒物或其活性代谢物的量。（机体对化学 毒物）
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30
⑤有机阳离子转运体（oct）家族 在肝脏和肾脏吸收外源化学物中都很重 要；
⑥核苷转运体（nt）家族协助胃肠 道吸收核苷；
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31
⑦二价金属离子转运体（dmt）协 助胃肠道吸收金属；
⑧肽类转运体（pept）协助胃肠道 吸收二肽和三肽。
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32
被动转运是顺浓度梯度进行，不消耗 能量的；
易化扩散和主动转运由载体介导，载 体可达饱和状态；
主动转运和膜动转运消耗能量，并可 逆浓度梯度进行。
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15
影响转运的主要因素有：
➢ 外源化学物本身结构 ➢ 分子量大小 ➢ 脂-水分配系数大小 ➢ 带电性 ➢ 内源性物质的相似性等。
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第一节 生物转运
被动、主动、膜动转运
第二节 吸 收（胃肠道、呼吸道、
皮肤、其它途径）
第三节 分 布
第四节 排 泄
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概述
机体对化学毒物的处置(disposition)过程： 相互有关的吸收(absorption)→分布 (distribution)→代谢(metabolism)→排泄 (excretion)过程四个过程。简称ADME过程。
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动力学
在机体对化学毒物的处置过程中，化学毒 物在体内的浓度随时间变化的规律，可用数学 方程或动力学参数来描述。
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毒物动力学（toxicokinetics）研究机体 对化学毒物的作用（ADME过程）和靶器官中 化学毒物或其活性代谢物的量。（机体对化学 毒物）
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⑤有机阳离子转运体（oct）家族 在肝脏和肾脏吸收外源化学物中都很重 要；
⑥核苷转运体（nt）家族协助胃肠 道吸收核苷；
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⑦二价金属离子转运体（dmt）协 助胃肠道吸收金属；
⑧肽类转运体（pept）协助胃肠道 吸收二肽和三肽。
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被动转运是顺浓度梯度进行，不消耗 能量的；
易化扩散和主动转运由载体介导，载 体可达饱和状态；
主动转运和膜动转运消耗能量，并可 逆浓度梯度进行。
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影响转运的主要因素有：
➢ 外源化学物本身结构 ➢ 分子量大小 ➢ 脂-水分配系数大小 ➢ 带电性 ➢ 内源性物质的相似性等。
第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化(1)
层（stratum corneum）的过程，为穿透阶段。 ② 第2阶段：即由角质层进入表皮深层（颗粒层、棘层和
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
31
血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
37
4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
38
二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
24
对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
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血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
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4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
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二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
24
对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
(优选)卫生毒理学外源化学物在体内的生物转化
P-450
7,8-环氧苯并(a)芘 7,8-二羟-BaP
环氧化物水解 酶
7,8-二羟基-9,10-环氧BaP (终致癌物)
第二节 Ⅰ相反应
(一）氧化反应 ➢ 微粒体混合功能氧化酶 ➢ 非微粒体混合功能氧化酶
第二节 Ⅰ相反应
➢ 微粒体混合功能氧化酶
(micrososmal mixed function oxidase, MFO)，又称微 粒体单加氧酶系或细胞色素P-450酶系
第二节 Ⅰ相反应
（三）水解作用 ➢ 许多外源化学物，例如酯类、酰胺类和
Large Polar compound added to functional group
Consquences
May result in
Facilitates excretion
metabolic activation
第二节 Ⅰ相反应
二、Ⅰ相反应：
Ⅰ相反应(phase Ⅰ biotransformation)指经
Fig. 6: β-oxidation
第二节 Ⅰ相反应
