第三章外源化学物在体内的生物转运与转化

第三章
外源化学物在体内的生物 转运与转化
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生物转运：吸收、分布和排泄的过程
（ biotransprotation ）；
生物转化：化学物代谢变化的过程 （biotransformation）； 消除：化学物的代谢和排泄合 （elimination ）。
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第一节
生物膜和生物转运
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外源化学物的吸收、分布和排泄
通过肺泡吸收
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气态物质到达肺泡后，主要经简单扩 散透过呼吸膜而进入血液，影响吸收速度
的主要因素是肺泡和血液中物质的浓度
(分压)差、溶解度、肺通气量和血流量
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血-气分配系数
（blood-gas partition coefficient）
当外源化学物在呼吸 膜两侧的分压达到动态平 衡时，血液内的浓度与在 肺泡空气中的浓度之比
化学物有特殊亲和力，这些物质在骨骼中
的浓度很高。 外源化学物在骨中的沉积和贮存是否 有损害作用，取决于外源化学物的性质。
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三、特殊的屏障
屏障是阻止或减少外源化学物由血 液进入某种组织器官的一种生理保护机 制。主要的屏障有血-脑脊液屏障和胎 盘屏障等，但是这些屏障都不能有效地
阻止亲脂性物质的转运。
内的菌群还能还原芳香硝基成芳香胺
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胃肠道的内容物减少、胃排空时
间和肠蠕动减缓均有助于增加外源化
学物的吸收
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二、经呼吸道吸收
呼吸道各部分结构不同，对外源化学 物的吸收情况也不同；
以肺泡吸收为主，速度快；
鼻腔粘膜通透性高，吸收部分毒物
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气态物质水溶性影响其吸收部位， 易溶于水的气体在上呼吸道吸收，水溶 液性较差的气体则可深入肺泡，并主要
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化学物通过生物膜的转运方式
被动转运 简单扩散（simple diffusion）； 易化扩散（facilitated diffusion）； 滤过（filtration） 主动转运 (active transport)；
膜动转运 (cytosis) 胞吞 (endocytosis)：吞噬、胞饮；
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胎盘的细胞层数随动物物种不同
和不同妊娠阶段而各异。胎盘层数和
其通透性关系不确定，但目前不认为
它是决定化学物质分布到胎体的最重 要的因素
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外援化学物通过胎盘的机制
单纯扩散：大部分毒物； 主动转运：与内源性嘌呤和嘧啶结构类似 的抗代谢物； 生物转化：防止某些有毒物质到达胎体。 胎体不同组织中毒物的浓度取决于 胎体组织富集毒物的能力。
中枢神经系统组织间液的Hale Waihona Puke Baidu白质浓度较机 体其他部位要低。
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（二）胎盘屏障
(placental barrier)
胎盘的作用尚未确定。致畸物、致癌
物可经过胎盘致畸或致癌。大多数脂溶性
外源化学物经被动扩散通过胎盘，脂溶性
越高，达到母体-胚胎平衡越迅速。胚胎
中不同组织的毒物浓度则取决于胚胎组织 浓集该毒物的能力。
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大分子物质跨膜转运示意图
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影响转运的主要因素 外源化学物本身结构； 分子量大小；
脂-水分配系数；
带电性；
内源性物质的相似性
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脂-水分配系数
（lipid-water partition coefficient） 当一种物质在脂相和水相的分配
达到平衡时，其在脂相和水相中溶解
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2. 经载体易化扩散（facilitated diffusion）
概念：在载体蛋白的帮助下，水溶性 的小分子物质顺浓度梯度的扩散 对象：水溶性的小分子如葡萄糖、 氨基酸、核苷酸等
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特点：顺浓
度梯度移动，饱 和现象，结构特 异性, 竞争性抑 制
经载体易化扩散的溶质浓度与 溶质跨膜扩散速率的关系曲线
物与血浆蛋白的结合是有竞争性的，结合力
更强的外源化学物可取代已被结合的外源化
学物，使之成为游离态而显示毒性。
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与血浆蛋白结合的差异也可导致 外源化学物分布的物种差异，主要的 是清蛋白浓度、结合亲和力和(或)与 内源性物质的竞争结合的物种差异。
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（二）肝和肾作为贮存库 肝和肾具有与许多外源化学物结合 的能力。这些组织细胞中含有一些特殊
吸收，而有机碱在胃内呈解离状态难以吸
收，主要在小肠吸收。分子量较小的水溶 性外源化学物可经膜孔滤过。通过膜孔的 水流可能携带小分子外源化学物通过膜。
