第三章外源化学物在体内的生物转运与转化
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食品毒理学 第三章 外源化学物生物转化和生物转运
第三章外源化学物生物转化和生物转运外源化学物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：①外源化学物的固有毒性和接触量；②外源化学物或其活性代谢物到达作用部位的效率。
一、外源化学物的体内动态过程吸收→分布→生物转化（代谢）→排泄Absorption → Distribution → Metabolism → Excretion二、生物转运1. 生物膜的化学组成脂质双分子层基架，分子数超过蛋白质分子数100倍以上。
(稳定性和流动性)蛋白质镶嵌或贯穿于脂质双分子层中，各种功能的物质基础。
糖类多为短糖链，与膜脂质或蛋白质结合，形成糖脂或糖蛋白。
有的可作为膜受体的识别部分，特异性地和激素或递质分子相结合；有的则作为抗原物质，表达某种免疫信息液态/流动镶嵌模型（fluid mosaic model）以液态的脂质双分子层为基架,其中镶嵌着具有不同分子结构和不同生理功能的球形蛋白质。
3.意义生物膜这种液态/流动镶嵌结构与外源性化学物转运密切相关。
膜的流动性1. 使膜可以承受较大的张力和外形变化而不致破裂，即使发生较小的断裂，也可以自动融合修复；2. 使细胞具有变形能力生物膜与细胞物质、能量和信息的转换息息相关。
4.生物膜的功能5.生物膜的生物转运方式6.影响生物转运的因素外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。
影响简单扩散的主要因素生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、解离度等。
脂/水分配系数 (lipid/water partition coefficient)：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。
第二节吸收吸收外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程。
吸收部位消化道、呼吸道、皮肤；注射（皮下注射、肌肉注射和静脉注射）；染毒首过效应除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环，未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象首过效应积极的保护作用（肝脏非靶器官）在吸收部位发生代谢后再进入体循环的现象都称为首过效应一、经消化道吸收消化道是水和食物中外源物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物，经消化道吸收主要在小肠内进行小肠是消化道中最长的部分1.吸收机制：简单扩散膜孔过滤载体中介吞噬或胞饮等脂溶性的非解离型的有机化学物分子以被动扩散方式通过消化道粘膜上皮层到达粘膜的血液外源化学物经膜孔(直径为0.4nm)滤过主要是较小(分子量小于200)的水溶性分子一些金属类可以经特异的转运载体机制吸收，如铬和锰可以通过铁转运机制吸收，铅可以利用钙转运机制吸收等一些颗粒物质如偶氮染料和聚苯乙烯乳胶可通过吞噬或胞饮作用进入小肠上皮细胞2. 影响胃肠道吸收的因素（1）外源化学物的性质固体物质且在胃肠中溶解度较低者，吸收差；脂溶性物质较水溶性物质易被吸收；同一种固体物质，分散度越大，与胃肠道上皮细胞接触面积越大，吸收越容易；解离状态的物质不能借助简单扩散透过胃肠粘膜而被吸收或吸收速度极慢。
第3章 生物转运和转化
过机体生物膜进入血液的过程。
空气
肺吸入
胃肠吸收
胃肠吸收
水
机体
食物
皮肤接触
胃肠吸收 皮肤接触
土壤
一、经消化道吸收
口腔：吸收少，原形，作用时间长 胃：酸性物质； 小肠：长，表面积大，主要的吸收
器官 吸收方式：主要是通过简单扩散通
过细胞膜，还可以通过滤过、胞饮 或吞噬、主动转运系统、淋巴管吸 收（如苯并芘，DDT）。
1 影响胃肠道吸收的因素
胃肠道的酸碱度 外源化学物的分子结构及理化
性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道的内容物、酶及及菌群
（约有60种细菌对毒物有转化 作用）
2 肝脏的首过作用（First pass effect）
又称首过消除或第一关卡 效应，指内服化合物从胃肠 道吸收经门静脉系统进入肝 脏，在肝药酶和胃肠道上皮 酶的联合作用下进行首次代 谢，使进入全身循环的量减 少的现象。
双重意义：
• 对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒 物的量
• 可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害
体内的主要储存库
(1) 血浆蛋白储存库；（可逆） (2) 肝、肾贮存库(如：金属离子、有机酸)； (3) 脂肪组织贮存库（如脂溶性有机物） (4) 骨骼组织贮存库（氟、铅，四环素，喹诺酮药物）
Liver
Bile duct
Portal vein
Gut
Feces excretion
毒理学意义：导致排泄速度减 慢、延长生物半减期延长、毒 作用持续时间延长.
三、经肺随呼出气排泄
其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配 系数越大，排泄越慢
与吸收速度相反
四、其他排泄途径
空气
肺吸入
胃肠吸收
胃肠吸收
水
机体
食物
皮肤接触
胃肠吸收 皮肤接触
土壤
一、经消化道吸收
口腔：吸收少，原形，作用时间长 胃：酸性物质； 小肠：长，表面积大，主要的吸收
器官 吸收方式：主要是通过简单扩散通
过细胞膜，还可以通过滤过、胞饮 或吞噬、主动转运系统、淋巴管吸 收（如苯并芘，DDT）。
1 影响胃肠道吸收的因素
胃肠道的酸碱度 外源化学物的分子结构及理化
性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道的内容物、酶及及菌群
（约有60种细菌对毒物有转化 作用）
2 肝脏的首过作用（First pass effect）
又称首过消除或第一关卡 效应，指内服化合物从胃肠 道吸收经门静脉系统进入肝 脏，在肝药酶和胃肠道上皮 酶的联合作用下进行首次代 谢，使进入全身循环的量减 少的现象。
双重意义：
• 对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒 物的量
• 可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害
体内的主要储存库
(1) 血浆蛋白储存库；（可逆） (2) 肝、肾贮存库(如：金属离子、有机酸)； (3) 脂肪组织贮存库（如脂溶性有机物） (4) 骨骼组织贮存库（氟、铅，四环素，喹诺酮药物）
Liver
Bile duct
Portal vein
Gut
Feces excretion
毒理学意义：导致排泄速度减 慢、延长生物半减期延长、毒 作用持续时间延长.