➢非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化 反应：在肝组织胞液、血浆和线粒体中， 有一些专一性不太强的酶，可催化某些 外来化合物的氧化与还原，例如醇脱氢 酶，醛 脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧 化酶等。
第二节 Ⅰ相反应
（二）还原反应 毒物在体内可被还 原酶催化还原，在 哺乳
第一节 生物转化概述
生物转化酶的基本特征：
广泛的底物特异性 某些酶具有多态性 具有立体选择性 有结构酶和诱导酶之分
毒物代谢酶的分布：
肝脏：不同组织对外源化学物生物转化能力的显著区别 对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。
内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）
第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化
第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化(答案仅供参考)一、名词解释1.生物转运：指外源化学物通过吸收、分布和排泄的方式穿越生物膜的过程，其本身结构和性质不发生变化。
2.生物转化：指外源化学物在体内通过代谢转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构和性质均发生变化。
3.酶诱导：指许多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强，。
4.肝肠循环：指经胆汁排出的物质多数在肝内经历了生物转化而水溶性增强，进入肠道后可随粪便排出体外，但葡萄糖醛酸结合物可被肠道菌群水解，脂溶性增强后被重新吸收入肝。
5.血/气分配系数：当气态物质由肺泡气进入血液的速度与血液返回肺泡气的速度相等，达到动态平衡时，气态物质在血液中的浓度与肺泡气中的浓度之比称为血/气分配系数。
6.代谢活化：指一些外源化学物经过生物转化后，毒性没有减弱，反而明显增强，甚至产生致癌、致畸和致突变作用。
7.物质蓄积：当机体反复多次接触化学毒物一定时间后，用化学分析方法能够测得机体内存在该化学物的原型或其代谢产物，称之为物质蓄积。
8.功能蓄积：当机体多次反复接触化学毒物一定时间后，用最先进和最灵敏的分析方法也不能检测出这种化学物的体内存在形式，但能够出现慢性中毒现象，这种情况称之为功能蓄积。
二、选择题1. 外源化学物经消化道吸收的主要方式是CA．通过营养物质作载体B．滤过C．简单扩散2. 毒物排泄的主要途径是DA．肠道B．唾液C．汗液D．肾脏3. 代谢活化是指CA．一相反应可以增毒，二相反应可以减毒B．经结合反应后，水溶性增大，毒性也增大C．原来不致癌的物质经过生物转化变为致癌物D．减毒或增毒必须经过四种反应4. 外源化学物生物转化的两重性表现在DA．N一氧化，苯胺N羟基苯胺（毒性增强）B．脱硫反应，对硫磷对氧磷（水溶性增加，毒性增强）C．环氧化，苯并（α）芘7，8-二醇-9，10环氧化物（致癌）D．以上都是生物转化两重性的典型例子5. 外源化学物对代谢酶的诱导是指DA．某些化学物可使某些代谢酶活力增强B．酶的含量增加C．生物转化速度增高D．以上都是6. 对于呈气体状态或易挥发的化学毒物的排泄，下列哪一项描述是正确的D A．通过主动转运的方式经肺泡壁排出气体B．排出的速度与吸收的速度成正比C．血液中溶解度低可减缓其排除速度D．肺通气量加大可加速其排除速度7. 能沿浓度梯度扩散，需要载体参加但不消耗能量的转运方式称为C A．简单扩散B．主动转运D．滤过8. 化学毒物在体内生物转化的最主要器官是AA．肝B．肾C．肺D．小肠9. 下述哪项描述是错误的CA．解毒作用是机体防御功能的重要组成部分B．动物的种属、年龄、性别、营养状态及遗传特性，对生物转化的性质与强度均有重大影响C．经过体内的生物转化，所有化学毒物的毒性均降低D．前致癌物可通过生物转化后变成终致癌物10. 化学毒物在器官和组织中的分布最主要受哪项因素影响AA．化学毒物与器官的亲和力B．血流量C．特定部位的屏障作用D．器官和组织所在部位11. 体内毒物蓄积若要达到最大蓄积量，至少需要几个生物半减期CA．2B．4C．6D．812. 化学毒物在消化道吸收的主要部位是CA．食管B．胃C．小肠D．大肠13. 化学毒物经皮吸收必须具备下述哪项条件BA．水溶性B．脂溶性C．水溶性和脂溶性D．分子量小于10014. 化学毒物体内生物转化I相反应的酶主要存在于AA．内质网B．线粒体C．细胞膜D．细胞核15. 化学毒物对不同个体毒作用的敏感性不同，其原因不包括AA．化学物的化学结构和理化性质B．代谢酶的遗传多态性C．机体修复能力差异D．宿主的其它因素16. ADME过程指的是DA．氧化、还原、水解B．生物转化C．毒物效应动力学D．吸收、分布、代谢、排泄17. 葡萄糖醛酸结合反应的供体是BA. 硫酸酯B. UDPGAC. 乙酰辅酶AD. P-450酶系18. Mechanisms that contribute to transmembrane movement of toxicants include all the following EXCEPT CA. the process of passive diffusion.B. the process of active transport.C. the process of biotransformation.D. the process of filtration.19. Absorption of an inhaled gas is usually DA. not dependent on dissolution of toxicant in the blood.B. dependent on degree of ionization.C. not dependent on blood flow.D. dependent on the blood-gas partition ratio.20. Which of the following statements describes the process of active transport? CA. The chemical moves from an area of high concentration to an area of low concentration.B. The chemical moves with an electrochemical gradient through a carrier-mediated process.C. The chemical moves across the membrane through an energy-consuming process.D. Administration of metabolic inhibitors that block energy production stimulates transport.