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某些外源化学物可以通过相同的特殊 转运系统吸收。氟尿嘧啶通过嘧啶转运系
统吸收，铊、钴和锰通过铁转运系统吸收，
铅通过钙转运体吸收。某些二肽和寡肽转
运体在含有-内酰胺结构的药物的主动吸
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铅尘 肺部弥散或吞噬作用 血液 与红细胞结合 血浆 (90%) (磷酸氢铅 或血浆蛋白铅) 肝、肾、 脾等器官沉积
骨骼、毛 发等蓄积 （磷酸铅）（90～95%） 铅在体内的分布 体内酸碱平衡失调
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在肝和肾等组织以主动转运方式使血浆 外源化学物游离型浓度迅速降低，外源化学 物可迅速从血浆蛋白解离。不同的外源化学
过程是通过由生物膜构成的屏障结构
的过程 生物膜（biomembrane）是细 胞膜（cell membrane，也称质膜） 和细胞器膜的总称
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生物膜主要由脂质和蛋白组成，表面
也含有少量的糖。生物膜的基本结构是连
续排列的脂质双分子层，膜蛋白可以是结
构蛋白、受体、酶、载体和离子通道等
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生物膜的主要功能 隔离功能，包绕和分隔内环境； 重要生化反应和生命现象的场所； 内外环境物质交换的屏障 生物膜也是一些毒物的毒作用靶
皮肤血流量和有助于吸收的皮肤生物转
化也有物种差异
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四、其他途径吸收
静脉注射：外源化学物直接进入血液，
分布到全身；
腹腔注射：丰富的血流供应和相对广大
的表面积，外源化学物的吸收迅速；
皮下或肌肉注射：吸收较慢，可直接进 入体循环
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第三节 分 布
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一、化学物分布的毒理学意义
分布（distribution） 吸收进入血液和体液后，随血流和淋 巴液分散到全身各组织的过程 器官或组织的血流量和亲和力； 初始分布阶段主要取决于器官或组织 的灌注速率； 再分布（redistribution）
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一、经胃肠道吸收
毒物的吸收可发生于整个胃肠道，
主要是在小肠。肠绒毛可增加200-300m2
的小肠吸收面积
被动扩散； 膜孔过滤； 载体中介； 吞噬或胞饮
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外源化学物经胃肠道被动扩散
主要取决于外源化学物的脂溶性和
pKa、胃肠道腔内pH
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有机酸在胃内（pH2）主要呈非解离
状态，脂溶性大，主要在胃和十二指肠内
胞吐 (exocytosis)
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1. 单纯扩散（simple diffusion）
对象：脂溶性的非极性 分子(CO2和O2等) 特点：顺浓度梯度
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简单扩散方式的条件 膜两侧存在浓度梯度；
外源化学物有脂溶性；
外源化学物是非解离状态。 简单扩散方式不消耗能量，不需载体， 不受饱和限速与竞争性抑制的影响
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（三）其他屏障 血-眼屏障；
血-睾丸屏障
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四、特殊的膜转运机制 某些细胞具有特殊的膜主动转运 机制，主动摄取毒物或排出毒物，使 这些细胞成为靶细胞或使细胞避免毒
物的损伤
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第四节
排
泄
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排泄（excretion）是外源化学物及 其代谢产物向机体外转运的过程。毒物
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血气分配系数低的气态化学物经肺吸
收速率主要取决于经肺血流量，在血液和
气相之间达到平衡时间约为8-21min
血气分配系数高的气态化学物经肺吸
收速率主要取决于呼吸频率和深度，在血
液和气相之间达到平衡的时间至少为1h
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影响气溶胶吸收的重要因素是气溶胶 中颗粒的大小和化学物质的水溶性。气溶 胶的沉积部位主要取决于颗粒物大小
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经皮吸收第二个阶段 毒物扩散通过表皮较深层(颗粒层、
棘层和生发层)及真皮，然后通过真皮
内静脉和毛细淋巴管进入体循环 扩散的速度取决于血流、细胞间液 体运动，以及与真皮成分的相互作用
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影响因素
脂水分配系数；
分子量； 表皮损伤； 皮肤潮湿； 溶剂（DMSO）
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对毒物的通透性不同，阴囊 > 腹部 > 额部 > 手掌 > 足底。不同物种动物皮肤通 透性不同。化学物质经皮肤附属物吸收和穿 透角质层都有高度的物种依赖性
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经通道(channel) 的易化扩散