三、经肺随呼出气排泄
其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配 系数越大，排泄越慢
与吸收速度相反
四、其他排泄途径
第3章生物转运和生物转化
19
经简单扩散吸收
经简单扩散吸收，主要取决于外源性化学物的脂溶性、pKa, 以及胃肠道腔内的PH值。
如由于胃液酸度极高(pH 1.0)，弱有机酸类物质多以未能解离 形式存在，所以容易吸收；但弱有机碱类物质，在胃中离解 度较高，一般不易吸收。
有机碱易在肠道中吸收。小肠内内酸碱度相对趋向中性(pH 6.6)，化合物离解情况与胃内不同。例如，弱有机碱类在小肠 主要呈非离解状态，因此易被吸收。
28
影响皮肤吸收的化学物本身因素
① 与化学物的脂溶性有关。非极性化合物通过表皮的速度 与脂溶性高低，即脂/水分配系数成正比。
② 与分子量成反比。分子量大于300的物质不易通过无损的 皮肤。
尽管脂溶性高的物质能够容易透过角质层，但到了真皮 就成了限速因素。在吸收阶段，外来化合物必须具有一 定的水溶性才易被吸收。同时具有一定的脂溶性和水溶 性的化合物（脂/水分配系数接近于1），易被吸收进入 血液。而高脂溶性或高水溶性都难于通过皮肤吸收。
23
呼吸膜由6层结构组成：含有表面活性物质的液体分子层、肺泡上皮细 胞、肺泡上皮基膜、组织间隙、毛细血管基膜和毛细血管内皮细胞。
24
血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量； 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。
B、颗粒物质的水溶性。
可溶性有毒颗粒很快能被吸收入血，引起中毒； 不溶性颗粒则可引起尘肺病。
26
3. 经皮肤吸收
皮肤是机体与外界环境的屏障。许多化学物能通过皮肤 大量地吸收，产生全身毒性。
经简单扩散吸收
经简单扩散吸收，主要取决于外源性化学物的脂溶性、pKa, 以及胃肠道腔内的PH值。
如由于胃液酸度极高(pH 1.0)，弱有机酸类物质多以未能解离 形式存在，所以容易吸收；但弱有机碱类物质，在胃中离解 度较高，一般不易吸收。
有机碱易在肠道中吸收。小肠内内酸碱度相对趋向中性(pH 6.6)，化合物离解情况与胃内不同。例如，弱有机碱类在小肠 主要呈非离解状态，因此易被吸收。
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影响皮肤吸收的化学物本身因素
① 与化学物的脂溶性有关。非极性化合物通过表皮的速度 与脂溶性高低，即脂/水分配系数成正比。
② 与分子量成反比。分子量大于300的物质不易通过无损的 皮肤。
尽管脂溶性高的物质能够容易透过角质层，但到了真皮 就成了限速因素。在吸收阶段，外来化合物必须具有一 定的水溶性才易被吸收。同时具有一定的脂溶性和水溶 性的化合物（脂/水分配系数接近于1），易被吸收进入 血液。而高脂溶性或高水溶性都难于通过皮肤吸收。
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呼吸膜由6层结构组成：含有表面活性物质的液体分子层、肺泡上皮细 胞、肺泡上皮基膜、组织间隙、毛细血管基膜和毛细血管内皮细胞。
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血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量； 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。
B、颗粒物质的水溶性。
可溶性有毒颗粒很快能被吸收入血，引起中毒； 不溶性颗粒则可引起尘肺病。
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3. 经皮肤吸收
皮肤是机体与外界环境的屏障。许多化学物能通过皮肤 大量地吸收，产生全身毒性。
毒理学基础整理(第三、四章)
第三章外源毒物在体内的生物转运与生物转化1、生物转运（biotransport）：是指在ADME这四个过程中，外源毒物的吸收、分布和排泄过程，即都是外源毒物穿透生物膜的过程，且其本身的结构与性质不发生变化。
2、ADME过程吸收(Absorption) 、分布(Distribution) 、代谢(Metabolism)、排泄(Excretion3、生物转化（biotransformation）：是指外源毒物的代谢变化过程，即外源化学物形成新的衍生物的过程，所形成的产物结构与性质均发生了改变，所以又称为代谢转化。
4、外源毒物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：毒物的固有毒性和剂量、毒物到达靶器官的数量以及在靶器官存留的时间。
5、剂量包括外剂量、内剂量和靶剂量；靶剂量指到达靶组织的可与特定器官或细胞交互作用的外源毒物和（或）其代谢产物的剂量，对于外源毒物所致损害作用的性质和强度起决定性作用。
6、毒物动力学(toxicokinetics) ：是指研究外源毒物的数量在ADME过程中随时间变化的动态规律。
7、外源化学物通过生物膜的方式：被动转运（简单扩散、滤过）、特殊转运（主动转运。
易化扩散、膜动转运）（主要出选择题）被动转运(passive transport)：外源毒物顺浓度差通过生物膜的过程简单扩散（simple diffusion) ：毒物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止滤过(filtration)：外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程；依靠生物膜两侧的渗透压梯度和流体静压的作用。
（eg:肾小球、毛细管）特殊转运(special transport)：外源化学物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。
主动转运(active transport) ：外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。
易化扩散（facilitated diffusion）：外源毒物，利用载体顺浓度梯度转运的过程，所以又称为载体扩散；膜动转运（cytosis transport）：胞饮和吞噬：液体或固体外源毒物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称为胞吞作用；8、胃肠道吸收胃肠道是外源化学物的主要吸收途径之一；外源化合物的吸收可发生于整个胃肠道，但主要在小肠；吸收方式：主要是通过简单扩散，还可以通过主动转运系统、滤过、胞饮或吞噬9、肝脏的首过消除（first pass elimination）：是指经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除。
毒理学第三章 毒物的生物转运与转化
酶、载体、离子通道） ＊糖（少量） 功能： ＊隔离功能 ＊进行生化反应和生命现象的场所 ＊内外环境物质交换的屏障
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
第3章 化学毒物在体内的生物转运与生物转化 (921)
部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器、
最终转运到排泄器官离开机体过程。
生物转化( biotransformation) :是指化学毒物在细胞
内发生一系列化学结构和理化性质而转化为新的
衍生物的过程。
8