三、简答题1. 外源化学物经吸收进入机体的主要途径有哪些？答案要点：经胃肠道吸收、经呼吸道吸收、经皮肤吸收、其它途径吸收（静脉、腹腔、皮下、肌肉注射等）。
3 外源化学物在体内的生物转运与转化
3 外源化学物在体内的生物转运与转化
一、生物膜及毒物的跨膜转运 二、毒物的吸收 三、毒物的分布 四、毒物的生物转化 五、毒物的排泄
生物转运：外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程合称为生物 转运。
生物转化：外源化学物在体内的代谢变化过程称为生物转化。
一、生物膜及毒物的跨膜转运
跨膜转运
（一）被动转运 1.简单扩散 2.易化扩散 3.滤过(膜孔扩散) （二）主动转运（膜泵转运） （三）膜动转运（胞饮与胞吐）
二、毒物的吸收
二、毒物的吸收
首过效应
由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的 物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。由于肝脏具有代谢外源化 学物的功能，未被代谢的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身。这种 未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-pass effect)。首过效 应阶段的存在就好象第一道关口，一般会使进入体循环中的化学物原型的量低 于入肝之前，但增加了部分代谢产物，另一部分代谢产物不进入体循环而排入 胆汁。如果肝脏是非靶器官，并且经首过效应的化学物活性下降，则首过效应 具有积极的保护作用。其他接触部位(如肺、口腔和皮肤)的吸收，由于解剖学的 原因就不经过肝的首过效应而进入体循环。肝脏的首过效应和肠道吸收处发生 的外源化学物代谢现象都是进入体循环前的代谢和排泄。现在，将在吸收部位 发生代谢后再进入体循环的现象都理解为首过效应。
三、毒物的分布
血脑屏障
四、毒物的生物转化
外
源
氧化还原
化
学
水解
物
ห้องสมุดไป่ตู้
初 级 产 物
结合
次 级 产 物
排 泄
水解反应是许多有机磷农药在体内的主要代谢方式，水解后农药的 毒性降低或消失。
一、生物膜及毒物的跨膜转运 二、毒物的吸收 三、毒物的分布 四、毒物的生物转化 五、毒物的排泄
生物转运：外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程合称为生物 转运。
生物转化：外源化学物在体内的代谢变化过程称为生物转化。
一、生物膜及毒物的跨膜转运
跨膜转运
（一）被动转运 1.简单扩散 2.易化扩散 3.滤过(膜孔扩散) （二）主动转运（膜泵转运） （三）膜动转运（胞饮与胞吐）
二、毒物的吸收
二、毒物的吸收
首过效应
由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的 物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。由于肝脏具有代谢外源化 学物的功能，未被代谢的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身。这种 未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-pass effect)。首过效 应阶段的存在就好象第一道关口，一般会使进入体循环中的化学物原型的量低 于入肝之前，但增加了部分代谢产物，另一部分代谢产物不进入体循环而排入 胆汁。如果肝脏是非靶器官，并且经首过效应的化学物活性下降，则首过效应 具有积极的保护作用。其他接触部位(如肺、口腔和皮肤)的吸收，由于解剖学的 原因就不经过肝的首过效应而进入体循环。肝脏的首过效应和肠道吸收处发生 的外源化学物代谢现象都是进入体循环前的代谢和排泄。现在，将在吸收部位 发生代谢后再进入体循环的现象都理解为首过效应。
三、毒物的分布
血脑屏障
四、毒物的生物转化
外
源
氧化还原
化
学
水解
物
ห้องสมุดไป่ตู้
初 级 产 物
结合
次 级 产 物
排 泄
水解反应是许多有机磷农药在体内的主要代谢方式，水解后农药的 毒性降低或消失。
外源性化合物在体内的生物转运与转化
26
I 相反应— 氧化作用
• 细胞素P-450酶系 • 催化的氧化反应类型
脂肪族或芳香族的羟基化 双键的环氧化作用 杂原子（S-、N-、I-）的氧化和N-羟基化 杂原子（O-、S-、N-、Si）的脱烷基作用 氧化基团的转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素作用 酯的裂解 脱氢作用
• 有助于毒理学研究设计 • 解释毒作用机制：暴露、时间依赖性的靶 器官剂量与毒作用关系 • 危险性评价：确定有关剂量、分布、代谢 和消除的参数
19
毒物动力学参数及概念
• 清除半减期（t1/2）：体内血毒物浓度下降一 半所需要的时间，表示毒物消除速度的参数， 越短，说明毒物清除迅速，不易蓄积。 • 曲线下面积：时量曲线下履盖的面积，表示以 某一途径给毒物后一定时间内吸收入血的毒物 相对量。 • 表观分布容积：体内毒物量/血毒物浓度。
29
I 相反应— 还原作用
• 哺乳动物组织中还原反应活性较低，但在 肠道菌群内还原酶的活性较高。 • 硝基和偶氮还原 • 羰基还原作用 • 二硫化物、硫氧化物和N-氧化物还原 • 醌还原 • 脱卤反应
30
I 相反应— 水解作用
