第十七章 体液肿瘤标志

卫生部“十一五”规划教材全国高等医药教材建设研究会规划教材第十七章体液肿瘤标志物山东大学医学院杨晓静竺明晨邹雄一、概述二、酶类肿瘤标志物三、激素类肿瘤标志物四、胚胎抗原类肿瘤标志物五、特殊蛋白质类肿瘤标志物主要内容六、糖蛋白抗原类肿瘤标志物七、癌基因蛋白类肿瘤标志物八、其他肿瘤标志物九、临床应用的几个问题第一节概述肿瘤是严重威胁人类健康的头号杀手。

肿瘤是失去了正常生物调控的异常生长分化的细胞和组织。

肿瘤的临床特征：一是肿瘤的转移特性，转移是大多数肿瘤治疗失败的原因。

二是早、中期肿瘤无症状，有临床症状而来就诊者，或肿瘤已太大，无法切除；或已经转移，病属晚期。

早期发现，早期诊断，早期治疗是我国肿瘤诊治的国策。

在当前所有的医学手段上，对于无症状的肿瘤病人，肿瘤标志物的异常常是早期发现肿瘤的唯一线索。

一、肿瘤标志物的发展史二、肿瘤标志物的概念三、临床应用范围一、肿瘤标志物的发展史本周氏蛋白激素、酶、同功酶、蛋白胚胎蛋白高灵敏高特异标志物第一阶段1864～1928 第二阶段1929～1962 第三阶段1963～1975 第四阶段1976至今二、肿瘤标志物的概念肿瘤标志物定义肿瘤标志物是指特征性存在于恶性肿瘤细胞或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质或是宿主对肿瘤反应而产生的物质。

这些物质存在于肿瘤细胞和组织中，也可进入血液和其他体液，当肿瘤发生、发展时，这些物质明显异常。

二、肿瘤标志物的概念广谱肿瘤标志物：可在多种肿瘤呈阳性的肿瘤标志物，称为广谱肿瘤标志物。

除少数肿瘤外，大部分肿瘤往往会有多个肿瘤标志物阳性。

肿瘤标志物的相对特异性：大多数肿瘤标志物在某一组织类型的多种癌症上呈阳性，但阳性率不一。

往往把阳性率较高的一种肿瘤或一类肿瘤看成这一标志的主要应用对象。

一些常用肿瘤标志物及其主要应用范围肿瘤标志物主要应用范围甲胎蛋白AFP肝癌和精原细胞瘤CA125卵巢癌CA19-9胰腺癌CA15-3乳腺癌CA72-4胃癌降钙素(Calcitonin)髓性甲状腺癌癌胚抗原CEA直结肠癌绒毛膜促性激素hCG非精原细胞瘤, 绒毛膜上皮细胞癌, 葡萄胎, 精原细胞癌雌激素受体乳腺癌内分泌治疗的疗效估计和预后判断孕激素受体乳腺癌内分泌治疗的疗效估计和预后判断前列腺特异抗原PSA前列腺癌鳞状细胞癌抗原SCCA鳞状细胞癌组织多肽性抗原TPA膀胱癌和肺癌理想的肿瘤标志物理想的肿瘤标志物应符合以下条件：●敏感性高；●特异性高；●较快反映体内肿瘤的实际情况；●能协助肿瘤分期和预后判断；●存在于体液特别是血液中易于检测。

胚胎抗原类标志物性质糖蛋白类其他肿瘤标志特殊蛋白质类癌基因蛋白类激素类酶和同功酶类肿瘤标志物的分类人体肿瘤标志物的种类与器官定位注：癌胚抗原（CEA）碱性甲胎蛋白（BFP）免疫抑制碱性蛋白（IAP）组织多肽抗原（TPA）糖类抗原（癌抗原,CA)胰癌胚胎抗原（POA）α-甲胎蛋白（AFP）蛋白维生K缺乏或拮抗诱发蛋白(PIVKA-II）鳞状细胞癌(SCC)神经元特性异烯醇化酶( NSE)前列腺酸性磷酸酶(PAP)前列腺特异抗原(PSA)人绒毛膜促性腺激素(hCG)香草扁桃酸(VMA)同型香草酸( HV A)三、临床应用范围肿瘤的早期诊断肿瘤由单一肿瘤细胞克隆、分化而来。

大部分肿瘤细胞倍增时间约40～140天。

直径1cm的肿瘤，大约含有109个肿瘤细胞，是原始肿瘤细胞倍增30次的结果。

一个实体瘤从1个肿瘤细胞到109细胞约需8～18年。

物理仪器的最低检测限是1cm（109个肿瘤细胞），生化标志最低检测限为108细胞。

理论上，利用生化标志能在亚临床期较早地发现肿瘤。

部分肿瘤细胞倍增时间肿瘤类型癌细胞倍增时间（天）原发性肺癌腺癌147小细胞肺癌84非小细胞肺癌77乳腺癌原发灶108肺癌转移77软组织转移21淋巴瘤28肺癌转移，细胞来自于儿童肉瘤28成人肉瘤49筛查是指用快速的试验，将表面健康的人区分为可能患病者（试验阳性者）和可能无病者（试验阴性）。

筛查不具有诊断意义，阳性者必需进一步经临床确诊。

对人群的筛查称普查。

在所有的标志中，能用于普查无症状肿瘤病人的标志只有两个，前列腺特异抗原和甲胎蛋白。

肿瘤的鉴别诊断肿瘤标志物常用于鉴别良恶性肿瘤，此时临床己获得足够证据证明患者可能患某脏器肿瘤，肿瘤标志物往往能提供有用的信息帮助区分良、恶性肿瘤。

肿瘤标志的升高水平常和肿瘤的大小和恶性程度有关，肿瘤标志物的定量检测可以有助于临床分期，能判断疾病处于稳定期、进展期或恶化期肿瘤的预后判断一般来说治疗前肿瘤标志物浓度明显异常，表明肿瘤较大，患病较长可能已有转移，预后较差。