毒物动力学(toxicokinetics) : 是研究化学毒物的数量
在生物转运和生物转化过程（ADME过程）中依
影响胃肠道吸收因素
✓ 胃肠道的酸碱度
✓ 外源化学物的分子结构及理化性质
✓ 胃肠道的蠕动和排空情况
✓ 胃肠道中的某些物质及菌丛
27
（一）经胃肠吸收
经胃肠道吸收的外源毒物可在胃肠道细胞内代谢，或通
过门静脉系统到达肝脏进行生物转化，或不经生物转化
直接进入胆汁，这种化学毒物进入体循环之前即被清除
的现象称为体循环前消除（presystemic elimination）或首
✓ 肝肾：与化学毒物有很强的结合能力。金属硫蛋白，金属
✓ 脂肪组织：高脂溶性毒物。降低靶器官浓度；动员时释放
✓ 骨骼：铅、锶、氟
36
（二）、特殊屏障
血脑屏障（blood-brain barrier, BBB): 是指由毛细血管内皮细
胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一
种特殊的功能结构。
围的部分区域构成。主要成份为脑脊液侧的内皮细胞，具
有紧密连接和主动转运系统，可防止化学毒物透过。
38
（二）、特殊屏障
胎盘屏障（placental barrier): 是指分隔母体和胚胎血液循环
系统之间的几层细胞结构。
大部分化学毒物透过胎盘的机理是简单扩散；
39
四、排泄 （Excretion）
最终转运到排泄器官离开机体过程。
生物转化( biotransformation) :是指化学毒物在细胞
内发生一系列化学结构和理化性质而转化为新的
衍生物的过程。
8
毒物动力学(toxicokinetics) : 是研究化学毒物的数量
在生物转运和生物转化过程（ADME过程）中依
影响胃肠道吸收因素
✓ 胃肠道的酸碱度
✓ 外源化学物的分子结构及理化性质
✓ 胃肠道的蠕动和排空情况
✓ 胃肠道中的某些物质及菌丛
27
（一）经胃肠吸收
经胃肠道吸收的外源毒物可在胃肠道细胞内代谢，或通
过门静脉系统到达肝脏进行生物转化，或不经生物转化
直接进入胆汁，这种化学毒物进入体循环之前即被清除
的现象称为体循环前消除（presystemic elimination）或首
✓ 肝肾：与化学毒物有很强的结合能力。金属硫蛋白，金属
✓ 脂肪组织：高脂溶性毒物。降低靶器官浓度；动员时释放
✓ 骨骼：铅、锶、氟
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（二）、特殊屏障
血脑屏障（blood-brain barrier, BBB): 是指由毛细血管内皮细
胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一
种特殊的功能结构。
围的部分区域构成。主要成份为脑脊液侧的内皮细胞，具
有紧密连接和主动转运系统，可防止化学毒物透过。
38
（二）、特殊屏障
胎盘屏障（placental barrier): 是指分隔母体和胚胎血液循环
系统之间的几层细胞结构。
大部分化学毒物透过胎盘的机理是简单扩散；
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四、排泄 （Excretion）
第3章-外源化学物在体内的生物转运和生物转化
高浓度--转运→ 低浓度，有载体（carrier） 参加，不需消耗能量，可饱和。
一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、 核苷酸等。
（二）主动转运 (active transport) 化学物由浓度低--转运→ 浓度高
一侧，引起能量消耗。特点： （1）需有载体参加 （2）载体有一定容量，可饱和 （3）特殊选择性 （4）两种结构相近物质可出现竞争抑制 （5）需消耗一定能量 （6）外源化学物可逆浓度梯度转运
血气分配系数低的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量 （灌注限制性），在血液和气相之间达 到平衡时间约为8-21min。
血气分配系数高的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于呼吸的频率 和深度（通气限制性），在血液和气相 之间达到平衡的时间至少为1h。
B．取决于气态物在血液中的溶解度 溶解度越大，越易被吸收。 一般水溶性大的物质在血液中的溶
2. 一些特殊的结合蛋白，与毒物的亲和 力很强。如金属硫蛋白（meta1lothionein） 能与镉、汞、锌及铅结合；肝细胞中的γ 蛋白能和胆红素、有机酸、有机阴离子结 合。Z蛋白能和有机酸或金属离子结合。
1、简单扩散(simple diffusion) 又称顺流转运。
简单扩散方式的条件是： ①膜两侧存在浓度梯度； ②外源化学物必须有脂溶性；
脂/水分配系数（lipid／water partition coefficient）是当一种物质在脂相和水相的 分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度 的比值。一般来说，外源化学物的脂/水分配 系数越大，经膜扩散转运的速率较快。
（三）经皮（skin）吸收
皮肤是一个十分紧密的屏障。经皮 吸收是外来化学物透过完整皮肤进入 血液的过程。
1、经皮吸收的途径
(1) 表皮脂质屏障：需通过紧密排 列的角质层（限速屏障），再经多层细 胞达到真皮，最后进入血液。
一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、 核苷酸等。
（二）主动转运 (active transport) 化学物由浓度低--转运→ 浓度高
一侧，引起能量消耗。特点： （1）需有载体参加 （2）载体有一定容量，可饱和 （3）特殊选择性 （4）两种结构相近物质可出现竞争抑制 （5）需消耗一定能量 （6）外源化学物可逆浓度梯度转运
血气分配系数低的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量 （灌注限制性），在血液和气相之间达 到平衡时间约为8-21min。
血气分配系数高的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于呼吸的频率 和深度（通气限制性），在血液和气相 之间达到平衡的时间至少为1h。
B．取决于气态物在血液中的溶解度 溶解度越大，越易被吸收。 一般水溶性大的物质在血液中的溶
2. 一些特殊的结合蛋白，与毒物的亲和 力很强。如金属硫蛋白（meta1lothionein） 能与镉、汞、锌及铅结合；肝细胞中的γ 蛋白能和胆红素、有机酸、有机阴离子结 合。Z蛋白能和有机酸或金属离子结合。
1、简单扩散(simple diffusion) 又称顺流转运。
简单扩散方式的条件是： ①膜两侧存在浓度梯度； ②外源化学物必须有脂溶性；
脂/水分配系数（lipid／water partition coefficient）是当一种物质在脂相和水相的 分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度 的比值。一般来说，外源化学物的脂/水分配 系数越大，经膜扩散转运的速率较快。
（三）经皮（skin）吸收
皮肤是一个十分紧密的屏障。经皮 吸收是外来化学物透过完整皮肤进入 血液的过程。
1、经皮吸收的途径
(1) 表皮脂质屏障：需通过紧密排 列的角质层（限速屏障），再经多层细 胞达到真皮，最后进入血液。
3-1外源化学物在体内的生物转运
57
血－气分配系数
（blood-gas partition coefficient） 是指气体在血液中的分压和在
肺泡中的分压达到饱和时，气体在 血液中浓度与在肺泡中浓度之比值。