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Na+
葡萄糖
紧密连接
Na+
氨基酸
K+ 钠泵 载体 Na+ 载体
K+ 钠泵 Na+
葡萄糖
氨基酸
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胞吞（endocytosis）
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胞
吐
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主动转运的特点 需有载体参加；
外源化学物可逆浓度梯度转运；
消耗能量，代谢抑制剂可阻止转运过程； 载体对转运的外源化学物有特异选择性； 转运量有一定极限，载体可达饱和状态； 两种外源化学物间可出现竞争性抑制 目前已鉴定的主动转运系统有8种
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某些毒物不易通过细胞膜而使其分布 受限，仅存在于血液中； 有些毒物可迅速通过细胞膜而分布在 全身； 有些毒物因为蛋白结合、主动转运或
高度脂溶性而在机体的某些部位蓄积
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二、毒物在组织中的贮存
毒物蓄积部位可被认为是贮存库 （storage depot）。贮存库中的毒物总
是与血浆中的游离型保持动态平衡。有
的结合蛋白
配体蛋白(ligandin) 金属硫蛋白(metallothionein)
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（三）脂肪组织作为贮存库
脂溶性有机物易于分布和蓄积在体脂
内。外源化学物在脂肪中的贮存可降低其 在靶器官中的浓度。对肥胖者的毒性要比 消瘦者低。但当脂肪迅速动用时，可使血 中浓度突然增高而引起中毒。
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（四）骨骼组织作为贮存库 由于骨骼组织中某些成分与某些外源
蓄积性的化学物可有很长的生物半减期
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（一）血浆蛋白质作为贮存库 血浆中各种蛋白均有结合其他化学物质
的功能。不同的外源化学物与血浆蛋白质结
合的量不同，清蛋白的结合量最高。结合型
外源化学物由于分子量增大，不能跨膜转运，
暂无生物效应，不被代谢排泄，可延缓消除 过程和延长外源化学物的毒作用
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外源化学物与血浆蛋白结合可降低血游离 型外源化学物浓度，增加胃肠道或肾小管与血 液的浓度梯度，增加从胃肠道或肾小管向血液 的扩散。 外源化学物与血浆蛋白结合是可逆的，与 血浆中游离型外源化学物形成动态平衡。游离 型外源化学物转运到靶部位产生毒作用，其浓 度与毒作用强度相关。
度的比值
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第二节
吸
收
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吸收 （absorption） 外源化学物从接触部位（机体 的外表面或内表面的生物膜）转运 至血循环的过程
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呼吸道；
消化道；
皮肤；
腹腔、肌肉、皮下、静脉注射；
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首过效应
（first-pass effect） 减少经体循环到达靶器官组织的 外源化学物数量； 减轻毒性效应； 与吸收部位的损伤有关
≥5m，沉积在鼻咽部；
1-5m，主要沉积在肺的 气管支气管区域；
1m及以内，可达肺泡
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颗粒物：上呼吸道炎症、肺炎、肺肉芽肿、 肺癌、肺尘埃沉着病、过敏性肺部疾患；
可溶性有毒颗粒物：吸收入血引起中毒；
影响因素：生理学的差异、暴露条件
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三期矽肺
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化学物质主要通过表皮吸收。化学物
质经皮吸收必须通过多层细胞才能进入真
皮小血管和毛细淋巴管。化学物质经皮吸 收的限速屏障是表皮的角质层
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三、经皮肤吸收
经皮吸收第一阶段 外源化学物扩散通过角质层 极性物质似乎是通过含水的角质层蛋 白细丝的外表面扩散；
非极性分子则溶解于蛋白细丝间脂质
基质并扩散。扩散速度与其脂溶性成正比，
与其分子量成反比
收中发挥重要的作用。
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胃肠道至少有一个主动转运系统可减少
外源化学物的吸收，多药耐受转运体(mdr)
定位于肠细胞，当mdr的底物进入肠细胞时， 可被排回到肠腔，不易从胃肠道吸收。 一些颗粒物质和液滴可通过吞噬或胞饮 作用进入小肠上皮细胞。
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某些外源化学物受胃肠道中的消化 酶或菌群的作用后，可形成新的外源化 学物而影响其吸收或改变其毒性。小肠
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（一）血-脑脊液屏障 血-脑脊液屏障（blood-brain barrier）并非是对毒物进入中枢神 经系统的完全屏障，仅表现为较身 体其他多数部位的通透性小。
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中枢神经系统的血管内皮细胞结合紧密，细 胞间没有或仅有很小的孔隙。
脑毛细血管内皮细胞含有一种ATP依赖的转 运体即多药耐受蛋白(mdr蛋白)，它可将某些 化学物质转运回血液。 中枢神经系统的毛细血管很大程度上被胶 质细胞(星状细胞)包围。