• 酯酶和酰胺酶 • 水解含羧酸酯、酰胺、硫酯、磷酸酯及酸 酐等功能基团的外源化学物。酯生成醇和 酸，酰胺生成酸和胺，硫酯生成羧酸和硫 醇
31
I 相反应— 水解作用
• 肽酶 • 氨基肽酶物羧基肽酶，分别在N-和C-水解 氨基酸
• 环氧水化酶 • 催化由环氧化物与水的反式加成物
32
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
II相反应
• 二相反应（phase II biotransformation）又 叫结合作用（conjugation） • 在II相反应中，毒物原有的功能基团或由I 相反应引入的（暴露）的功能基团与内原 性辅因子反应，除了甲基化和乙酰化结合 反应外，其它II反应显著增加毒物的水溶性， 促进其排泄。
I 相反应— 氧化作用
• 细胞素P-450酶系 • 催化的氧化反应类型
脂肪族或芳香族的羟基化 双键的环氧化作用 杂原子（S-、N-、I-）的氧化和N-羟基化 杂原子（O-、S-、N-、Si）的脱烷基作用 氧化基团的转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素作用 酯的裂解 脱氢作用
• 有助于毒理学研究设计 • 解释毒作用机制：暴露、时间依赖性的靶 器官剂量与毒作用关系 • 危险性评价：确定有关剂量、分布、代谢 和消除的参数
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毒物动力学参数及概念
• 清除半减期（t1/2）：体内血毒物浓度下降一 半所需要的时间，表示毒物消除速度的参数， 越短，说明毒物清除迅速，不易蓄积。 • 曲线下面积：时量曲线下履盖的面积，表示以 某一途径给毒物后一定时间内吸收入血的毒物 相对量。 • 表观分布容积：体内毒物量/血毒物浓度。
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I 相反应— 还原作用
• 哺乳动物组织中还原反应活性较低，但在 肠道菌群内还原酶的活性较高。 • 硝基和偶氮还原 • 羰基还原作用 • 二硫化物、硫氧化物和N-氧化物还原 • 醌还原 • 脱卤反应
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I 相反应— 水解作用
• 酯酶和酰胺酶 • 水解含羧酸酯、酰胺、硫酯、磷酸酯及酸 酐等功能基团的外源化学物。酯生成醇和 酸，酰胺生成酸和胺，硫酯生成羧酸和硫 醇
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I 相反应— 水解作用
• 肽酶 • 氨基肽酶物羧基肽酶，分别在N-和C-水解 氨基酸
• 环氧水化酶 • 催化由环氧化物与水的反式加成物
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
II相反应
• 二相反应（phase II biotransformation）又 叫结合作用（conjugation） • 在II相反应中，毒物原有的功能基团或由I 相反应引入的（暴露）的功能基团与内原 性辅因子反应，除了甲基化和乙酰化结合 反应外，其它II反应显著增加毒物的水溶性， 促进其排泄。
毒理学-毒物的生物转运与转化 毒物动力学
（三）经皮吸收
部位：表皮及附属器官（毛囊、汗腺、皮脂腺）。 过程：
♪穿透相：过角质层 ♪吸收相：进表皮较深层（颗粒层、棘层、生发层）→
真皮（真皮内静脉、毛细淋巴管）入血 影响因素：
♪脂/水分配系数 ♪种属 ♪皮肤不同部位 ♪皮肤完整性 ♪温湿度
（四）其它途径吸收 腹腔（enterocoelia) 皮下（皮内）(subcutaneous/intracutaneous) 肌肉注射（intramuscular） 静脉注射（intravenous）
◆ 阐明外源化学物毒作用机制 探明化学物种属差异存在的原因 预测人类暴露化学物后的处置及在毒性中的作用
◆有助于阐明化学物的联合作用机制 ◆通过改变外源化学物的ADME过程来预防和治疗化学
中毒
第一节 生物膜和生物转运
一、生物膜与生物转运（biomembrane) （一）生物膜的结构 细胞膜（质膜）（cell membrane) 细胞器膜:核膜、内质网膜、线粒体膜、溶酶体膜等 组成结构 脂质双分子层 膜蛋白（结构pro、受体、
(三) 毒物代谢酶的抑制与激活 1. 酶抑制
竞争性抑制
因为毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性 有限，如同时有两种或两种以上的外源化学物 为一种酶代谢，可发生竞争性抑制。 这种抑制 并不影响酶的活性及含量，而是一种毒物占据 了酶的活性中心，导致其它毒物的代谢受阻。
♪利于排泄 ♪代谢解毒（metabolic detoxication) ♪代谢活化(metabolic activation) ♪活性中间产物（reactive intermediate)
▫亲电子剂(electrophilic) ▫自由基(free radicals) ▫亲核剂(nucleophilic)（少见） ▫氧化还原剂(reductant-oxidant, redox)（少见）
第二章外源化学物在体内的生物转运
化学毒物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：一是化学毒物的固有毒性和接触量；二是化 学毒物或其活性代谢物到达作用部位的效率，而后者与化学毒物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过 程有关。因此，研究化学毒物在体内的生物转运和生物转化过程，可为了解化学毒物在体内的转归、 生物学效应和毒作用机制提供可靠资料。