血－气分配系数越大，即溶解度 越高，表示该气体越易被吸收。
2019/10/24
58 58
对气态物质的吸收及影响因素
主要通过简单扩散方式吸收： 影响因素： 分压差大吸收速度快； 血/气分配系数 系数高吸收速度快； 溶解度和分子量：
第三章 外源化学物在体内的生物转运
与转化
内容概要
1 生物膜和生物转运 2吸 收 3分 布 4排 泄 5 毒物的代谢转化
2
食物在经口摄入后在体内经过 怎样一个过程后被排出体外？
3
4
化学毒物对机体的毒性作用取决于 两个因素：
1）化学毒物的固有毒性和接触量； 2）化学毒物或其活性代谢物到达作用
脂/水分配系数
外源化学物的脂溶性（亲脂性）可用脂/ 水分配系数来表示。
脂/水分配系数是当一种物质在脂相和水 相的分配达到平衡时，其在脂相和水相 中溶解度的比值。
该比值越大，扩散转运速率越快；过大 后易存于膜脂内，不通过膜。
28
举例： 外源化学物A和B的脂/水分配系数分
别为1和5，当膜外侧水相浓度为1，膜内 侧水相浓度为0.5时，外源化学物A和B 经膜的简单扩散速率之比是多少？ A：（1*1-0.5*1）=0.5 B：（1*5-0.5*5）=2.5 A和B扩散速率之比是1：5
9
研究ADME过程的意义
了解毒物在体内的过程
为中毒机制研究提供线索，阐明单独 作用或联合作用及物种差异
为急救和治疗措施提供参考 提供接触生物学标志和中毒诊断指标
血－气分配系数
（blood-gas partition coefficient） 是指气体在血液中的分压和在
肺泡中的分压达到饱和时，气体在 血液中浓度与在肺泡中浓度之比值。
血－气分配系数越大，即溶解度 越高，表示该气体越易被吸收。
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对气态物质的吸收及影响因素
主要通过简单扩散方式吸收： 影响因素： 分压差大吸收速度快； 血/气分配系数 系数高吸收速度快； 溶解度和分子量：
第三章 外源化学物在体内的生物转运
与转化
内容概要
1 生物膜和生物转运 2吸 收 3分 布 4排 泄 5 毒物的代谢转化
2
食物在经口摄入后在体内经过 怎样一个过程后被排出体外？
3
4
化学毒物对机体的毒性作用取决于 两个因素：
1）化学毒物的固有毒性和接触量； 2）化学毒物或其活性代谢物到达作用
脂/水分配系数
外源化学物的脂溶性（亲脂性）可用脂/ 水分配系数来表示。
脂/水分配系数是当一种物质在脂相和水 相的分配达到平衡时，其在脂相和水相 中溶解度的比值。
该比值越大，扩散转运速率越快；过大 后易存于膜脂内，不通过膜。
28
举例： 外源化学物A和B的脂/水分配系数分
别为1和5，当膜外侧水相浓度为1，膜内 侧水相浓度为0.5时，外源化学物A和B 经膜的简单扩散速率之比是多少？ A：（1*1-0.5*1）=0.5 B：（1*5-0.5*5）=2.5 A和B扩散速率之比是1：5
9
研究ADME过程的意义
了解毒物在体内的过程
为中毒机制研究提供线索，阐明单独 作用或联合作用及物种差异
为急救和治疗措施提供参考 提供接触生物学标志和中毒诊断指标
食品毒理学-第三章2 生物转化 (1)
– 甲氰咪胍、阿司匹林能抑制其活性。
（2）醛脱氢酶（Aldehyde dehydrogenase ALDH）
能将醛类代谢成酸类 具有基因多态性 二硫化四乙基秋兰姆（戒酒硫）是抑
制剂
1
单胺氧化
(3) 单胺氧化酶（ Monoamine oxidase ）
存在于肝、肾、肠、神经组织的线粒体 中；
制作用大于诱导作用。
1
黄素单加氧酶
吡咯烷生物碱类物质、单响尾蛇毒蛋白等 物质经FMO代谢形成叔胺氮氧化物，属于解毒 过程；但经P450形成亲电化合物，属于增毒反 应。 —大鼠具有高活性的P450； —豚鼠则有高活性的FMO；
1
3、醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化
（1）醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase ADH）： 位于胞浆、分布于肝、肾、肺、胃粘膜 – 能催化醇类转变为醛类，
CH3
H
R-N →R-N +HCHO
CH3 CH3
(5) 氧化基团转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素。
R—CH—NH2→R—C=O+NH3
│
│
CH3
CH3
1
细胞色素P450催化的反应
(6) 酯裂解（cleavage of esters）：羧酸酯、磷酸酯。
R1COOCH2R2→R1COOH+R2CHO
(7) 脱氢（dehydrogenation） O ║
1
还原反应
3 羰基还原 经羰基还原酶和醇脱氢酶作用。 外源性底物：氟哌啶醇、柔红霉素、华 法林、4-硝基苯乙酮等。 内源性底物：前列腺素。
1
还原反应
4 醌还原 NAD(P)H氧化还原酶 双电子还原,形成无毒性的产物。 NADPH-P450还原酶 单电子还原, 形成超氧阴离子等自由基； 百草枯、阿霉素的代谢活化。
（2）醛脱氢酶（Aldehyde dehydrogenase ALDH）
能将醛类代谢成酸类 具有基因多态性 二硫化四乙基秋兰姆（戒酒硫）是抑
制剂
1
单胺氧化
(3) 单胺氧化酶（ Monoamine oxidase ）
存在于肝、肾、肠、神经组织的线粒体 中；
制作用大于诱导作用。
1
黄素单加氧酶
吡咯烷生物碱类物质、单响尾蛇毒蛋白等 物质经FMO代谢形成叔胺氮氧化物，属于解毒 过程；但经P450形成亲电化合物，属于增毒反 应。 —大鼠具有高活性的P450； —豚鼠则有高活性的FMO；
1
3、醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化
（1）醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase ADH）： 位于胞浆、分布于肝、肾、肺、胃粘膜 – 能催化醇类转变为醛类，
CH3
H
R-N →R-N +HCHO
CH3 CH3
(5) 氧化基团转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素。
R—CH—NH2→R—C=O+NH3
│
│
CH3
CH3
1
细胞色素P450催化的反应
(6) 酯裂解（cleavage of esters）：羧酸酯、磷酸酯。
R1COOCH2R2→R1COOH+R2CHO
(7) 脱氢（dehydrogenation） O ║
1
还原反应
3 羰基还原 经羰基还原酶和醇脱氢酶作用。 外源性底物：氟哌啶醇、柔红霉素、华 法林、4-硝基苯乙酮等。 内源性底物：前列腺素。
1
还原反应
4 醌还原 NAD(P)H氧化还原酶 双电子还原,形成无毒性的产物。 NADPH-P450还原酶 单电子还原, 形成超氧阴离子等自由基； 百草枯、阿霉素的代谢活化。
3 外源化学物在体内的生物转运与转化
3 外源化学物在体内的生物转运与转化
一、生物膜及毒物的跨膜转运 二、毒物的吸收 三、毒物的分布 四、毒物的生物转化 五、毒物的排泄
生物转运：外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程合称为生物 转运。
生物转化：外源化学物在体内的代谢变化过程称为生物转化。
一、生物膜及毒物的跨膜转运
跨膜转运
（一）被动转运 1.简单扩散 2.易化扩散 3.滤过(膜孔扩散) （二）主动转运（膜泵转运） （三）膜动转运（胞饮与胞吐）
二、毒物的吸收
二、毒物的吸收
首过效应
