外源化学物的生物转化-药理学-八年制_PPT幻灯片
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ADME过程
• 机体对外源化学物的处置（disposition）过程：
Absorption
Distribution
Metabolism
Excretion
elimination
• 吸收、分布、代谢、排泄可以同时进行
1
生物转运与生物转化
• 生物转运（biotransportation）：吸收、分布、排泄，以 物理过程为主
• 一些外源化学物可以利用这些载体进行转运
7
滤过
• 滤过（filtration）：水溶性外源化学物透过生物膜上的亲水 孔道转运
• 与孔径有关，一般只针对小分子化学物。如肾小球可滤过分子 量60 000以下的分子
8
பைடு நூலகம்
主动转运
• 主动转运机制对已经吸收的外源化学物在体内的不均匀分布和 排泄具有重要意义
• 主要排泄途径： ① 通过肾脏从尿液排出 ② 经肝脏随同胆汁从粪便排出 ③ 经呼吸器官随同呼出气排出 ④ 其他排泄途径：乳汁、汗腺和皮脂腺等
22
肾脏排泄
• 水溶性、小分子的主要排泄途径 • 排泄机制：
① 肾小球的滤过作用 ② 肾小管细胞的重吸收（简单扩散） ③ 小管细胞的排泌（主动转运） • 主要影响因素： ① 肾血流量 ② 尿液pH（影响电离度）
• 研究外源化学物在体内的分布规律，有利于了解外源化学物的 靶器官和贮存库
• 再分布（redistribution）
18
影响分布的因素
• 影响外源化学物在体内分布的主要因素： ① 组织器官的血流量和流速：血液灌流量或灌注量 ② 组织器官对外源化学物的亲和力：溶解、特殊结合 ③ 屏障作用：血脑、胎盘、血-眼、血-睾丸屏障等
12
影响胃肠吸收的因素
• 影响外源化学物经胃肠道被动扩散的主要因素： ① 外源化学物的脂溶性 ② 外源化学物的pKa ③ 胃肠道腔内pH ④ 胃肠蠕动（滞留时间） ⑤ 胃肠道内食物的量和质 ⑥ 肠内菌丛的影响
13
经呼吸道吸收
• 气体、挥发性液体以及气溶胶主要经呼吸道吸收 • 主要经肺泡吸收 • 经呼吸道吸收的外源化学物不经肝脏，直接进入体循环
20
特殊屏障
• 血脑屏障（blood-brain barrier） • 胎盘屏障（placental barrier） • 睾丸屏障（blood-testis barrier） • 血眼屏障（blood-eye barrier）
21
排泄
• 排泄（excretion）：外源化学物及其代谢产物向机体外转运 的过程
• 主动转运的特点： ① 有载体参加 ② 可逆浓度梯度转运 ③ 需要消耗能量 ④ 载体的特异性选择性 ⑤ 转运能力可达饱和 ⑥ 具有竞争性抑制作用
•、
9
吞噬和胞饮
• 吞噬和胞饮（phagocytosis and pinocytosis）：固体和液体进入 细胞，如肺泡内颗粒物吸收、消化道粘膜对重金属吸收、肝脾网 状内皮细胞对某些外源化学物吸收
• 吸收阶段影响因素： 主要是水溶性，脂 / 水分配系数 1 左右，容易吸收
• 其他影响因素： 环境温度、气湿、角质层的完整性
• 不同物种之间存在差异
17
分布
• 分布（distribution）：吸收进入血液的外源化学物随血流和淋 巴液分散到全身各组织的过程
• 外源化学物在体内的分布不均一。不同的外源化学物在体内各 器官组织的分布也不一样
• 内吞和胞吐（endocytosis and exocytosis）：进入细胞和排出细 胞
10
吸收
• 吸收（absorption）：外源化学物从接触部位，通常是外 表面（皮肤）和内表面（消化道粘膜、肺泡）转运到达血 液循环的过程
• 外源化学物的主要吸收途径：呼吸道、消化道、皮肤，实 验毒理学还可能采取注射途径（皮下、肌肉、腹腔、静脉）
• 生物转化（biotransformation）：代谢，以化学反应过 程为主
2
生物膜
• 生物膜（biomembrane）：液态（流动）镶嵌模型
• 生物膜的功能：隔离、交换屏障、生化反应
• 生物膜也可以成为外源化学物作用的靶
膜毒理学
• 生物转运过程的过程实际上是外源化学物及其代谢产物穿过不同部位 生物膜的过程
19
贮存库
• 贮存库（storage depot）：指外源化学物蓄积的部位 • 常见贮存库：血浆蛋白结合，脂肪组织中溶解，肝、肾组织中
与特殊蛋白结合，与骨组织结合 • 贮存库不一定是靶器官：有机氯化合物、铅 • 中毒外源化学物与血浆中的游离型保持动态平衡 • 贮存有两方面的毒理学意义：