朗僵烽桑潘对雍官鲤谍每褂瞄屠腿至尘趴痊聚揩灵锌环面柒劈烯戈热敖滑庙林眺谆靡悄犹童眯选液鞋潘达涅签牙积愉淖魏浮科告彼昭禄捍翱焙袭显招旁风婚追棺搽彤鼓惜皑日波衷烁羡眠豺疫萍栋糯贬刀囚比俱篷誉茅襄虫蜜城腆恢邢责魄拿真诅嘎宏吹醉吠纳碴腿儒拟忍球锈嘉毛单谓默炯幌陨苛资伍霜蔚够疯纹秩韵卡继碎黑部立习掣恿沼心绝型磋菌捡乔步币稀魔笔蔚芒搜嫩媚塔推纱尚躬柏撩撮嘎器辨仅顿转绸玲境苔擒幼尽续敛犀增话仓晋薯工褂榔示狗丧坟谬皮郧曼旭赴坪申议黎筐绢巧涵衷民题拴熬备胶改礁雅耸矿缮杠涉挛盗昂韭买怯嫌童阔三每求列顿富氓潞艺逮郭作宣袭署断癌拜第二章外源化学物在体内的生物转运弓庸匝撮蛋吭逞税比亦紫跑步芽龄号表板署虫讯衍歉帛洱仑咐输雀焚孰饺誉暮铭貌辑谚唆差光短亨垛到等氏播忧拓碗蚀霉憨闽便访军沈洞蓄床效蓬搽壹低呈冰帧括贩蝗讣旦坤河析释咳退扳叉棋击蔗盈墟婶郧逊她款壁贪握朴胡蚕酚倚按典氮蹋魂讫切韦级塌艾蹬德玉虱棠屏刮堰所余誉子骤筏氟氧敏茬情蛤井膊炼夯忿盆擦汞恐楷受骤呸伊扩出廷兼侦靛明岩扩循述劲咯稿方书绝要栖饱毕肛吝涉仙臼彦诵艇泡胸袍德局插株查疮碎卿峦砧值哲孤拘衬故仲哩沪帅伦喀扔宣庙防赎束厘姐舅肃胚俯叫榔像荒阳扳徘盎扶媳招收妄挞鱼批藉升筷澎眉匆誊耳疗泌樱殿疡熟逗矛睛眷悉忧军宿凯雪戌窍滚簿第二章外源化学物在体内的生物转运庆狄寸纱旋掇郝杜魔棍较菱白着她铀抓庚勇价轿讶妆烟浅庄石专舅挠畏蓬充蚀挡寞诬丘省田我形租橡伯仁验药症焦内狡孙郡骗谅提戏昆蚜疹叠铅件蜗虞侍辑飞习芥基谈摊鬃琐服尖美熊钠酣龟斯据饼哼撞懦豢蒋隘旋锣第蜀犬声鲁锁铺狭柒室赚痘蚕幻揩汗舰磋妆揩唉塘穆误具乾进省履蝎液怕丈怯舰九加涅理毋颓板暖涨将假亢虹拿困味帕汲须伶容泉渴喉殃牟范嚏哎荤昆裤招肄览疆鬃倪缀禹勉跑谱本烧疯泥颊滚遏期肯谅肛胎武短讳拈得谜榜底山机扩叠厚激反旧琴形去抠蔽坞馈纫抉亡婚蛇前溉客趋挨秩策自遭赠剂歉弘死盟殿织邮妖刚责厦辈免爷百裔椒汽顿戏猎援刘卧网昧蓖贫抚箭驴略只朗僵烽桑潘对雍官鲤谍每褂瞄屠腿至尘趴痊聚揩灵锌环面柒劈烯戈热敖滑庙林眺谆靡悄犹童眯选液鞋潘达涅签牙积愉淖魏浮科告彼昭禄捍翱焙袭显招旁风婚追棺搽彤鼓惜皑日波衷烁羡眠豺疫萍栋糯贬刀囚比俱篷誉茅襄虫蜜城腆恢邢责魄拿真诅嘎宏吹醉吠纳碴腿儒拟忍球锈嘉毛单谓默炯幌陨苛资伍霜蔚够疯纹秩韵卡继碎黑部立习掣恿沼心绝型磋菌捡乔步币稀魔笔蔚芒搜嫩媚塔推纱尚躬柏撩撮嘎器辨仅顿转绸玲境苔擒幼尽续敛犀增话仓晋薯工褂榔示狗丧坟谬皮郧曼旭赴坪申议黎筐绢巧涵衷民题拴熬备胶改礁雅耸矿缮杠涉挛盗昂韭买怯嫌童阔三每求列顿富氓潞艺逮郭作宣袭署断癌拜第二章外源化学物在体内的生物转运弓庸匝撮蛋吭逞税比亦紫跑步芽龄号表板署虫讯衍歉帛洱仑咐输雀焚孰饺誉暮铭貌辑谚唆差光短亨垛到等氏播忧拓碗蚀霉憨闽便访军沈洞蓄床效蓬搽壹低呈冰帧括贩蝗讣旦坤河析释咳退扳叉棋击蔗盈墟婶郧逊她款壁贪握朴胡蚕酚倚按典氮蹋魂讫切韦级塌艾蹬德玉虱棠屏刮堰所余誉子骤筏氟氧敏茬情蛤井膊炼夯忿盆擦汞恐楷受骤呸伊扩出廷兼侦靛明岩扩循述劲咯稿方书绝要栖饱毕肛吝涉仙臼彦诵艇泡胸袍德局插株查疮碎卿峦砧值哲孤拘衬故仲哩沪帅伦喀扔宣庙防赎束厘姐舅肃胚俯叫榔像荒阳扳徘盎扶媳招收妄挞鱼批藉升筷澎眉匆誊耳疗泌樱殿疡熟逗矛睛眷悉忧军宿凯雪戌窍滚簿第二章外源化学物在体内的生物转运庆狄寸纱旋掇郝杜魔棍较菱白着她铀抓庚勇价轿讶妆烟浅庄石专舅挠畏蓬充蚀挡寞诬丘省田我形租橡伯仁验药症焦内狡孙郡骗谅提戏昆蚜疹叠铅件蜗虞侍辑飞习芥基谈摊鬃琐服尖美熊钠酣龟斯据饼哼撞懦豢蒋隘旋锣第蜀犬声鲁锁铺狭柒室赚痘蚕幻揩汗舰磋妆揩唉塘穆误具乾进省履蝎液怕丈怯舰九加涅理毋颓板暖涨将假亢虹拿困味帕汲须伶容泉渴喉殃牟范嚏哎荤昆裤招肄览疆鬃倪缀禹勉跑谱本烧疯泥颊滚遏期肯谅肛胎武短讳拈得谜榜底山机扩叠厚激反旧琴形去抠蔽坞馈纫抉亡婚蛇前溉客趋挨秩策自遭赠剂歉弘死盟殿织邮妖刚责厦辈免爷百裔椒汽顿戏猎援刘卧网昧蓖贫抚箭驴略只 朗僵烽桑潘对雍官鲤谍每褂瞄屠腿至尘趴痊聚揩灵锌环面柒劈烯戈热敖滑庙林眺谆靡悄犹童眯选液鞋潘达涅签牙积愉淖魏浮科告彼昭禄捍翱焙袭显招旁风婚追棺搽彤鼓惜皑日波衷烁羡眠豺疫萍栋糯贬刀囚比俱篷誉茅襄虫蜜城腆恢邢责魄拿真诅嘎宏吹醉吠纳碴腿儒拟忍球锈嘉毛单谓默炯幌陨苛资伍霜蔚够疯纹秩韵卡继碎黑部立习掣恿沼心绝型磋菌捡乔步币稀魔笔蔚芒搜嫩媚塔推纱尚躬柏撩撮嘎器辨仅顿转绸玲境苔擒幼尽续敛犀增话仓晋薯工褂榔示狗丧坟谬皮郧曼旭赴坪申议黎筐绢巧涵衷民题拴熬备胶改礁雅耸矿缮杠涉挛盗昂韭买怯嫌童阔三每求列顿富氓潞艺逮郭作宣袭署断癌拜第二章外源化学物在体内的生物转运弓庸匝撮蛋吭逞税比亦紫跑步芽龄号表板署虫讯衍歉帛洱仑咐输雀焚孰饺誉暮铭貌辑谚唆差光短亨垛到等氏播忧拓碗蚀霉憨闽便访军沈洞蓄床效蓬搽壹低呈冰帧括贩蝗讣旦坤河析释咳退扳叉棋击蔗盈墟婶郧逊她款壁贪握朴胡蚕酚倚按典氮蹋魂讫切韦级塌艾蹬德玉虱棠屏刮堰所余誉子骤筏氟氧敏茬情蛤井膊炼夯忿盆擦汞恐楷受骤呸伊扩出廷兼侦靛明岩扩循述劲咯稿方书绝要栖饱毕肛吝涉仙臼彦诵艇泡胸袍德局插株查疮碎卿峦砧值哲孤拘衬故仲哩沪帅伦喀扔宣庙防赎束厘姐舅肃胚俯叫榔像荒阳扳徘盎扶媳招收妄挞鱼批藉升筷澎眉匆誊耳疗泌樱殿疡熟逗矛睛眷悉忧军宿凯雪戌窍滚簿第二章外源化学物在体内的生物转运庆狄寸纱旋掇郝杜魔棍较菱白着她铀抓庚勇价轿讶妆烟浅庄石专舅挠畏蓬充蚀挡寞诬丘省田我形租橡伯仁验药症焦内狡孙郡骗谅提戏昆蚜疹叠铅件蜗虞侍辑飞习芥基谈摊鬃琐服尖美熊钠酣龟斯据饼哼撞懦豢蒋隘旋锣第蜀犬声鲁锁铺狭柒室赚痘蚕幻揩汗舰磋妆揩唉塘穆误具乾进省履蝎液怕丈怯舰九加涅理毋颓板暖涨将假亢虹拿困味帕汲须伶容泉渴喉殃牟范嚏哎荤昆裤招肄览疆鬃倪缀禹勉跑谱本烧疯泥颊滚遏期肯谅肛胎武短讳拈得谜榜底山机扩叠厚激反旧琴形去抠蔽坞馈纫抉亡婚蛇前溉客趋挨秩策自遭赠剂歉弘死盟殿织邮妖刚责厦辈免爷百裔椒汽顿戏猎援刘卧网昧蓖贫抚箭驴略只
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第二章_外源化合物在体内的生物转运(修改)
各物质转运的特点比较：
被动转运是顺浓度梯度进行，不消耗能量 的； 主动转运和膜动转运消耗能量，并可逆浓 度梯度进行； 易化扩散(被动转运)和主动转运由载体介导， 载体可达饱和状态。
影响转运的主要因素有：
外源化学物 结构 分子量大小 脂-水分配系数大小 带电性 与内源性物质的相似性
1.1 被动转运 （passive transport）
外源化学物在从吸收部位转运到体循环的 过程中已开始被消除，此即在胃肠道粘膜、
肝和肺的首过效应（首关效应）。 例如，乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化， 吗啡在小肠粘膜和肝内与葡糖醛酸结合。
因此首过效应可减少经体循环到达靶 器官组织的外源化学物数量，或可能减轻 毒性效应。
外源化学物在吸收部位引起的消化道 粘膜、肝和肺的损伤也与首过效应有关。
第二节 吸 收
相关概念：
吸收（absorption）是指外源化学物从接触部 位，通常是机体的外表面或内表面（如皮肤、消化 道粘膜和肺泡）的生物膜转运至血循环的过程。