由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的 物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。由于肝脏具有代谢外源化 学物的功能，未被代谢的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身。这种 未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-pass effect)。首过效 应阶段的存在就好象第一道关口，一般会使进入体循环中的化学物原型的量低 于入肝之前，但增加了部分代谢产物，另一部分代谢产物不进入体循环而排入 胆汁。如果肝脏是非靶器官，并且经首过效应的化学物活性下降，则首过效应 具有积极的保护作用。其他接触部位(如肺、口腔和皮肤)的吸收，由于解剖学的 原因就不经过肝的首过效应而进入体循环。肝脏的首过效应和肠道吸收处发生 的外源化学物代谢现象都是进入体循环前的代谢和排泄。现在，将在吸收部位 发生代谢后再进入体循环的现象都理解为首过效应。
三、毒物的分布
血脑屏障
四、毒物的生物转化
外
源
氧化还原
化
学
水解
物
ห้องสมุดไป่ตู้
初 级 产 物
结合
次 级 产 物
排 泄
水解反应是许多有机磷农药在体内的主要代谢方式，水解后农药的 毒性降低或消失。
一、生物膜及毒物的跨膜转运 二、毒物的吸收 三、毒物的分布 四、毒物的生物转化 五、毒物的排泄
生物转运：外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程合称为生物 转运。
生物转化：外源化学物在体内的代谢变化过程称为生物转化。
一、生物膜及毒物的跨膜转运
跨膜转运
（一）被动转运 1.简单扩散 2.易化扩散 3.滤过(膜孔扩散) （二）主动转运（膜泵转运） （三）膜动转运（胞饮与胞吐）
二、毒物的吸收
二、毒物的吸收
首过效应
由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的 物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。由于肝脏具有代谢外源化 学物的功能，未被代谢的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身。这种 未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-pass effect)。首过效 应阶段的存在就好象第一道关口，一般会使进入体循环中的化学物原型的量低 于入肝之前，但增加了部分代谢产物，另一部分代谢产物不进入体循环而排入 胆汁。如果肝脏是非靶器官，并且经首过效应的化学物活性下降，则首过效应 具有积极的保护作用。其他接触部位(如肺、口腔和皮肤)的吸收，由于解剖学的 原因就不经过肝的首过效应而进入体循环。肝脏的首过效应和肠道吸收处发生 的外源化学物代谢现象都是进入体循环前的代谢和排泄。现在，将在吸收部位 发生代谢后再进入体循环的现象都理解为首过效应。
三、毒物的分布
血脑屏障
四、毒物的生物转化
外
源
氧化还原
化
学
水解
物
ห้องสมุดไป่ตู้
初 级 产 物
结合
次 级 产 物
排 泄
水解反应是许多有机磷农药在体内的主要代谢方式，水解后农药的 毒性降低或消失。
培训_第三章 生物转运与转化(靳)2017
而 苯胺pKa =5，如胃内pH = 2，
就是分子中含 有氨基的有机
则 5 - 2 = lg（解离型BH+/ 非解离型B）= 3
化合物，例如
查反对数： BH+/ B= 1000/1 即99.9 %为解离型。 胺类化合物。
另外一些因素如化学毒物的分子大小与构象也可对简单 扩散产生影响。
（2） 滤过
是化学毒物透过生物膜上亲水性孔道的过程。借助于流体静压和渗 透压使水通过膜上的微孔，化学毒物随之被动转运。毛细血管和肾小球 的膜上具有较大的孔（约70nm），可通过分子量小于白蛋白（分子量 60000）的分子。但大部分细胞的膜孔都较小，只能通过分子量小于100200、不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和O2、 CO2等气体分子。
一般来说，化学毒物的脂/水分配系数越大，经生物膜 扩散转运的速率越快。但该系数过高的化学毒物难以通过脂 质双分子层中的水相，且易于存留在膜内，也不容易透过生 物膜扩散。故最容易经简单扩散通过生物膜的是那些既易 溶于脂肪又溶于水的化学毒物。
化学毒物的解离状态
有很多化学毒物为弱有机酸或弱有机碱，在体液中可部 分解离。解离型的极性强，脂溶性差，难以经生物膜扩散； 而处于非解离型的极性弱，脂溶性好，容易跨膜扩散。
阴囊处角质层最易通过，手、脚掌最难。皮肤改变如 损害角质层，潮湿，充血及局部炎症有利于化学毒物吸收。
(四) 经其它途径吸收
在毒理学动物实验中有时采用腹腔、皮下、肌肉和静 脉注射进行染毒。静脉注射可使化学毒物直接进入血液， 分布到全身。腹腔注射因腹膜面积大、血流供应充沛而吸 收化学毒物很快，并首先经门静脉循环进入肝脏，部分经 代谢处理后（即首过消除）到达其它器官。
主动转运对化学毒物的吸收、已吸收的化学毒物在体内的不均 匀分布以及排泄具有重要意义。
第三章 环境污染物在体内的生物转运和生物转化ppt课件
6
第一节 污染物的吸收、分布与排泄
影响简单扩散的因素
第 三 章
2018/11/22
1）生物膜两侧浓度梯度; 2）外来化合物在脂质中的溶解度，可用 脂 水分配系数来表示; 3）外来化合物的解离度和体液pH高低， 对毒物通过细胞膜的难易有很大影响; 4）膜两侧体液中的蛋白质浓度及与之结 合的亲和力。
7
第一节 污染物的吸收、分布与排泄
第 三 章
2018/11/22
• 2、滤过
是外来化合物透过生物膜上亲水性孔 道的过程。大量的水可借助渗透压梯度和 液体静压作用通过孔道进入细胞，同时外 来化合物可以水作为载体，随之而被动转 运。
8
第一节 污染物的吸收、分布与排泄
第 三 章
2018/11/22
3、主动转运
第一节 污染物的吸收、分布与排泄
３、经皮肤吸收：
第 三 章
2018/11/22
表皮吸收主要方式是简单扩散 毒物经皮吸收的两个途径： ①通过表皮脂质屏障是主要的吸收途径。
②通过汗腺、皮脂腺和毛囊等附属器，绕过表
皮屏障直接进入真皮。
16
第一节 污染物的吸收、分布与排泄
毒物经皮肤吸收的两个阶段：
第 乎所有毒物都是通过简单扩散透过表皮角质层。 毒物穿透的速度与脂溶性有关，脂溶性越大穿 三 透能力越强。 章第二阶段—吸收相 毒物由真皮进入乳头层毛细血
2018/11/22
吸收、分布和排泄使外来化合物在体 内发生位移，均是反复通过生物膜的过程， 统称为生物转运。
生物转化：
代谢可使外来化合物发生化学结构和 性质的改变，从而转变成新的衍生物的过 程，也称为代谢转化。
3
第一节 污染物的吸收、分布与排泄
• 一、生物转运过程的机理
第一节 污染物的吸收、分布与排泄
影响简单扩散的因素
第 三 章
2018/11/22
1）生物膜两侧浓度梯度; 2）外来化合物在脂质中的溶解度，可用 脂 水分配系数来表示; 3）外来化合物的解离度和体液pH高低， 对毒物通过细胞膜的难易有很大影响; 4）膜两侧体液中的蛋白质浓度及与之结 合的亲和力。
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第一节 污染物的吸收、分布与排泄
第 三 章
2018/11/22
• 2、滤过
是外来化合物透过生物膜上亲水性孔 道的过程。大量的水可借助渗透压梯度和 液体静压作用通过孔道进入细胞，同时外 来化合物可以水作为载体，随之而被动转 运。