① 在急性中毒中的保护作用 ② 在特殊情况下游离型毒物的潜在来源
分布到全身 • 气体、蒸汽与气溶胶的吸收不尽相同
14
影响肺泡吸收的因素
• 影响气态物质吸收的因素： ① 气体与蒸汽的浓度（气体分压） ② 气态物质在血液中的溶解度，即血 / 气分配系数 ③ 通气 / 血流比值 ④分布及消除速率
• 影响气溶胶吸收的因素： ① 颗粒的大小、形状、表面电荷等 ② 化学物的水溶性
3
影响简单扩散的因素
• 生物膜两侧的浓度梯度 • 外源化学物的脂／水分配系数 • 外源化学物的解离度 • 生物膜的厚度和面积
6
易化扩散
• 易化扩散（facilitated diffusion）：不易溶于脂质的化学物依靠 载体由高浓度一侧向低浓度一侧转运，不耗能
• 葡萄糖等水溶性分子透过小肠上皮细胞膜、从血浆到红细胞、 从血液进入中枢神经细胞，都是通过易化扩散
15
经皮肤吸收
• 皮肤是机体与外界分隔的屏障，但部分外源化学物可以通过皮 肤吸收
• 主要通过表皮细胞，也可通过皮肤附属器（汗腺、毛囊、皮脂 腺等），但后者仅占0.1-1%
• 吸收的方式是简单扩散，分两个阶段： 穿透阶段：透过角质层 吸收阶段：进入乳头层和真皮， 进入血液
16
影响皮肤吸收的因素
• 穿透阶段影响因素： 外源化学物的分子量 <300 外源化学物的脂溶性 角质层的厚度（部位、破损）
11
经胃肠道吸收
• 水和食物中的外源化学物主要经消化道吸收 • 吸收可发生在整个胃肠道，主要部位是小肠（200~300 m2） • 外源化学物经消化道吸收可以通过被动扩散、膜孔滤过、载体
转运和膜动转运等方式，但主要的转运方式是简单扩散 • 经消化道吸收的化学物首先经过肝脏，如被迅速代谢、消除，
称首过效应（first-pass effect ）或首过消除（first-pass elimination）
• 机体对外源化学物的处置（disposition）过程：
Absorption
Distribution
Metabolism
Excretion
elimination
• 吸收、分布、代谢、排泄可以同时进行
1
生物转运与生物转化
• 生物转运（biotransportation）：吸收、分布、排泄，以 物理过程为主
• 一些外源化学物可以利用这些载体进行转运
7
滤过
• 滤过（filtration）：水溶性外源化学物透过生物膜上的亲水 孔道转运
• 与孔径有关，一般只针对小分子化学物。如肾小球可滤过分子 量60 000以下的分子
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பைடு நூலகம்
主动转运
• 主动转运机制对已经吸收的外源化学物在体内的不均匀分布和 排泄具有重要意义
• 主要排泄途径： ① 通过肾脏从尿液排出 ② 经肝脏随同胆汁从粪便排出 ③ 经呼吸器官随同呼出气排出 ④ 其他排泄途径：乳汁、汗腺和皮脂腺等
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肾脏排泄
• 水溶性、小分子的主要排泄途径 • 排泄机制：
① 肾小球的滤过作用 ② 肾小管细胞的重吸收（简单扩散） ③ 小管细胞的排泌（主动转运） • 主要影响因素： ① 肾血流量 ② 尿液pH（影响电离度）
• 研究外源化学物在体内的分布规律，有利于了解外源化学物的 靶器官和贮存库
• 再分布（redistribution）
18
影响分布的因素
• 影响外源化学物在体内分布的主要因素： ① 组织器官的血流量和流速：血液灌流量或灌注量 ② 组织器官对外源化学物的亲和力：溶解、特殊结合 ③ 屏障作用：血脑、胎盘、血-眼、血-睾丸屏障等
12
影响胃肠吸收的因素
• 影响外源化学物经胃肠道被动扩散的主要因素： ① 外源化学物的脂溶性 ② 外源化学物的pKa ③ 胃肠道腔内pH ④ 胃肠蠕动（滞留时间） ⑤ 胃肠道内食物的量和质 ⑥ 肠内菌丛的影响
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经呼吸道吸收
• 气体、挥发性液体以及气溶胶主要经呼吸道吸收 • 主要经肺泡吸收 • 经呼吸道吸收的外源化学物不经肝脏，直接进入体循环
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特殊屏障
• 血脑屏障（blood-brain barrier） • 胎盘屏障（placental barrier） • 睾丸屏障（blood-testis barrier） • 血眼屏障（blood-eye barrier）
