第19章 长效制剂
药剂学第十九章 药物新剂型(第1节口服缓控释制剂)
24.01.2021
药剂学
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（二）控制扩散过程控制药物释放
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1.贮库型
• （reservoir devices） 在这类系统中，用兵水不溶性聚合物材料包裹含药核芯周围，释 放时，药物先进入聚合物衣膜中，然后扩散进入周围介质中，图19-2表示贮库型控释制 剂中药物的释放，药物穿过聚合物衣膜时顺浓度下降的方向扩散。其释放速度符Ficks 第一定律。
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（二）药物生物药剂学性质的影响
• 药物的每一项生物药剂学参数对缓控释制剂的设计都是至关重要的，如果没有对药物多 剂量给药后吸收、分布、代谢和消除(ADME)特性的全面了解，设计缓控释制剂几乎是 不可能的。
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1.吸收
• 为了维持恒定的血液和组织中药物的水平，药物必须从剂型中均匀释放，并被均匀地吸 收，理想的状况应是释放的药物完全被吸收，通常情况下，在缓控释制剂中，药物吸收 的限速过程应是药物从剂型中的释放速度而不是药物吸收的速度。
药剂学第十九章 药物新剂型(第1节口服缓 控释制剂)
第十九章 药物的新剂型 第一节 口服缓控释制剂
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一、概述
• 缓释、控释制剂系指有目的地控制药物释放以达到理想治疗效果的一类给药剂型，使人 体获得平稳的治疗血药浓度，使疗效剂量最佳化。
• 按给药途径，缓控释制剂有各种形式，如口服缓控释制剂、注射缓控释制剂、植入用缓 控释制剂、皮肤用缓控释制剂（TTS）等。
人卫版药剂学第七版_第十九章_缓控释制剂
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(二)膜控型缓、控释制剂
❖一种或多种包衣材料对颗粒、片、小丸等进行包衣以控制 药物的释放速率、释放时间、或释放部位的制剂。
❖包衣液组成： 包衣材料、增塑剂、溶剂、致孔剂（PEG、表面活性剂）、着 色剂、抗黏剂、遮光剂。
➢ 国内外上市的该类制剂品种达300余种，500多个规格。目前，国内 市场已近百种。
一 缓、控释给药系统概述
一、基本定义
1. 缓释制剂 指用药后能在机体内缓慢释放药物，使药物在较长时
间内维持有效血药浓度的制剂，药物的释放多数情况下 符合一级或Higuchi动力学过程。
（sustained-release preparations, extended-release ~, prolonged action ~）
含药 渗透芯
半渗透膜（水不溶性聚 合物CA、EC、EVA等 包衣）
Drug
H2O 单室
激光打孔、 加入致孔剂
2. 特点
水渗透进入膜内的流速:
dV KA ( - p)
dt L
药物通过细孔的释放速率：
dm Cs dV K'Cs
dt
dt
片芯的吸水速度决定于膜 的渗透性能和片芯的渗透 压
膜内药物维持饱和溶液状 态，释放速率恒定，即以 零级速率释放药物，且与 胃肠道pH无关
2.设计总体要求
➢ 生物利用度应是普通制剂的80%～120%
➢ 峰/谷浓度比（Cmax/Cmin）≤普通制剂
➢ 胃、小肠吸收
12h缓释
结肠吸收
24h缓释
3.剂量计算
➢ 无速释部分（全部剂量缓释） ➢ 有速释部分（迅速达到治疗血浓）
药剂学
药用高分子材料学