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第一节 污染物的吸收、分布与排泄
第 三 章
2018/11/22
3、主动转运
第一节 污染物的吸收、分布与排泄
３、经皮肤吸收：
第 三 章
2018/11/22
表皮吸收主要方式是简单扩散 毒物经皮吸收的两个途径： ①通过表皮脂质屏障是主要的吸收途径。
②通过汗腺、皮脂腺和毛囊等附属器，绕过表
皮屏障直接进入真皮。
16
第一节 污染物的吸收、分布与排泄
毒物经皮肤吸收的两个阶段：
第 乎所有毒物都是通过简单扩散透过表皮角质层。 毒物穿透的速度与脂溶性有关，脂溶性越大穿 三 透能力越强。 章第二阶段—吸收相 毒物由真皮进入乳头层毛细血
2018/11/22
吸收、分布和排泄使外来化合物在体 内发生位移，均是反复通过生物膜的过程， 统称为生物转运。
生物转化：
代谢可使外来化合物发生化学结构和 性质的改变，从而转变成新的衍生物的过 程，也称为代谢转化。
3
第一节 污染物的吸收、分布与排泄
• 一、生物转运过程的机理
外源性化合物在体内的生物转运与转化
26
I 相反应— 氧化作用
• 细胞素P-450酶系 • 催化的氧化反应类型
脂肪族或芳香族的羟基化 双键的环氧化作用 杂原子（S-、N-、I-）的氧化和N-羟基化 杂原子（O-、S-、N-、Si）的脱烷基作用 氧化基团的转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素作用 酯的裂解 脱氢作用
• 有助于毒理学研究设计 • 解释毒作用机制：暴露、时间依赖性的靶 器官剂量与毒作用关系 • 危险性评价：确定有关剂量、分布、代谢 和消除的参数
19
毒物动力学参数及概念
• 清除半减期（t1/2）：体内血毒物浓度下降一 半所需要的时间，表示毒物消除速度的参数， 越短，说明毒物清除迅速，不易蓄积。 • 曲线下面积：时量曲线下履盖的面积，表示以 某一途径给毒物后一定时间内吸收入血的毒物 相对量。 • 表观分布容积：体内毒物量/血毒物浓度。
29
I 相反应— 还原作用
• 哺乳动物组织中还原反应活性较低，但在 肠道菌群内还原酶的活性较高。 • 硝基和偶氮还原 • 羰基还原作用 • 二硫化物、硫氧化物和N-氧化物还原 • 醌还原 • 脱卤反应
30
I 相反应— 水解作用
• 酯酶和酰胺酶 • 水解含羧酸酯、酰胺、硫酯、磷酸酯及酸 酐等功能基团的外源化学物。酯生成醇和 酸，酰胺生成酸和胺，硫酯生成羧酸和硫 醇
31
I 相反应— 水解作用
• 肽酶 • 氨基肽酶物羧基肽酶，分别在N-和C-水解 氨基酸
• 环氧水化酶 • 催化由环氧化物与水的反式加成物
32
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
II相反应
• 二相反应（phase II biotransformation）又 叫结合作用（conjugation） • 在II相反应中，毒物原有的功能基团或由I 相反应引入的（暴露）的功能基团与内原 性辅因子反应，除了甲基化和乙酰化结合 反应外，其它II反应显著增加毒物的水溶性， 促进其排泄。
I 相反应— 氧化作用
• 细胞素P-450酶系 • 催化的氧化反应类型
脂肪族或芳香族的羟基化 双键的环氧化作用 杂原子（S-、N-、I-）的氧化和N-羟基化 杂原子（O-、S-、N-、Si）的脱烷基作用 氧化基团的转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素作用 酯的裂解 脱氢作用
• 有助于毒理学研究设计 • 解释毒作用机制：暴露、时间依赖性的靶 器官剂量与毒作用关系 • 危险性评价：确定有关剂量、分布、代谢 和消除的参数
19
毒物动力学参数及概念
• 清除半减期（t1/2）：体内血毒物浓度下降一 半所需要的时间，表示毒物消除速度的参数， 越短，说明毒物清除迅速，不易蓄积。 • 曲线下面积：时量曲线下履盖的面积，表示以 某一途径给毒物后一定时间内吸收入血的毒物 相对量。 • 表观分布容积：体内毒物量/血毒物浓度。
29
I 相反应— 还原作用
• 哺乳动物组织中还原反应活性较低，但在 肠道菌群内还原酶的活性较高。 • 硝基和偶氮还原 • 羰基还原作用 • 二硫化物、硫氧化物和N-氧化物还原 • 醌还原 • 脱卤反应
30
I 相反应— 水解作用
• 酯酶和酰胺酶 • 水解含羧酸酯、酰胺、硫酯、磷酸酯及酸 酐等功能基团的外源化学物。酯生成醇和 酸，酰胺生成酸和胺，硫酯生成羧酸和硫 醇
31
I 相反应— 水解作用
• 肽酶 • 氨基肽酶物羧基肽酶，分别在N-和C-水解 氨基酸
• 环氧水化酶 • 催化由环氧化物与水的反式加成物
32
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
II相反应
• 二相反应（phase II biotransformation）又 叫结合作用（conjugation） • 在II相反应中，毒物原有的功能基团或由I 相反应引入的（暴露）的功能基团与内原 性辅因子反应，除了甲基化和乙酰化结合 反应外，其它II反应显著增加毒物的水溶性， 促进其排泄。
毒理学-毒物的生物转运与转化 毒物动力学
（三）经皮吸收
部位：表皮及附属器官（毛囊、汗腺、皮脂腺）。 过程：
♪穿透相：过角质层 ♪吸收相：进表皮较深层（颗粒层、棘层、生发层）→
真皮（真皮内静脉、毛细淋巴管）入血 影响因素：
♪脂/水分配系数 ♪种属 ♪皮肤不同部位 ♪皮肤完整性 ♪温湿度
（四）其它途径吸收 腹腔（enterocoelia) 皮下（皮内）(subcutaneous/intracutaneous) 肌肉注射（intramuscular） 静脉注射（intravenous）
◆ 阐明外源化学物毒作用机制 探明化学物种属差异存在的原因 预测人类暴露化学物后的处置及在毒性中的作用
◆有助于阐明化学物的联合作用机制 ◆通过改变外源化学物的ADME过程来预防和治疗化学
中毒
第一节 生物膜和生物转运
一、生物膜与生物转运（biomembrane) （一）生物膜的结构 细胞膜（质膜）（cell membrane) 细胞器膜:核膜、内质网膜、线粒体膜、溶酶体膜等 组成结构 脂质双分子层 膜蛋白（结构pro、受体、
(三) 毒物代谢酶的抑制与激活 1. 酶抑制
竞争性抑制
因为毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性 有限，如同时有两种或两种以上的外源化学物 为一种酶代谢，可发生竞争性抑制。 这种抑制 并不影响酶的活性及含量，而是一种毒物占据 了酶的活性中心，导致其它毒物的代谢受阻。
♪利于排泄 ♪代谢解毒（metabolic detoxication) ♪代谢活化(metabolic activation) ♪活性中间产物（reactive intermediate)
▫亲电子剂(electrophilic) ▫自由基(free radicals) ▫亲核剂(nucleophilic)（少见） ▫氧化还原剂(reductant-oxidant, redox)（少见）
毒理学第三章 毒物的生物转运与转化2
☞溶质载体（solute carriers, SLC)
①有机阴离子转运多肽 (organic-anion transporting peptide , Oarp
②有机阴离子转运蛋白 (organic-anion transporter , Oat )
③肽类转运蛋白 （peptide tr收过程的首过消除
（first-pass elimination）
定义： 毒物从吸收部位转运到体循环的过程中就开始被消除的
