第19章 长效制剂

中央室
K
消除
∴通过制剂技术减小药动学参数Krˊ k
Ka 、
(2) 不同比值的缓释剂量(Ds)、速释剂 量(Df)比例对药时曲线的影响: ∵在体内的血药浓度剂量D0 ： D0 =Df+ Ds ∴ Df、Ds的不适当比例易造成低Cmin 或超出MTL区域。
（六） Df 、 DS以及Kr′的计算 由药时 曲线（单室）关系式：
控释系统：具缓释系统特点，比缓 释系统的给药方案更精密化 靶向系统： 1. 具有长效制剂特点 2. 根据生理特征设计 3. 药物在病灶部位定向释放发挥最 佳药效
二、熟悉以下概念 1． 治疗指数（therepeutic index, TI） 2． 生物半衰期t1/2 (half time) 3 ． 最 小 有 效 浓 度 水 平 Minimum effective level (MEL) 4. 最 小 毒 性 浓 度 水 平 Minimum Toxic Level (MTL)
3．对于TI小、t1/2 短的药物适合于制 成控释制剂 4．减少对胃肠道的副作用 5．设计原则是使控释部分的释药速 度与体内消除速度相等
（二) 控释制剂的类型 1 口服具有缓释制剂的类型 1． 皮下控释、 2． 子宫内控释、 3． 经皮控释、 4． 眼用控释、
（二） 控释制剂的组成 1 药物储库： 储库的药量因大大超 过释放总量保持较高浓度差 2. 控释部分： 聚合物膜材。释药速率 取决于聚合物膜的性质（厚度、面 积、系统形状、材料等）
（二） 多相脂质体 二．磁性制剂
【学习目的与要求】 1. 掌握单凝聚法、复凝聚法微型包囊 技术；固体分散技术；脂质体制备 技术； 2. 熟悉缓释制剂、控释制剂、靶向制 剂的含义、作用特点、基本制法； 3. 了解其他制剂（磁性制剂、膜控制 剂、前体制剂）的应用
第一节
概述
一、四大释药系统特点 常释系统：偏重制剂工艺、表观质 量、理化性质 缓释系统：偏重剂型因素与体内动 态研究,关注剂型中的药物在体内的 定向、定量、恒速、控速.(包括控 释、靶向体系）
二． 溶蚀型骨架片 1。骨架材料 2。致孔剂：应用于调节释药速率 制法：
1. 凝固法 药物+骨架材料 混悬或融溶 喷雾干燥 凝聚 （分散法）
粉碎或颗粒 速释药物 、致孔剂 或加少量骨架材料的药 物 压片或装胶囊
2. 分散法： 同（1）法熔融, 融溶物喷洒滴于水中， 凝固成颗粒. 三．亲水凝胶骨架片 常用材料: 天然胶：果胶、海藻酸钠等 纤维素衍生物: 非纤维素多糖 葡聚糖、壳多糖等 乙稀基聚合物聚乙稀醇 丙稀酸树脂类
特点： 亲水高分子材料 表面与消化液交界处由于水合作用吸 水膨胀形成凝胶层，使表面药物向凝胶 层扩散释放、而凝胶层逐步增厚使药物 延缓释放，使Cs 、Kr′先快后慢，出现 释药速率先快后慢，不需另加速释部分。
Kr′与骨架溶蚀速度有关,与生理因素、pH、胃 肠蠕动速度影响较小
（1）高分子材料+稀释剂+药物混匀 制粒压片 （2）高分子材料+稀释剂、乙醇制粒 加入药物压片 （3） 全粉末直接压片 l. 压片不加粘合剂 不加速释部分
（六）、缓释制剂常用材料 1. 维素衍生物类 : EC 、 MC 、 HPMCP 、 CAP 、 HEC 、 HPC、HPMC、HMC、CMC等 2. 丙稀酸树脂类： 3. 乙稀基聚合物类： PVP、PVA、 PVC等 葡聚糖、乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚 糖等；
4. 生物溶蚀性材料： 十八烷醇、GMS、蜂蜡、壳多糖、硬 脂酸、氢化植物油等； 5. 非纤维素多糖： 6. 天然胶类及简单提取物： 蜡类、琼脂、明胶、西黄芪胶、果胶 等
一、缓释制剂: （一）、含义： 指通过适当的药剂方法,延缓药物在 体内的ADME过程来达到延长药物 作用 目的的一类制剂.