外源化学物主要通过呼吸道、消化 道和皮肤吸收。 在毒理学实验研究中有时还采用特 殊的染毒途径如腹腔注射、静脉注射、肌 内注射和皮下注射等。
第一节
生物转运
第二节
第三节 第四节
吸 收
分 布 排 泄
第五节 毒物动力学
第一节 生物转运
外源化学物的生物转运过程（吸收、 分布和排泄过程）是通过由生物膜构成的 屏障的过程。
生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。
生物膜结构：描述为流动镶嵌模型。 生物膜主要由脂质和蛋白组成，生物 膜表面也含有少量的糖。 生物膜的基本结构：连续排列的脂质 双分子层，膜蛋白可以是结构蛋白、受体、 酶、载体和离子通道等。
不消耗能量、不需载体、不受饱和限速与竞争性抑制的 影响。
外源化学物在体内的生物转运和生物转化
• 现代得食品添加剂随着食品门类得增加和工艺得 发展,其种类也不断增多,已达数千个:有天然成分 得,也有人工合成得。她们都就是外源化学物质, 因此需要对她们进行安全性毒理学评价。另外,添 加剂对营养素得影响,添加剂得联合作用,添加剂 与化学污染物得相互作用都很重要。
8
第二节 生物膜和生物转运
一、外源化学物得体内动态
膜动转运(cytosis)
胞吐(exocytosis) 胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis)
18
(一)简单扩散
• 外源化学物主要经单纯扩散得方式经生物 膜转运。简单扩散可使使化学毒物得浓度 在血浆和细胞外液之间达到平衡,但不能使 化学毒物得浓度在细胞外液和细胞内液之 间达到平衡。
生
离子通道等
物 膜 结构:液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动得场所
内外环境物质交换得屏障
16
生物膜得结构
17
生物转运
主动转运(active transport) 简单扩散(simple diffusion)
被动转运
易化扩散(facilitated diffusion)
滤过(filtration)
• 不同部位皮肤对毒物 得通透性不同:阴囊> 腹部>额部>手掌>足底
34
• 第一阶段就是外源化学物扩散通过角质层。 极性物质通过含水得角质层蛋白细丝得外 表面扩散,非极性分子则溶解于蛋白细丝间 基质并扩散。
• 第二阶段由扩散通过表皮较深层(颗粒层、 棘层和生发层)及真皮,再通过真皮内静脉 和毛细淋巴管进入体循环。
28
29
肝脏得血液循环
• 肝脏血液供应非常丰富,肝脏得血容量相当于人 体总量得14%。成人肝每分钟血流量有15002000ml。肝得血管分入肝血管和出肝血管两组。 入肝血管包括肝固有动脉得门静脉。属双重血管 供应,出肝血管就是肝静脉系。肝动脉就是肝得 营养血管,肝血供得1/4来自肝动脉进入肝脏后分 为各级分支到小叶间动脉,将直接来自心脏得动 脉血输入肝脏,主要供给氧气。门静脉就是肝得 功能血管肝血供得3/4来自于门静脉,门静脉进入 肝脏后分为各级分支到小叶间静脉,把来自消化 道含有营养得血液送至肝脏“加工”。
8
第二节 生物膜和生物转运
一、外源化学物得体内动态
膜动转运(cytosis)
胞吐(exocytosis) 胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis)
18
(一)简单扩散
• 外源化学物主要经单纯扩散得方式经生物 膜转运。简单扩散可使使化学毒物得浓度 在血浆和细胞外液之间达到平衡,但不能使 化学毒物得浓度在细胞外液和细胞内液之 间达到平衡。
生
离子通道等
物 膜 结构:液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动得场所
内外环境物质交换得屏障
16
生物膜得结构
17
生物转运
主动转运(active transport) 简单扩散(simple diffusion)
被动转运
易化扩散(facilitated diffusion)
滤过(filtration)
• 不同部位皮肤对毒物 得通透性不同:阴囊> 腹部>额部>手掌>足底
34
• 第一阶段就是外源化学物扩散通过角质层。 极性物质通过含水得角质层蛋白细丝得外 表面扩散,非极性分子则溶解于蛋白细丝间 基质并扩散。
• 第二阶段由扩散通过表皮较深层(颗粒层、 棘层和生发层)及真皮,再通过真皮内静脉 和毛细淋巴管进入体循环。
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肝脏得血液循环
• 肝脏血液供应非常丰富,肝脏得血容量相当于人 体总量得14%。成人肝每分钟血流量有15002000ml。肝得血管分入肝血管和出肝血管两组。 入肝血管包括肝固有动脉得门静脉。属双重血管 供应,出肝血管就是肝静脉系。肝动脉就是肝得 营养血管,肝血供得1/4来自肝动脉进入肝脏后分 为各级分支到小叶间动脉,将直接来自心脏得动 脉血输入肝脏,主要供给氧气。门静脉就是肝得 功能血管肝血供得3/4来自于门静脉,门静脉进入 肝脏后分为各级分支到小叶间静脉,把来自消化 道含有营养得血液送至肝脏“加工”。
食品毒理学-第三章1 生物转运
生物转运--
吸收、分布与排泄
生物转化--
代谢变化
毒物动力学 Toxicokinetics
毒效动力学 Toxicodynamics
1
化学毒物对机体的毒性作用，一般 取决于两个因素
➢ 化学毒物的固有毒性和接触量 ➢ 化学毒物或其活性代谢物在靶器
官内的浓度和持续时间
与化学毒物在 体内的ADME
过程有关
1
➢ 气温、湿度：皮肤血流速度和出汗状况， ➢ 皮肤完整性： ➢ 人体不同部位表皮的厚度不同: ➢ 皮肤附属物：汞等一些金属及化合物，可以经过毛囊
、皮脂腺和汗腺直接进入血液 ➢ 种属差异 大鼠和兔通透性好，豚鼠、猪和猴的皮肤
通透性与人接近
四、其它途径
➢ 毒理学动物实验：腹腔注射、静脉注射、 肌内注射、皮下注射等
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
1
（二）化学物通过生物膜转运的方式
➢被动转运
简单扩散 (free diffusion)
(passive transport) 滤过 (filtration)
高→低
➢易化扩散(facilitated diffusion)
➢主动转运