药用高分子材料学（polymers in pharmaceutics)主要介绍药剂学的剂型设计 和制剂处方中常用的合成和天然高分子材料 的结构、制备、物理化学特征以及其功能与 应用。
生物药剂学
生物药剂学（biopharmaceutics)是研究药物 在体内的吸收、分布、代谢与排泄的机制及 过程，阐明药物因素、剂型因素和生理因素 与药效之间关系的边缘学科。致力于研究从 机体用药到药物排出体外全过程中有关药物 量变和质变所有问题。
工业药剂学
工业药剂学（industrial pharmaceutics) 是药剂学的核心，系研究药物制成稳定制剂 的规律和生产设计的一门应用技术学科。
工业药剂学
主要任务：
研究剂型及制剂生产的基本理论、工艺技 术、生产设备和质量管理。 目的：
为临床提供安全、有效、稳定和便于使用的 优质产品。
物理药剂学
现代生物技术ຫໍສະໝຸດ 生物技术 药物优点 缺点
…
（七）研究和开发 新型制药机械和设备
制药机械和设备是实现制剂工业化生产的重 要保证。 对研究和开发新剂型、新制剂具有重要意义。 一步制粒机、高效全自动压片机、高效包衣 锅、 挤出滚圆制粒机、离心制粒机
药剂学的分支学科
工业药剂学 物理药剂学 药用高分子材料学 生物药剂学 药物动力学 临床药剂学 医药情报学
3．药剂学是一门综合性技术科学。
为适应治疗或预防的需要而制 备的不同给药形式，称为药物 基本概念 剂型，简称剂型(Dosage form)。 药物是有目的地用于诊断、 1. 药物 缓解、治愈或预防人类疾病的 物质。 为适应治疗或预防的需要 2. 药物剂型 而制备的不同给药形式的 具体品种，称为药物制剂， ◆ 同一种剂型可以有不 3. 药物制剂 简 同的药物 称 制 剂 ◆ 同一种药物也可以制 （Preperations）。
兽用缓控释制剂研发要求、应用现状及发展趋势
兽用缓控释制剂研发要求、应用现状及发展趋势近年来养殖业的迅猛发展，给兽药的发展带来新的机遇和挑战。
为使我国动物性食品生产与国际接轨，研制出广谱高效低毒的新兽药、新制剂和新的给药技术就成为广大兽药工作者的重要任务。
药物须以一定的剂型方可应用于临床，并且不同的剂型影响药物的生物利用度。
采用一定的新技术改进传统药物而研发出新型药物制剂，提高其疗效，扩大其用途，比研制新兽药费用低，且周期短，回报率高。
而缓控释剂则是当前受到普遍关注的剂型。
（操计月）缓控释剂又称为长效制剂是一种药物新剂型。
早在20世纪40年代青霉素油剂应用于临床后，长效制剂开始引起人们的注意。
缓/控释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速/恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂（中华人民共和国药典委员会，2005）。
根据药典有关指导原则，控释制剂要求按零级速率有规律地释放，可以接近恒速释放，其“峰谷”波动更小。
缓释制剂包括速释部分和缓释两个部分，其中速释部分能够使药物迅速在体内达到理想浓度，缓释部分能够维持一定时间的有效浓度。
对于半衰期短或需要频繁给药的药物，例如普通制剂每天给药3次，制成缓释或控释制剂可减少至每天1次。
使血药浓度相对平稳，避免出现峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。
缓控释剂也有其不利的一面，如临床使用的药量不易调节，如遇特殊情况（如出现较负反应），难以控制药物停止发挥作用。
另外在食品安全方面缓释控释制剂延长了药物在体内的滞留时间，使休药期、弃奶期、弃蛋期增加等。
另外制备缓释控释制剂所需设备和工艺费用要比常规制剂昂贵。
5.1 缓控释制剂的研发要求5.1.1 缓控释制剂的设计缓控释制剂多适用于半衰期短的药物（t1/2为2~8 h），如5-单硝酸异山梨酸t1/2为5 h，茶碱t1/2为3~8 h，伪麻黄碱t1/2为6.9 h，心得安t1/2为3.1~4.5 h，吗啡t1/2为2.28 h。