现象。 常发生部位：
胃肠道粘膜、肝、肺 毒理学意义：
可减少经体循环到达靶器官或组织的量，减轻毒效应。 例子：
乙醇：胃粘膜，醇脱氢酶氧化 吗啡：小肠粘膜、肝内与葡萄糖醛酸结合
定义： 毒物经过吸收入血或体液后，随血液和淋巴 液分散到全身各组织器官的过程。
影响因素： ＊器官组织血流量 ＊器官组织对毒物的亲和力 ＊各种屏障的作用 ＊某些细胞具有特殊膜转运机制
（一）毒物在组织器官中的贮存 蓄积(accumulation)
外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现 象称为蓄积 贮存库（storage depot)
固态颗粒入细胞内； ②胞饮作用(pinocytosis)
液态颗粒入胞内； ③胞吐作用(exocytosis)
细胞内到细胞外。
二、吸收
1. 定义 毒物从接触部位（一般为机体的外表面如皮肤 或内表面如消化道粘膜、肺泡的生物膜）转运 至血循环的过程。 2. 毒理中常见的吸收部位： 呼吸道、消化道、皮肤 实验研究也用特殊途径：如腹腔、iv、im、皮 下注射
☞毒物代谢酶特性： 广泛的底物特异性 多态性 立体选择性
☞毒物代谢酶的分布 组织分布 ＊肝：种类最多，活性最强； ＊小肠：次之 ＊皮肤、肺、鼻粘膜、眼 也具有 ＊其他：如肾、脾、心、脑、生殖器官、胎盘、血 也有一定的代谢能力 细胞内分布：内质网（微粒体）、胞质 主要分布 胞核、线粒体、溶酶体 分布较少。 高脂溶性物质的代谢酶多位于生物膜；高水溶性物 质的代谢酶多位于细胞质
食品毒理学-第三章1 生物转运
生物转运--
吸收、分布与排泄
生物转化--
代谢变化
毒物动力学 Toxicokinetics
毒效动力学 Toxicodynamics
1
化学毒物对机体的毒性作用，一般 取决于两个因素
➢ 化学毒物的固有毒性和接触量 ➢ 化学毒物或其活性代谢物在靶器
官内的浓度和持续时间
与化学毒物在 体内的ADME
过程有关
1
➢ 气温、湿度：皮肤血流速度和出汗状况， ➢ 皮肤完整性： ➢ 人体不同部位表皮的厚度不同: ➢ 皮肤附属物：汞等一些金属及化合物，可以经过毛囊
、皮脂腺和汗腺直接进入血液 ➢ 种属差异 大鼠和兔通透性好，豚鼠、猪和猴的皮肤
通透性与人接近
四、其它途径
➢ 毒理学动物实验：腹腔注射、静脉注射、 肌内注射、皮下注射等
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
1
（二）化学物通过生物膜转运的方式
➢被动转运
简单扩散 (free diffusion)
(passive transport) 滤过 (filtration)
高→低
➢易化扩散(facilitated diffusion)
➢主动转运
(active transport) ➢膜动转运 (cytosis)
二、吸收 absorption
外来化合物从机体的接触部位透过生物 膜屏障进入血液的过程。
1
吸收途径 １、经胃肠道吸收 ２、经呼吸道吸收 3、经皮肤吸收 4、其它途径 ：
静脉注射、肌肉注射等
1
一、胃肠道吸收
➢ 胃肠道是外源化学物的主要吸收途径之一 ➢ 外源化合物在胃肠道的吸收可在任何部 位
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中枢神经系统组织间液的蛋白质浓度较机 体其他部位要低。
62
（二）胎盘屏障
(placental barrier)
胎盘的作用尚未确定。致畸物、致癌
物可经过胎盘致畸或致癌。大多数脂溶性
外源化学物经被动扩散通过胎盘，脂溶性
越高，达到母体-胚胎平衡越迅速。胚胎
中不同组织的毒物浓度则取决于胚胎组织 浓集该毒物的能力。
吸收，而有机碱在胃内呈解离状态难以吸
收，主要在小肠吸收。分子量较小的水溶 性外源化学物可经膜孔滤过。通过膜孔的 水流可能携带小分子外源化学物通过膜。
29
某些外源化学物可以通过相同的特殊 转运系统吸收。氟尿嘧啶通过嘧啶转运系
统吸收，铊、钴和锰通过铁转运系统吸收，
铅通过钙转运体吸收。某些二肽和寡肽转
运体在含有-内酰胺结构的药物的主动吸
19
大分子物质跨膜转运示意图
20
影响转运的主要因素 外源化学物本身结构； 分子量大小；
脂-水分配系数；
带电性；
内源性物质的相似性
21
脂-水分配系数
（lipid-water partition coefficient） 当一种物质在脂相和水相的分配
达到平衡时，其在脂相和水相中溶解
的结合蛋白
配体蛋白(ligandin) 金属硫蛋白(metallothionein)
57
（三）脂肪组织作为贮存库
脂溶性有机物易于分布和蓄积在体脂
内。外源化学物在脂肪中的贮存可降低其 在靶器官中的浓度。对肥胖者的毒性要比 消瘦者低。但当脂肪迅速动用时，可使血 中浓度突然增高而引起中毒。
58
（四）骨骼组织作为贮存库 由于骨骼组织中某些成分与某些外源
第三章
外源化学物在体内的生物 转运与转化
1
生物转运：吸收、分布和排泄的过程
（ biotransprotation ）；
生物转化：化学物代谢变化的过程 （biotransformation）； 消除：化学物的代谢和排泄合 （elimination ）。
2
第一节
生物膜和生物转运
4
外源化学物的吸收、分布和排泄
通过肺泡吸收
35
气态物质到达肺泡后，主要经简单扩 散透过呼吸膜而进入血液，影响吸收速度
的主要因素是肺泡和血液中物质的浓度
(分压)差、溶解度、肺通气量和血流量
36
血-气分配系数
（blood-gas partition coefficient）
当外源化学物在呼吸 膜两侧的分压达到动态平 衡时，血液内的浓度与在 肺泡空气中的浓度之比
11
2. 经载体易化扩散（facilitated diffusion）
概念：在载体蛋白的帮助下，水溶性 的小分子物质顺浓度梯度的扩散 对象：水溶性的小分子如葡萄糖、 氨基酸、核苷酸等
12
特点：顺浓
度梯度移动，饱 和现象，结构特 异性, 竞争性抑 制
经载体易化扩散的溶质浓度与 溶质跨膜扩散速率的关系曲线
26
一、经胃肠道吸收
毒物的吸收可发生于整个胃肠道，
主要是在小肠。肠绒毛可增加200-300m2
的小肠吸收面积
被动扩散； 膜孔过滤； 载体中介； 吞噬或胞饮
27
外源化学物经胃肠道被动扩散
主要取决于外源化学物的脂溶性和
pKa、胃肠道腔内pH
28
有机酸在胃内（pH2）主要呈非解离
状态，脂溶性大，主要在胃和十二指肠内
皮肤血流量和有助于吸收的皮肤生物转
化也有物种差异
46
四、其他途径吸收
静脉注射：外源化学物直接进入血液，
分布到全身；
腹腔注射：丰富的血流供应和相对广大
的表面积，外源化学物的吸收迅速；
皮下或肌肉注射：吸收较慢，可直接进 入体循环
47
第三节 分 布
48
一、化学物分布的毒理学意义
分布（distribution） 吸收进入血液和体液后，随血流和淋 巴液分散到全身各组织的过程 器官或组织的血流量和亲和力； 初始分布阶段主要取决于器官或组织 的灌注速率； 再分布（redistribution）
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经通道(channel) 的易化扩散
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Na+
葡萄糖
紧密连接
Na+
氨基酸
K+ 钠泵 载体 Na+ 载体
K+ 钠泵 Na+
葡萄糖
氨基酸
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胞吞（endocytosis）
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胞