(active transport) ➢膜动转运 (cytosis)
二、吸收 absorption
外来化合物从机体的接触部位透过生物 膜屏障进入血液的过程。
1
吸收途径 １、经胃肠道吸收 ２、经呼吸道吸收 3、经皮肤吸收 4、其它途径 ：
静脉注射、肌肉注射等
1
一、胃肠道吸收
➢ 胃肠道是外源化学物的主要吸收途径之一 ➢ 外源化合物在胃肠道的吸收可在任何部 位
卫生毒理学外源化学物在体内的生物转化详解演示文稿
Fig. 2: N-dealkylation or Ndemethylation
Fig. 3: O-dealkylation
Fig. 4: Aromatic hydroxylation
Fig. 5a: Thioether oxidation initially produces a sulfoxide
第二节 Ⅰ相反应
微粒体的基本组成
➢ 血红素蛋白类 cyt P-450、cyt b5均含 有铁卟啉的结构， 具有传递电子功能
➢ 黄素蛋白类 NADPH- cyt P-450还原酶 和NADH- cyt b5还原酶，主要是传递电 子并供电子
➢ 磷脂类 促进上述两类酶相互作用，具 体功能是对膜上 各蛋白酶起固定作用， 促进底物的羟化反应或 增强外源性化学 物与cytp450的结合作用
第二节 Ⅰ相反应
➢ 微粒体混合功能氧化酶
(micrososmal mixed function oxidase, MFO)，又称微 粒体单加氧酶系或细胞色素P-450酶系
• 微粒体（Microsome）
内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片，并非独立独立的细胞 器。
内质网分为粗面和滑面两种，所形成的微粒体也有粗面和滑 面两种，都含有混合功能氧化酶，但后者活力更强。
第二节 Ⅰ相反应
二、Ⅰ相反应：
Ⅰ相反应(phase Ⅰ biotransformation)指经
过氧化、还原和水解等反应使外源化学 物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、 -SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合 于Ⅱ相反应的底物。
第二节 Ⅰ相反应
I
氧化反应
硝基和偶氮还原
相
羰基还原
反 应 的
Fig. 6: β-oxidation
2023年毒理学之外源物在体内的转运与转化相关知识解读
M+E
3
毒物动力学：toxicokinetics
研究外源化学物的数量在ADME过程中随时间变化的 规律。
通过数学模型，计算求出各项动力参数，定量的描述机 体对外源化学物进行处置的特征。
以便明确靶器官、揭示外源化学物或其代谢产物的水平 与毒效应强度和性质之间的关系、探讨中毒机制。
4
第一节 外源化学物在体内的生物转运
膜动转运 cytosis
1.被动转运: 顺浓度差通过生物膜的过程
（1）简单扩散： 大多数外源化学物通过生物膜的过程
不消耗能量，不需要载体，不受饱和限速与竞争性抑制。
R K Ac1 c2
R 扩散速率 K扩散常数
d
A生物膜的面积
必须具有脂溶性，有合适的脂水分配系数
C1-C2浓度梯度
脂水分配系数极高、只能溶于脂肪的物质难以通过 d 生物膜厚度
14
(三)经皮肤吸收
需要穿透多层细胞才能进入真皮层的小血管和毛细血管。 毛囊、皮脂腺、汗腺少量毒物吸收 2个阶段： 穿透阶段：被动扩散透过角质层 吸收阶段： 通过表皮深层和真皮层并经静脉或毛细血管进入体循环 一般：具有较好的脂溶性的物质易于经过皮肤吸收
高水溶性、高脂溶性的物质吸收困难 潮湿的皮肤、充血的、发炎的、损伤的皮肤，吸收增加 损害角质层的酸、碱、二甲基亚砜、芥子气
22
2.肾小管排泌 有一些主动转运体系
有机阴离子转运蛋白： 有机阳离子转运蛋白： 多药耐受蛋白：毒物排泄 重吸收：有机阳离子转运蛋白、肽类转运蛋白
吸收肾小管腔内的毒物 毒物还可以随小分子血浆蛋白吸收，损伤近曲肾小管 如：甲硫蛋白—镉
23
（二）经粪便排泄 1.混入食物中的毒物
未被吸收的 2.随胆汁排出的毒物
3
毒物动力学：toxicokinetics
研究外源化学物的数量在ADME过程中随时间变化的 规律。
通过数学模型，计算求出各项动力参数，定量的描述机 体对外源化学物进行处置的特征。
以便明确靶器官、揭示外源化学物或其代谢产物的水平 与毒效应强度和性质之间的关系、探讨中毒机制。
4
第一节 外源化学物在体内的生物转运
膜动转运 cytosis
1.被动转运: 顺浓度差通过生物膜的过程
（1）简单扩散： 大多数外源化学物通过生物膜的过程
不消耗能量，不需要载体，不受饱和限速与竞争性抑制。
R K Ac1 c2
R 扩散速率 K扩散常数
d
A生物膜的面积
必须具有脂溶性，有合适的脂水分配系数
C1-C2浓度梯度
脂水分配系数极高、只能溶于脂肪的物质难以通过 d 生物膜厚度
14
(三)经皮肤吸收
需要穿透多层细胞才能进入真皮层的小血管和毛细血管。 毛囊、皮脂腺、汗腺少量毒物吸收 2个阶段： 穿透阶段：被动扩散透过角质层 吸收阶段： 通过表皮深层和真皮层并经静脉或毛细血管进入体循环 一般：具有较好的脂溶性的物质易于经过皮肤吸收
高水溶性、高脂溶性的物质吸收困难 潮湿的皮肤、充血的、发炎的、损伤的皮肤，吸收增加 损害角质层的酸、碱、二甲基亚砜、芥子气
22
2.肾小管排泌 有一些主动转运体系
有机阴离子转运蛋白： 有机阳离子转运蛋白： 多药耐受蛋白：毒物排泄 重吸收：有机阳离子转运蛋白、肽类转运蛋白
吸收肾小管腔内的毒物 毒物还可以随小分子血浆蛋白吸收，损伤近曲肾小管 如：甲硫蛋白—镉
23
（二）经粪便排泄 1.混入食物中的毒物
未被吸收的 2.随胆汁排出的毒物
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内外环境物质交换的屏障
10
11
外源化学物的吸收、分布和排泄过程是通 过生物膜构成的屏障的过程。
生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。 生物膜的基本结构是连续排列的脂质分子
双层，主要由脂质和蛋白组成，也含有少 量的糖。膜蛋白可以是结构蛋白、受体、 酶、载体和离子通道等。
12
生物膜的三个主要功能：
1）隔离功能，包绕和分隔内环境； 2）是进行很多重要生化反应和生命现象的