粒细胞集落刺激因子(G-CSF)与长效制剂的相关讨论
1 对于Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制，或发热性粒细胞缺乏患者，短效还是长效升白药的起效时间更快，持续时间更长短效重组人粒细胞刺激因子的药代动力学资料显示皮下注射的半衰期为小时，而长效制剂的的药代动力学资料显示其平均半衰期依据剂量不同而波动于27-47小时之间。
且资料显示，常规剂量给予短效制剂1天后嗜中性细胞成熟（不给药状态下一般需要5-7天），从骨髓进入血液，这样似乎短效制剂起效相对迅速。
短效制剂主要由肾小球滤过排出，而长效制剂由于其独特的PEG链上的环氧乙烷单元高度水合形成的环状结构能够避免其蛋白成分被相关酶水解或被巨噬细胞吞噬，同时避免其被肾小球滤过，所以其进入人体后主要由中性粒细胞表面的RHG-CSF受体介导清除，随着外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）的升高，血浆中的长效制剂浓度呈现与ANC负相关表现。
这样既可以达到持续有效改善白细胞缺乏，同时也能减少ANC过高风险。
在石远凯教授组织的关于聚乙二醇化长效制剂的临床Ⅰ期临床耐受性实验，以及徐兵河教授组织的关于聚乙二醇化长效制剂预防化疗后中性粒细胞减少的多中心随机对照Ⅱ期临床研究中，也得到了支持上述观点的相关结论（分别发表于2006年《癌症》及2016年《中国肿瘤临床与康复》）。
2影响G-CSF疗效的原因有哪些患者的治疗依从性，药物副反应（包括罕见但严重的副反应如脾破裂/毛细血管渗漏综合症等），患者一般体力状态/既往化疗方案及次数/年龄因素（间接反映患者的骨髓储备功能水平）。
对于短效制剂还应当考虑到作为大肠埃希菌的表达产物，其免疫原性和抗原性导致机体产生中和性抗体导致药效减退的因素。
3放疗状态下出现的粒细胞减少，G-CSF如何使用参考ASCO建议，对于致死剂量全身放射治疗或意外全身照射的患者应考虑在终止放射暴露后G-CSF应用治疗（该推荐基于美国放射事故登记中心的辐射急症救援中心的病例观察资料而提出）。
2012年美国放疗协会推荐在大剂量放疗后24-48小时应用长效聚乙二醇化制剂。
中药剂型简介及发展情况概述
中药剂型简介及发展情况概述作者：黄琮贻来源：《健康科学》2018年第15期摘要：中国是一个历史悠久的国家，中医也是我国的瑰宝。
并且我国的医药学也有着悠久的历史，不仅如此。
我国的医药学的内容也是应有尽有，十分丰富。
中药的发展也有很长的历史，中成药剂型的种类和应用方法亦是丰富多样，改革开放后最近的几十年内，我国的经济的到很好的发展，制药工业也不例外，也得到了良好的发展，中成药的新品种、新制剂、新工艺、新技术不断出现在我们的身边。
不仅如此，各种剂型的中药，满足了人们生活中各种情况下的需求。
为了更好的促进我国的制剂技术，对现在已经成熟的中成药剂型的基本情况具体的进行阐述，其次，我还对中药剂型的发展做了具体的了解，对这些作了一个综述性的报导。
为了更好、更细致的对这些中药剂型进行了解，我将大致的中药剂型的种类、特点以及发展情况进行整理，具体的情况如下所示。
关键词：中药剂型；剂型介绍；发展情况我国的中药历史悠久，同时也造福了很多的人，为了能够更好的推广中药，我国对中药进行了改革，据可靠的数据可知，目前成熟的中药制剂种类已经高达10000多种，医院制剂也高达15000多种，中药剂型的发展，使得人们使用中药更加方便。
对于我们传统的中药来说，大多是以汤、丸、散、膏以及药酒等这些传统的方式来呈现，随着科学技术的发展，中药的剂型也得到了很大程度的开发，现如今出现了片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂、滴丸剂、粉剂、袋泡剂、膜剂、栓剂、酊剂、气雾剂、硬育剂、针剂等新型的中药剂型，这不仅是我国制药工业的发展，写这同时也是中药制剂新上了一个台阶的标志。