21
排泄
• 排泄（excretion）：外源化学物及其代谢产物向机体外转运 的过程
• 主动转运的特点： ① 有载体参加 ② 可逆浓度梯度转运 ③ 需要消耗能量 ④ 载体的特异性选择性 ⑤ 转运能力可达饱和 ⑥ 具有竞争性抑制作用
•、
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吞噬和胞饮
• 吞噬和胞饮（phagocytosis and pinocytosis）：固体和液体进入 细胞，如肺泡内颗粒物吸收、消化道粘膜对重金属吸收、肝脾网 状内皮细胞对某些外源化学物吸收
• 吸收阶段影响因素： 主要是水溶性，脂 / 水分配系数 1 左右，容易吸收
• 其他影响因素： 环境温度、气湿、角质层的完整性
• 不同物种之间存在差异
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分布
• 分布（distribution）：吸收进入血液的外源化学物随血流和淋 巴液分散到全身各组织的过程
• 外源化学物在体内的分布不均一。不同的外源化学物在体内各 器官组织的分布也不一样
• 内吞和胞吐（endocytosis and exocytosis）：进入细胞和排出细 胞
10
吸收
• 吸收（absorption）：外源化学物从接触部位，通常是外 表面（皮肤）和内表面（消化道粘膜、肺泡）转运到达血 液循环的过程
• 外源化学物的主要吸收途径：呼吸道、消化道、皮肤，实 验毒理学还可能采取注射途径（皮下、肌肉、腹腔、静脉）
• 生物转化（biotransformation）：代谢，以化学反应过 程为主
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生物膜
• 生物膜（biomembrane）：液态（流动）镶嵌模型
• 生物膜的功能：隔离、交换屏障、生化反应
• 生物膜也可以成为外源化学物作用的靶
膜毒理学
• 生物转运过程的过程实际上是外源化学物及其代谢产物穿过不同部位 生物膜的过程
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贮存库
• 贮存库（storage depot）：指外源化学物蓄积的部位 • 常见贮存库：血浆蛋白结合，脂肪组织中溶解，肝、肾组织中
与特殊蛋白结合，与骨组织结合 • 贮存库不一定是靶器官：有机氯化合物、铅 • 中毒外源化学物与血浆中的游离型保持动态平衡 • 贮存有两方面的毒理学意义：
① 在急性中毒中的保护作用 ② 在特殊情况下游离型毒物的潜在来源
分布到全身 • 气体、蒸汽与气溶胶的吸收不尽相同
14
影响肺泡吸收的因素
• 影响气态物质吸收的因素： ① 气体与蒸汽的浓度（气体分压） ② 气态物质在血液中的溶解度，即血 / 气分配系数 ③ 通气 / 血流比值 ④分布及消除速率
• 影响气溶胶吸收的因素： ① 颗粒的大小、形状、表面电荷等 ② 化学物的水溶性
3
影响简单扩散的因素
• 生物膜两侧的浓度梯度 • 外源化学物的脂／水分配系数 • 外源化学物的解离度 • 生物膜的厚度和面积
6
易化扩散
• 易化扩散（facilitated diffusion）：不易溶于脂质的化学物依靠 载体由高浓度一侧向低浓度一侧转运，不耗能
• 葡萄糖等水溶性分子透过小肠上皮细胞膜、从血浆到红细胞、 从血液进入中枢神经细胞，都是通过易化扩散
15
经皮肤吸收
• 皮肤是机体与外界分隔的屏障，但部分外源化学物可以通过皮 肤吸收
• 主要通过表皮细胞，也可通过皮肤附属器（汗腺、毛囊、皮脂 腺等），但后者仅占0.1-1%
• 吸收的方式是简单扩散，分两个阶段： 穿透阶段：透过角质层 吸收阶段：进入乳头层和真皮， 进入血液
16
影响皮肤吸收的因素
• 穿透阶段影响因素： 外源化学物的分子量 <300 外源化学物的脂溶性 角质层的厚度（部位、破损）
11
经胃肠道吸收
• 水和食物中的外源化学物主要经消化道吸收 • 吸收可发生在整个胃肠道，主要部位是小肠（200~300 m2） • 外源化学物经消化道吸收可以通过被动扩散、膜孔滤过、载体
转运和膜动转运等方式，但主要的转运方式是简单扩散 • 经消化道吸收的化学物首先经过肝脏，如被迅速代谢、消除，
称首过效应（first-pass effect ）或首过消除（first-pass elimination）