(二)、 特点： 1. 一级释药过程; Tmax延长; 2. 服药次数减少, 减少了峰谷频繁波动 而引起的毒副作用和疗效降低。 3. 由速释(Df)和缓释(Ds)两部分剂量组 成,维持长期平稳而有效的血药浓度. 4. 不宜制成缓释制剂的品种
lg K
tr '
Ds= k D b
tfmax= kr ' lg ka k
Db：理想剂量
(4 )
（5）
举例： 某抗生素一次口服100mg 可获得理想 血药浓度，现欲设计其每12小时给药1 次的缓释片，试按以上设计方法确定 其速释剂量、缓释剂量、总剂量、缓 释速率常数Cp, tp。（已知K=0.1h-1, Ka=3.0h-1, F=1 、V=10L）。 解：已知：Db=100, t=12
（五）、缓释制剂的设计依据 1. 依据药动学原理（ADME） 2. 依据药物的剂量D (Dose) (1) 剂量对药—时曲线的影响： D值越大，Cmax大，药效高； D值越小，Cmax小，药效低； (2) 不同比值的缓释剂量(Ds)、速 释剂量(Df)比例对药时曲线的影响:
释药室
Krˊ
吸收室
Ka
• ：举例：
第三节 速效制剂 • 一． 含义 •二 ． 速 效 制 剂 处 方 前 研 究 （ Pharmaceutical prefomulation studies） • 1. 药物理化性质的了解 • 药物的制剂性质
• 1. 对于难溶性药物的速效 • 重要的性质：溶解度、溶出速率、晶 型 • 1． 对于速效液体药物 • 重要的性质：溶解度、稳定性
• 混合材料骨架缓释片 • （二）膜缓释制剂 • 常用材料：生物溶蚀性材料 • 小丸包衣： • 丸心 1 流床喷雾包药液—速释 部分 • 2-4以上基础再包上不同厚度的缓释 衣料或不同的材料 • 混合 装胶囊
二控释制剂 一特点 1． 按零级速度或接近零级速度释放 无峰谷现象 2．长时间稳态血药浓度，基本无峰 谷现象，在一定时间内释药速度与 制剂中所含药物的量无关
6．可改变动力学性质 7．制备方法简便 （一） 脂质体的材料 1．卵磷脂 2．胆固醇 结构特点
（四） 脂质体的制法 1．薄膜分散法 2．注入法 3．超声波分散法 4．冷冻干燥法
（五）脂质体在医疗上的应用 1．作为抗癌药物的载体 2．为抗寄生虫药物和抗生素的载体 3．为酶和激素的载体 4. 其它应用
（三）、缓释制剂的类型（按制法分） 1． 骨架型缓释 ① 溶蚀型骨架：在体内被溶解或降解 ② 非溶蚀型骨架 ： 整块型 随粪便排出 溶胀型 亲水凝胶屏障 ③ 混和材料骨架—上述材料按需要混合 2. 薄膜包衣缓释
3. 缓释乳剂:油相屏障作用 4. 微囊化缓释各种剂型 5. 缓释注射剂(混悬型、油溶液） 6. 多层缓、控释片 7. 磁性缓释 8. 药树脂缓释、控释 9. 胃内漂浮缓、控释
（六）、制法举例 一、不溶性骨架长效片 制法1
药物粉末、塑料粉末（骨架）
混合
混合物
有机溶剂（丙酮、乙醇、二氯甲烷等）
制粒
压片
制法2
骨架材料 有机溶剂
药粉 溶解液
浓缩
药物嵌于骨架材料 中的固-固分散体
Baidu Nhomakorabea制粒、压片
制法3
药粉
塑料颗粒 混合 稀释剂 氯化钠 粘合剂 氯化钾 润滑剂 糖类 亲水胶
制粒、压片
• 六 膜控释制剂的制备 • 口服膜控释制剂 封闭型透性膜包衣 • 微孔膜包衣 • 眼用控释膜 • 皮肤控释膜 • 子宫控释膜
• 七 胃驻留控释制剂 • 1． 胃内漂浮片 • （1）特点：较高粘度亲水胶为骨架， 体内水化后比重<1，因而漂浮于胃液 而不被排出，药物通过凝胶层或溶蚀 过程扩散和溶解。
• （2）考虑制成胃内漂浮片的药物： • 主要从胃部吸收的许多酸性药物 • 应在胃中发挥作用的抗酸药物 • 在小肠上部有特定部位最佳吸收的药物 • 药物在胃中溶解度高，转移到肠道后，因pH 变化而使溶解度降低很多的药物