现如今，通过将西方的医学技术与我国现代的科学理论结合后，譬如缓释制剂、控释制剂及靶向药物制剂等。
因此，我对现在近几年的中药剂型的情况以及发展做了详细的了解，具体情况如下文所示。
一、根据中医药特点创新剂1、栓剂栓剂是我国比较古老的剂型了，最近几年来，我国额药学工作者对其进行了开发，出现了多重类型的栓剂，主要有双层栓剂、泡腾栓剂、微囊栓剂、中空栓剂、海绵栓剂、渗透泵栓剂、不溶性栓剂、凝胶栓剂等。
药剂学第十九章缓释、控释制剂和迟释制剂
第十九章缓释、控释制剂和迟释制剂一、概念与名词解释1．controlled-release preparations2．生物利用度3．生物等效性4．sustained release formulations5．靶向制剂6．主动靶向制剂7．EPR效应二、判断题(正确的划√，错误的打×)1．药物制剂的发展可将制剂分为5代。
( )2．缓控释制剂以静脉注射剂作标准参比制剂，两者血中药物浓度不呈现明显差别时，即认为生物等效。
( )3．抗菌素类药物宜于制成缓控释制剂。
( )4．剂量大于l克的药物不宜制成缓控释制剂。
( )5．半衰期小于1小时或大于12小时的药物，一般不宜制成缓、控释制剂。
( ) 6．半衰期很长的药物不宜制成缓、控释制剂。
( )7．缓、控释制剂在获得预期疗效的同时，可以减小药物的毒副作用。
( )8．缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种类型。
( )9．减小药物的粒径，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到长效。
( ) 10．缓释制剂可以通过适当的制备手段使得所有药物都可以缓释。
( )11．邻苯二甲酸酞酸酯(CAP)、Eudragit E、L和S都为肠溶性材料。
( )12．缓、控释制剂的生物利用度应为普通制剂的譬80％一120％。
( )13．渗透泵片中药物的释放速率为零级，并与pH无关。
( )14．某些药物需包肠溶衣，这是为了防止其在胃内分解或对胃有刺激。
( )15．制成塑料骨架片形式长效制剂，药物必须是易溶于水。
( )16．在胃肠分解的药物应包肠溶衣。
( )17．缓控释制剂与普通制剂相比可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。
( )18．药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，形成贮库型缓、控释制剂。
( )19．青霉素普鲁卡因盐的溶解度比青霉素钾盐的溶解度小，因此有可能延长药效。
( ) 20．药物在胃、小肠和结肠都有吸收时，可以考虑设计24小时服用一次的缓释制剂。
长效制剂的研究与应用
长效制剂的研究与应用近年来，随着科技的不断发展和生物医学领域的不断进步，长效制剂的研究应用也越来越受到关注。
长效制剂，顾名思义，就是指具有延长药物作用时间的药物制剂。
它能够在治疗过程中提供更加稳定、持久的药物浓度，减少了药物治疗的次数和药物使用的频率，从而降低了患者的用药负担和药物的副作用，具备了重要的医疗和经济意义。
本文将从长效制剂的意义、发展历程、分类和应用四个方面来逐一探讨。
一、长效制剂的意义长效制剂相对于传统制剂具有许多优点。
首先，它可以提供更加稳定、持久的药物浓度，减少了药物治疗的次数和药物使用的频率，从而降低了患者的用药负担和药物的副作用。
其次，长效制剂可以稳定药物的生物利用度，减少变异性。
在制剂的制备过程中，长效制剂能够减少药物的挥发、降解和消失，从而提高制剂的稳定性和保存期，保持药物的有效性。