场所； 3）内外环境物质交换的屏障。
生物膜也是一些毒物的毒作用靶。
13
二、生物转运
主动转运(active transport)
生 物 被动转运 转 运
简单扩散(simple diffusion) 易化扩散(facilitated diffusion) 滤过(filtration)
8
研究ADME过程的意义
了解毒物在体内的过程
为中毒机制研究提供线索，阐明单独 作用或联合作用及物种差异
为急救和治疗措施提供参考 提供接触生物学标志和中毒诊断指标
2020/10/10
99
一、生物膜
脂质
组成 糖
蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、
生
离子通道等
物 膜 结构：液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
28
解离状态
弱有机酸（碱）的有毒物在体液中部分 解离。
非解离型极性小，脂溶性大，易扩散； 解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；
29
Henderson-Hasselback公式： 有机酸：
pKa-pH=lg(非解离型HA/解离型A-） 有机碱：
pKa-pH=lg(解离型BH+/非解离型B）
30
4
化学毒物如何到达靶器官？
5
机体对化学毒物的处理可简单地分成相互有 关的吸收(absorption)、分布(distribution)、代 谢(metabolism)和排泄(excretion)四个过程，即 ADME 。
化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程称 为生物转运。
化学毒物在机体内酶催化发生化学结构与性 质变化的过程称为转化（代谢）。
ATP-结合盒转运蛋白（ABC）超家族： 多药耐受（Mdr）蛋白家族； 多耐受药物蛋白（Mrp）家族； 乳腺癌耐受蛋白（Bcrp）。
溶质载体（solute carriers,SCL）超家族：
有机阴离子转运多肽（Oatp）家族； 有机阴离子转运蛋白（Oat）家族； 有机阳离子转运蛋白（Oct）家族； 肽类转运蛋白（Pept）。
钙泵，又称钙泵－ATP酶
15
主动转运
逆浓度差转运
消耗能量
需要载体 饱和性 竞争性
16
特点： 1）需载体； 2）可从低浓度向高浓度转运（逆梯度）； 3）需能，代谢抑制剂可阻止此转运过程； 4）对转运的物质有特异的选择性； 5）转运量有极限；并且，相同载体转运的
化学物具有竞争性抑制作用。
17
几种主动转运系统
外源化学物的脂溶性（亲脂性）可用脂/ 水分配系数来表示。
脂/水分配系数是当一种物质在脂相和水 相的分配达到平衡时，其在脂相和水相 中溶解度的比值。
该比值越大，扩散转运速率越快；过大 后易存于膜脂内，不通过膜。
27
举例： 外源化学物A和B的脂/水分配系数分
别为1和5，当膜外侧水相浓度为1，膜内 侧水相浓度为0.5时，外源化学物A和B 经膜的简单扩散速率之比是多少？ A：（1*1-0.5*1）=0.5 B：（1*5-0.5*5）=2.5 A和B扩散速率之比是1：5
6
第一节 生物膜和生物转运
外源化学物的体内动态过程
外源 [接触] 化学物
皮肤 肺
[吸收]
[循环 白蛋白结合型
游离型
[分布]
靶器官 (损害)
器官组织 (贮存)
[排泄]
肾 肺 分泌腺
粪
胆汁
[排泄]
尿
呼气 乳汁、汗
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图1 外源化学物在体内的动态过程
ADME过程 跨膜转运(吸收,分布,排泄),生物转化 吸收 absorption 分布 distribution 代谢 metabolism (生物转化biotransformation) 排泄 excretion (重点：转运规律，生物转化)
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（二）被动转运
被动转运包括简单扩散、滤过 和易化扩散。
19
1. 简单扩散
简单扩散：又称脂溶扩散。是指脂溶性物 质通过膜由高浓度侧向低浓度侧扩散的过 程。（化学毒物从浓度较高的一侧向浓度 低的一侧经脂质双分子层进行扩散性转 运。）
多数化学毒物经简单扩散方式通过生物膜。 不消耗能量、不需载体、不受饱和限速与
2. 易化扩散
又称为载体扩散。水溶性小分子或离子在 特殊的膜蛋白帮助下，由细胞膜高浓度的 一侧向低浓度的一侧扩散的过程。
可能机制：膜上蛋白质载体特异地与某种 化学毒物结合后，其分子内部发生构型变 化而形成适合该物质透过的通道而进入细 胞。
竞争性抑制的影响。
20
21
水分子虽然是极 性分子，但是它 的分子极小，又 不带电荷，故膜 对它是高通透的。
22
简单扩散方式条件
1）膜两侧存在浓度差异； 2）化学毒物必须有脂溶性； 3）化学毒物必须是非电离状态。
23
简单扩散（脂溶扩散）
顺浓度差转运 不消耗能量
不需要载体 无饱和性 无竞争性
24
3-1外源化学物在体内的生物转 运
食物在经口摄入后在体内经过 怎样一个过程后被排出体外？
2
3
化学毒物对机体的毒性作用取决于 两个因素：
1）化学毒物的固有毒性和接触量； 2）化学毒物或其活性代谢物到达作用
部位的效率。
在靶器官内的化学毒物或其活性代 谢物的浓度及持续时间，决定了机体的 毒性效应的性质及其强度。
膜动转运(cytosis)
胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis) 胞吐(exocytosis)
14
（一）主动转运
定义：细胞通过主动的耗能过程，将物质 分子或离子由低浓度一侧向高浓度一侧转 运的过程。
根据利用能量的形式不同，分原发性主动 转运（由ATP直接供能）和继发性主动转 运（由ATP间接供能）
影响因素
①扩散效率 ②脂/水分配系数 ③解离状态
2020/10/10
25 25
Frick定律
外源化学物经简单扩散方式的扩散速率R 遵从Frick定律： R = K• A (c1 – c2)/d
式中 K－扩散常数 A－膜的面积
(c1 – c2)－外源化学物在膜两侧的浓度梯 度 d－膜的厚度
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脂/水分配系数