吐
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主动转运的特点 需有载体参加；
外源化学物可逆浓度梯度转运；
消耗能量，代谢抑制剂可阻止转运过程； 载体对转运的外源化学物有特异选择性； 转运量有一定极限，载体可达饱和状态； 两种外源化学物间可出现竞争性抑制 目前已鉴定的主动转运系统有8种
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某些毒物不易通过细胞膜而使其分布 受限，仅存在于血液中； 有些毒物可迅速通过细胞膜而分布在 全身； 有些毒物因为蛋白结合、主动转运或
高度脂溶性而在机体的某些部位蓄积
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二、毒物在组织中的贮存
毒物蓄积部位可被认为是贮存库 （storage depot）。贮存库中的毒物总
是与血浆中的游离型保持动态平衡。有
内的菌群还能还原芳香硝基成芳香胺
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胃肠道的内容物减少、胃排空时
间和肠蠕动减缓均有助于增加外源化
学物的吸收
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二、经呼吸道吸收
呼吸道各部分结构不同，对外源化学 物的吸收情况也不同；
以肺泡吸收为主，速度快；
鼻腔粘膜通透性高，吸收部分毒物
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气态物质水溶性影响其吸收部位， 易溶于水的气体在上呼吸道吸收，水溶 液性较差的气体则可深入肺泡，并主要
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胎盘的细胞层数随动物物种不同
和不同妊娠阶段而各异。胎盘层数和
其通透性关系不确定，但目前不认为
它是决定化学物质分布到胎体的最重 要的因素
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外援化学物通过胎盘的机制
单纯扩散：大部分毒物； 主动转运：与内源性嘌呤和嘧啶结构类似 的抗代谢物； 生物转化：防止某些有毒物质到达胎体。 胎体不同组织中毒物的浓度取决于 胎体组织富集毒物的能力。
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血气分配系数低的气态化学物经肺吸
收速率主要取决于经肺血流量，在血液和
气相之间达到平衡时间约为8-21min
血气分配系数高的气态化学物经肺吸
收速率主要取决于呼吸频率和深度，在血
液和气相之间达到平衡的时间至少为1h
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影响气溶胶吸收的重要因素是气溶胶 中颗粒的大小和化学物质的水溶性。气溶 胶的沉积部位主要取决于颗粒物大小
收中发挥重要的作用。
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胃肠道至少有一个主动转运系统可减少
外源化学物的吸收，多药耐受转运体(mdr)
定位于肠细胞，当mdr的底物进入肠细胞时， 可被排回到肠腔，不易从胃肠道吸收。 一些颗粒物质和液滴可通过吞噬或胞饮 作用进入小肠上皮细胞。
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某些外源化学物受胃肠道中的消化 酶或菌群的作用后，可形成新的外源化 学物而影响其吸收或改变其毒性。小肠
化学物有特殊亲和力，这些物质在骨骼中
的浓度很高。 外源化学物在骨中的沉积和贮存是否 有损害作用，取决于外源化学物的性质。
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三、特殊的屏障
屏障是阻止或减少外源化学物由血 液进入某种组织器官的一种生理保护机 制。主要的屏障有血-脑脊液屏障和胎 盘屏障等，但是这些屏障都不能有效地
阻止亲脂性物质的转运。
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（三）其他屏障 血-眼屏障；
血-睾丸屏障
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四、特殊的膜转运机制 某些细胞具有特殊的膜主动转运 机制，主动摄取毒物或排出毒物，使 这些细胞成为靶细胞或使细胞避免毒
物的损伤
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第四节
排
泄
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排泄（excretion）是外源化学物及 其代谢产物向机体外转运的过程。毒物
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铅尘 肺部弥散或吞噬作用 血液 与红细胞结合 血浆 (90%) (磷酸氢铅 或血浆蛋白铅) 肝、肾、 脾等器官沉积
骨骼、毛 发等蓄积 （磷酸铅）（90～95%） 铅在体内的分布 体内酸碱平衡失调
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在肝和肾等组织以主动转运方式使血浆 外源化学物游离型浓度迅速降低，外源化学 物可迅速从血浆蛋白解离。不同的外源化学
≥5m，沉积在鼻咽部；
1-5m，主要沉积在肺的 气管支气管区域；
1m及以内，可达肺泡
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颗粒物：上呼吸道炎症、肺炎、肺肉芽肿、 肺癌、肺尘埃沉着病、过敏性肺部疾患；
可溶性有毒颗粒物：吸收入血引起中毒；
影响因素：生理学的差异、暴露条件
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三期矽肺
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化学物质主要通过表皮吸收。化学物
物与血浆蛋白的结合是有竞争性的，结合力
更强的外源化学物可取代已被结合的外源化
学物，使之成为游离态而显示毒性。
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与血浆蛋白结合的差异也可导致 外源化学物分布的物种差异，主要的 是清蛋白浓度、结合亲和力和(或)与 内源性物质的竞争结合的物种差异。
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（二）肝和肾作为贮存库 肝和肾具有与许多外源化学物结合 的能力。这些组织细胞中含有一些特殊
过程是通过由生物膜构成的屏障结构
的过程 生物膜（biomembrane）是细 胞膜（cell membrane，也称质膜） 和细胞器膜的总称
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生物膜主要由脂质和蛋白组成，表面
也含有少量的糖。生物膜的基本结构是连
续排列的脂质双分子层，膜蛋白可以是结
构蛋白、受体、酶、载体和离子通道等
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生物膜的主要功能 隔离功能，包绕和分隔内环境； 重要生化反应和生命现象的场所； 内外环境物质交换的屏障 生物膜也是一些毒物的毒作用靶