最后，长效制剂可以提高患者的服药依从性，避免了由于漏服药或用药不当导致疾病复发的情况。
因此，长效制剂不仅具有重要的医疗意义，也具备了重要的经济价值。
二、长效制剂的发展历程长效制剂的概念最早出现于20世纪初，但是由于当时化学技术和制剂技术的限制，长效制剂的研究和应用并不发达。
直到20世纪中期，随着生物医学的进步和制剂技术的改进，长效制剂的研究才开始逐渐得到重视。
在1950年代，美国的首个长效制剂——季节性长效口服避孕药首次被引入市场，由此开启了长效制剂的研究和应用新时代。
此后，人们开始尝试将缓释技术应用于各种药物体系中，以实现长效制剂技术的推广。
代表性的药物包括慢性疼痛用药、抗癫痫药、慢性肾功能衰竭患者用药等。
三、长效制剂的分类长效制剂通常可以分为缓释制剂、控制释放制剂和嵌段聚合物制剂。
其中，缓释制剂是最常见的制剂形式，它能够将药物持续释放，并且可以通过制剂中添加降解物或控释聚合物来实现释放速度的控制；控制释放制剂则是新增的一种制剂形式，它是采用微泵、电泵或光泵等器械，来实现药物的控制释放，这种制剂特别适合需要严密控制药物浓度的情况；嵌段聚合物制剂也是近年来新型制剂的研究热点。
长效生物制剂在肿瘤免疫治疗中的开发与应用前景
技术进步：生物制药 技术不断进步，为长 效生物制剂研发提供 技术支持
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长效生物制剂的未来展 望
技术发展前沿与展望
长效生物制剂在 肿瘤免疫治疗中 的作用日益显著
技术发展前沿： 新型长效生物制 剂的研发和应用
展望：未来长效 生物制剂在肿瘤 免疫治疗中的广 泛应用
挑战与机遇：技 术瓶颈、市场前 景和政策支持
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添加标题 关键技术突破 ：抗体药物偶 联技术（ADC ）
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添加标题 难点：抗体药 物偶联技术的 稳定性和生物 活性
7
添加标题
关键技术突破 ：CAR-T细胞 疗法
添加标题
难点：CAR-T 细胞疗法的副 作用和成本问 题
添加标题
关键技术突破 ：基因编辑技 术
添加标题
难点：基因编 辑技术的安全 性和伦理问题
长效生物制剂：通过生物技术手段制备的具有长效作用的生物制剂
特性：具有高稳定性、高生物活性、低免疫原性等特点
应用领域：主要用于肿瘤免疫治疗、自身免疫性疾病治疗等领域
开发前景：具有广阔的应用前景，有望成为未来肿瘤免疫治疗的重 要手段
开发背景与意义
肿瘤免疫治疗：通过激活或增强机体免疫系统来治疗肿瘤 长效生物制剂：具有较长半衰期的生物制剂，可提高治疗效果和患者生活质量 开发背景：传统治疗方法存在局限性，需要新的治疗手段 意义：提高肿瘤免疫治疗的效果，为患者提供更多治疗选择
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作者：
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长效生物制剂的产业前 景
市场潜力与规模预测
长效生物制剂在肿瘤免疫治疗中的市场需求巨大 随着肿瘤免疫治疗的普及，长效生物制剂的市场规模将不断扩大 预计未来几年，长效生物制剂的市场规模将达到数十亿美元 长效生物制剂在肿瘤免疫治疗中的市场潜力巨大，有望成为未来肿瘤治疗的主流药物
何时选择奥美拉唑长效制剂
何时选择奥美拉唑长效制剂奥美拉唑是一种常用的胃酸抑制剂，可用于治疗胃酸过多引起的消化性溃疡、胃食管反流病等胃肠道疾病。
奥美拉唑的长效制剂是一种改良剂型，具有持久的药物释放特性，能够提供更长时间的胃酸抑制效果。
在临床实践中，何时选择奥美拉唑长效制剂是一个重要的问题，本文将从不同角度进行探讨。