• （3）用漂浮骨架材料 • 亲水性高分子材料；必须在胃中能水 化且水化后比重小于1 • （4）附加剂：增加漂浮能力、调节释 药速率
2.303 S t max=lg K Kr '
lg
设 K>>Kr ， S ∴ Kr’=Ke- kt max
∵ Cf =
FKaDf ( Ka K )V
K tr '
(1 ) (2)
(e-kt-e-Kat)
∴ Df =Db-Ds˙ k r′˙tfmax
（3）
tsmax= 2.303
k kr '
5. Cmax血药浓度峰 6．Cmin血药浓度峰谷 7．Tmax达峰时间 8．体内动态：药物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄 （ADME）
第二节 长效制剂
长效制剂包括 ： 1. 缓释制剂(Sustained –release system) 2. 控 释 制 剂 (Controlled–release system)
4。不宜制成缓控释制剂者： (1) 药动学方面不宜: t1/2<1h, t1/2>10h以上不宜制成缓释 剂; 肠道特定部位主动吸收的药物; 吸收不完全、吸收无规律的药物 ; （2）药理学方面不宜： 剂量超过0.5g的药物且密度较小; TI小的药物应慎重考虑; 局部刺激性、药性剧烈的药物;
• 密度小的生物溶蚀性材料：50%— 30% • 乳糖、甘露醇 加快K- 5%r， 60% • 惰性物质；碳酸镁，在胃酸中产 生 CO2 • 增加漂浮能力 • 不影响漂浮的辅料
• 2．制法： • 与一般压片基本相同 • 注意： ①漂浮材料应以干燥形式与其它成分混 合后制粒，尽可能采取直接粉末压片工艺 • ②压片时压力大小适宜，保持一定孔隙率，尽 量使d<1 • ③如压双层片时，速释层的组分与缓释层的组 分分别制粒，然后用双层压片机压片。
3.能源部分： 通过系统中水溶性药物 浓度差或固体盐产生的高渗压将系 统中的药物泵出 4.传递孔道：如不溶性骨架微孔 大 孔 膜 释 放 孔 经 ： 0.05—1.0μm 生 物药大分子、大多数药物分子自由 通过 微孔膜释放 0.01—0.05μm生物药 大分子不透过
(四)控释原理 1. 贮库制剂：平面型膜控释： 圆柱型膜控释 球型膜控释 1. 整体装置 整块溶解系统 溶解于骨 架 整块分散系统 分散于骨架 3．生物降解扩散控释：Higuchi方程
• • • •
一脂质体Liposomes 含义 （一） 分类与结构 1． 单室脂质体：球径约≤25nm，水溶性药物 被一层类脂质双分子所包封；脂溶性药物分散 于双分子层中
• • 2． 多室脂质体：球径约≤100nm • 大多孔脂质体：直经约130〒6μm
• （一） 脂质体的作用特点 • 1．到达靶部位的定向性 • 1． 与细胞膜的亲合性 • 2． 长效 • 3． 低毒 • 5．可随治疗要求改变表面性质 • 提高靶向性，减低毒副作用
(五)渗透泵控释制剂 原理 构造: 1. 水溶性药物 水溶性聚合物(半透膜材料) 片芯 辅料(润滑剂润湿剂粘合剂) 渗透压活性物质（糖、盐）
包衣(醋酸纤维素、增塑剂等) 用激光在膜上开一小孔。 1．难溶性药物 高渗缓冲液（有机、无机） 片芯 辅料
• *渗透泵片剂的释药速度与PH搅拌速度 胃肠蠕动无关;在胃中与在肠中的释药 速率相等;与半透膜的厚度、孔经、孔 率、激光孔孔经及片芯组成有关。
• 一． 提高难溶性药物的溶解度 • 固体分散体 • （一） 固体分散体的类型 • 1． 共熔混合物 • 2． 固态溶液（固溶体） • 3．共沉淀物（玻璃态固熔体）
• （一） 固体分散体的制备方法 • 1． 熔融法 • 2． 溶剂法 • 3． 溶剂—熔融法 • 存在的问题
第四节 靶向给药体系 • 靶向的含义、按制法分 • 脂质体 • 磁性制剂 • 毫微型胶囊 • 靶向给药乳剂