首先，我们需要考虑疾病的类型和严重程度。
对于胃酸过多引起的消化性溃疡，尤其是复发性溃疡的患者，奥美拉唑长效制剂是一个较好的选择。
由于长效制剂的特点，它能够提供持续的胃酸抑制效果，减少胃酸对溃疡的刺激，有助于溃疡的愈合和预防复发。
此外，对于胃食管反流病等需要长期治疗的慢性疾病，奥美拉唑长效制剂也能够提供稳定的药物浓度，保持持续的治疗效果。
其次，我们需要考虑患者的服药依从性。
奥美拉唑长效制剂通常是一天只需服用一次，相比于常规制剂的多次服药，更方便患者的使用。
对于一些老年患者或者有服药困难的患者，奥美拉唑长效制剂能够提高他们的服药依从性，减少漏服或者忘记服药的情况发生，从而保证治疗效果的稳定性。
此外，我们还需要考虑奥美拉唑长效制剂的安全性和副作用。
长效制剂的特点是药物释放较为缓慢，因此副作用的发生率相对较低。
然而，长期使用奥美拉唑可能会导致一些不良反应，如骨质疏松、维生素B12缺乏等。
因此，在选择奥美拉唑长效制剂时，我们需要综合考虑患者的具体情况，权衡治疗效果和副作用之间的关系。
最后，我们还需要考虑奥美拉唑长效制剂的经济性。
长效制剂通常价格较高，相比于常规制剂会增加患者的经济负担。
因此，在选择奥美拉唑长效制剂时，我们需要考虑患者的经济能力，并权衡治疗效果和经济负担之间的关系。
综上所述，选择奥美拉唑长效制剂需要考虑疾病类型和严重程度、患者的服药依从性、药物的安全性和副作用、以及经济性等因素。
在临床实践中，医生应根据患者的具体情况进行综合评估，制定个体化的治疗方案，以达到最佳的治疗效果。
同时，患者在使用奥美拉唑长效制剂时，也应遵循医生的建议，定期复诊，及时调整治疗方案，以确保治疗的有效性和安全性。
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• 六 膜控释制剂的制备 • 口服膜控释制剂 封闭型透性膜包衣 • 微孔膜包衣 • 眼用控释膜 • 皮肤控释膜 • 子宫控释膜
• 七 胃驻留控释制剂 • 1． 胃内漂浮片 • （1）特点：较高粘度亲水胶为骨架， 体内水化后比重<1，因而漂浮于胃液 而不被排出，药物通过凝胶层或溶蚀 过程扩散和溶解。
控释系统：具缓释系统特点，比缓 释系统的给药方案更精密化 靶向系统： 1. 具有长效制剂特点 2. 根据生理特征设计 3. 药物在病灶部概念 1． 治疗指数（therepeutic index, TI） 2． 生物半衰期t1/2 (half time) 3 ． 最 小 有 效 浓 度 水 平 Minimum effective level (MEL) 4. 最 小 毒 性 浓 度 水 平 Minimum Toxic Level (MTL)
• • • •
一脂质体Liposomes 含义 （一） 分类与结构 1． 单室脂质体：球径约≤25nm，水溶性药物 被一层类脂质双分子所包封；脂溶性药物分散 于双分子层中
• • 2． 多室脂质体：球径约≤100nm • 大多孔脂质体：直经约130〒6μm
• （一） 脂质体的作用特点 • 1．到达靶部位的定向性 • 1． 与细胞膜的亲合性 • 2． 长效 • 3． 低毒 • 5．可随治疗要求改变表面性质 • 提高靶向性，减低毒副作用
特点： 亲水高分子材料 表面与消化液交界处由于水合作用吸 水膨胀形成凝胶层，使表面药物向凝胶 层扩散释放、而凝胶层逐步增厚使药物 延缓释放，使Cs 、Kr′先快后慢，出现 释药速率先快后慢，不需另加速释部分。
Kr′与骨架溶蚀速度有关,与生理因素、pH、胃 肠蠕动速度影响较小
（1）高分子材料+稀释剂+药物混匀 制粒压片 （2）高分子材料+稀释剂、乙醇制粒 加入药物压片 （3） 全粉末直接压片 l. 压片不加粘合剂 不加速释部分
5. Cmax血药浓度峰 6．Cmin血药浓度峰谷 7．Tmax达峰时间 8．体内动态：药物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄 （ADME）
第二节 长效制剂
长效制剂包括 ： 1. 缓释制剂(Sustained –release system) 2. 控 释 制 剂 (Controlled–release system)
（六）、缓释制剂常用材料 1. 维素衍生物类 : EC 、 MC 、 HPMCP 、 CAP 、 HEC 、 HPC、HPMC、HMC、CMC等 2. 丙稀酸树脂类： 3. 乙稀基聚合物类： PVP、PVA、 PVC等 葡聚糖、乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚 糖等；
4. 生物溶蚀性材料： 十八烷醇、GMS、蜂蜡、壳多糖、硬 脂酸、氢化植物油等； 5. 非纤维素多糖： 6. 天然胶类及简单提取物： 蜡类、琼脂、明胶、西黄芪胶、果胶 等
3.能源部分： 通过系统中水溶性药物 浓度差或固体盐产生的高渗压将系 统中的药物泵出 4.传递孔道：如不溶性骨架微孔 大 孔 膜 释 放 孔 经 ： 0.05—1.0μm 生 物药大分子、大多数药物分子自由 通过 微孔膜释放 0.01—0.05μm生物药 大分子不透过
(四)控释原理 1. 贮库制剂：平面型膜控释： 圆柱型膜控释 球型膜控释 1. 整体装置 整块溶解系统 溶解于骨 架 整块分散系统 分散于骨架 3．生物降解扩散控释：Higuchi方程
• 混合材料骨架缓释片 • （二）膜缓释制剂 • 常用材料：生物溶蚀性材料 • 小丸包衣： • 丸心 1 流床喷雾包药液—速释 部分 • 2-4以上基础再包上不同厚度的缓释 衣料或不同的材料 • 混合 装胶囊
二控释制剂 一特点 1． 按零级速度或接近零级速度释放 无峰谷现象 2．长时间稳态血药浓度，基本无峰 谷现象，在一定时间内释药速度与 制剂中所含药物的量无关
（三）、缓释制剂的类型（按制法分） 1． 骨架型缓释 ① 溶蚀型骨架：在体内被溶解或降解 ② 非溶蚀型骨架 ： 整块型 随粪便排出 溶胀型 亲水凝胶屏障 ③ 混和材料骨架—上述材料按需要混合 2. 薄膜包衣缓释
3. 缓释乳剂:油相屏障作用 4. 微囊化缓释各种剂型 5. 缓释注射剂(混悬型、油溶液） 6. 多层缓、控释片 7. 磁性缓释 8. 药树脂缓释、控释 9. 胃内漂浮缓、控释
2.303 S t max=lg K Kr '
lg
设 K>>Kr ， S ∴ Kr’=Ke- kt max
∵ Cf =
FKaDf ( Ka K )V
K tr '
(1 ) (2)
(e-kt-e-Kat)
∴ Df =Db-Ds˙ k r′˙tfmax
（3）
tsmax= 2.303
k kr '
6．可改变动力学性质 7．制备方法简便 （一） 脂质体的材料 1．卵磷脂 2．胆固醇 结构特点
（四） 脂质体的制法 1．薄膜分散法 2．注入法 3．超声波分散法 4．冷冻干燥法
（五）脂质体在医疗上的应用 1．作为抗癌药物的载体 2．为抗寄生虫药物和抗生素的载体 3．为酶和激素的载体 4. 其它应用
• ：举例：
第三节 速效制剂 • 一． 含义 •二 ． 速 效 制 剂 处 方 前 研 究 （ Pharmaceutical prefomulation studies） • 1. 药物理化性质的了解 • 药物的制剂性质
• 1. 对于难溶性药物的速效 • 重要的性质：溶解度、溶出速率、晶 型 • 1． 对于速效液体药物 • 重要的性质：溶解度、稳定性
【学习目的与要求】 1. 掌握单凝聚法、复凝聚法微型包囊 技术；固体分散技术；脂质体制备 技术； 2. 熟悉缓释制剂、控释制剂、靶向制 剂的含义、作用特点、基本制法； 3. 了解其他制剂（磁性制剂、膜控制 剂、前体制剂）的应用
第一节
概述
一、四大释药系统特点 常释系统：偏重制剂工艺、表观质 量、理化性质 缓释系统：偏重剂型因素与体内动 态研究,关注剂型中的药物在体内的 定向、定量、恒速、控速.(包括控 释、靶向体系）
（六）、制法举例 一、不溶性骨架长效片 制法1
药物粉末、塑料粉末（骨架）
混合
混合物
有机溶剂（丙酮、乙醇、二氯甲烷等）
制粒
压片
制法2
骨架材料 有机溶剂
药粉 溶解液
浓缩
药物嵌于骨架材料 中的固-固分散体
制粒、压片
制法3
药粉
塑料颗粒 混合 稀释剂 氯化钠 粘合剂 氯化钾 润滑剂 糖类 亲水胶
制粒、压片
（五）、缓释制剂的设计依据 1. 依据药动学原理（ADME） 2. 依据药物的剂量D (Dose) (1) 剂量对药—时曲线的影响： D值越大，Cmax大，药效高； D值越小，Cmax小，药效低； (2) 不同比值的缓释剂量(Ds)、速 释剂量(Df)比例对药时曲线的影响:
释药室
Krˊ
吸收室
Ka
（二） 多相脂质体 二．磁性制剂
(五)渗透泵控释制剂 原理 构造: 1. 水溶性药物 水溶性聚合物(半透膜材料) 片芯 辅料(润滑剂润湿剂粘合剂) 渗透压活性物质（糖、盐）
包衣(醋酸纤维素、增塑剂等) 用激光在膜上开一小孔。 1．难溶性药物 高渗缓冲液（有机、无机） 片芯 辅料
• *渗透泵片剂的释药速度与PH搅拌速度 胃肠蠕动无关;在胃中与在肠中的释药 速率相等;与半透膜的厚度、孔经、孔 率、激光孔孔经及片芯组成有关。
二． 溶蚀型骨架片 1。骨架材料 2。致孔剂：应用于调节释药速率 制法：
1. 凝固法 药物+骨架材料 混悬或融溶 喷雾干燥 凝聚 （分散法）
粉碎或颗粒 速释药物 、致孔剂 或加少量骨架材料的药 物 压片或装胶囊
2. 分散法： 同（1）法熔融, 融溶物喷洒滴于水中， 凝固成颗粒. 三．亲水凝胶骨架片 常用材料: 天然胶：果胶、海藻酸钠等 纤维素衍生物: 非纤维素多糖 葡聚糖、壳多糖等 乙稀基聚合物聚乙稀醇 丙稀酸树脂类
3．对于TI小、t1/2 短的药物适合于制 成控释制剂 4．减少对胃肠道的副作用 5．设计原则是使控释部分的释药速 度与体内消除速度相等
（二) 控释制剂的类型 1 口服具有缓释制剂的类型 1． 皮下控释、 2． 子宫内控释、 3． 经皮控释、 4． 眼用控释、
（二） 控释制剂的组成 1 药物储库： 储库的药量因大大超 过释放总量保持较高浓度差 2. 控释部分： 聚合物膜材。释药速率 取决于聚合物膜的性质（厚度、面 积、系统形状、材料等）
• 密度小的生物溶蚀性材料：50%— 30% • 乳糖、甘露醇 加快K- 5%r， 60% • 惰性物质；碳酸镁，在胃酸中产 生 CO2 • 增加漂浮能力 • 不影响漂浮的辅料
• 2．制法： • 与一般压片基本相同 • 注意： ①漂浮材料应以干燥形式与其它成分混 合后制粒，尽可能采取直接粉末压片工艺 • ②压片时压力大小适宜，保持一定孔隙率，尽 量使d<1 • ③如压双层片时，速释层的组分与缓释层的组 分分别制粒，然后用双层压片机压片。
中央室
K
消除
∴通过制剂技术减小药动学参数Krˊ k
Ka 、
(2) 不同比值的缓释剂量(Ds)、速释剂 量(Df)比例对药时曲线的影响: ∵在体内的血药浓度剂量D0 ： D0 =Df+ Ds ∴ Df、Ds的不适当比例易造成低Cmin 或超出MTL区域。
（六） Df 、 DS以及Kr′的计算 由药时 曲线（单室）关系式：
4。不宜制成缓控释制剂者： (1) 药动学方面不宜: t1/2<1h, t1/2>10h以上不宜制成缓释 剂; 肠道特定部位主动吸收的药物; 吸收不完全、吸收无规律的药物 ; （2）药理学方面不宜： 剂量超过0.5g的药物且密度较小; TI小的药物应慎重考虑; 局部刺激性、药性剧烈的药物;
• 一． 提高难溶性药物的溶解度 • 固体分散体 • （一） 固体分散体的类型 • 1． 共熔混合物 • 2． 固态溶液（固溶体） • 3．共沉淀物（玻璃态固熔体）