另有一些指标专用于观察预后，如乳腺癌的雌激素受体和孕激素受体，上皮生长因子受体（EGFR）、癌基因c-erbB-2编码蛋白(c-erbB-2)等肿瘤的疗效监测大部分肿瘤标志物的检测值和肿瘤治疗效果相关。

标志物下降程度反映了治疗成功程度。

在成功的治疗，如肿瘤的完全切除和有效的放、化疗后，肿瘤标志物应明显下降，下降至正常或治疗前水平的95％认为治疗成功。

如手术或放、化疗后肿瘤标志物未能如预期的下降，说明治疗失败。

U/ml CA153在治疗监测中的应用肿瘤的复发预报关于直肠癌和乳腺癌肿瘤标志应用中建议：手术后的病人应每隔2～3个月测定一次肿瘤标志，连续至少两年。

在未再给予治疗时，至少连续二次（两个时间间期）肿瘤标志物呈直线上升，可认为肿瘤复发。

正在治疗的病人，肿瘤标志物升高，意味疾病的恶化。

恶化定义为肿瘤标志物测定值增加25％，为了可靠，2～4周应再复查一次。

CA15-3水平与乳腺癌疾病进程CA15-3出现异常第二节酶类肿瘤标志物一、酶类肿瘤标志物的特点二、常用的酶类肿瘤标志物一、酶类肿瘤标志物的特点•存在广泛，涉及多种酶类；•特异性不高；•敏感性较高；•同功酶的应用提高了酶标志的敏感性和脏器特异性；•酶活性测定影响因素多，稳定性差，应以酶质量测定代替酶活性测定。

二、常用的酶类肿瘤标志物●碱性磷酸酶（ALP）●前列腺特异抗原(PSA)●乳酸脱氢酶（LD）●神经元特异性烯醇化酶（NSE）●谷胱甘肽–S–转移酶（GST）●γ–谷氨酸转肽酶(γ-GT)及其同功酶●基质金属蛋白酶（MMPs)等碱性磷酸酶（ALP）ALP 是应用较广泛的肿瘤标志物：ALP，特别是肝型ALP同工酶升高最常见于原发性和继发性肝癌。

胎盘型ALP同工酶(PALP)升高见于卵巢癌、胃肠道癌、精原细胞癌和霍奇金氏病。

骨型ALP同功酶(BALP)是判断癌症骨转移的很好标志。

动态观察ALP及其同功酶的变化可以有助于判断预后。

前列腺特异抗原(PSA)PSA 是存在于精液中的蛋白酶，它和缓激肽家族同源。

它是由Hara 于1971年发现的，1979年正式命名为前列腺特异抗原，是前列腺癌最主要的肿瘤标志物。

美国1995年的一项调查表明，利用它可发现小至0.3cm直径的前列腺癌，PSA有高度脏器特异性，但部分良性前列腺病（BPH）也能升高。

正常人PSA 主要存在于精液中，其浓度（0.5g/L～5.5g/L）约为血清(<0.4μg/L)的100万倍。

当肿瘤发生时，前列腺和淋巴系统间组织屏障破坏，前列腺内容物进入血循环，使血中PSA升高，每克前列腺癌使血清PSA升高3μg/L。

血中的总PSA（t-PSA）包括两种形式，较少的是游离PSA（f-PSA），大量存在的是与α1-抗糜蛋白酶（ACT）或α2巨球蛋白（A2M）结合的复合物(c-PSA)。

PSA生化特性PSA的检测目前检测PSA的方法多用放免法和酶免法，检测极限为0.1μg／L，阳性参考值为>4μg/L 当阈值4μg／L时,PSA的敏感度78％，当阈值降至2.8μg/L时，敏感度92％，两者特异性分别为33％、23%，当阈值升至8.0μg/L时，特异性提高至90%。

PSA的临床应用1.早期发现前列腺癌PSA是目前可用于筛查的标志，在低浓度时和良性前列腺增生有重叠。

改善PSA早期诊断能力的办法有：①以年龄调整参考值范围上限；②测定PSA增长速率；③测定PSA密度,即PSA浓度／超声测量前列腺体积；④f-PSA/t-PSA比例。

目前临床上以第④条最常用2.前列腺癌的临床分期和预后判断PSA和前列腺癌的恶性程度及转移有关，PSA阳性病人大都处于A-D2期，PSA浓度越高恶性度越高；如果PSA＞50μg／L，绝大部分病人伴有癌症浸润和转移。

3.前列腺癌的复发监测前列腺癌术后第一年，每三个月测一次PSA，第二年，每四个月测一次，以后每六个月测一次,直至第五年。

总PSA检测PSA和游离PSA检测良性前列腺疾病时游离的PSA水平较恶性前列腺疾病时高第三节激素类肿瘤标志物肿瘤病人激素升高的机制：内分泌组织反应性地增加或减少激素的分泌；或异位激素的分泌。

激素类肿瘤标志物的特点：●恶性肿瘤异位激素分泌量少且不恒定，临床应用较多的是hCG；●大部分肿瘤和激素关系并不固定，有时同一种肿瘤可分泌多种激素，有时几种肿瘤分泌同一种激素；分泌激素最多的是肺癌；●有些肿瘤发生时，激素本身并不改变，但激素受体改变，如乳腺癌病人雌激素和孕酮水平不增加或增加很少，但其受体数量明显改变。

根据ASCO建议，乳腺组织细胞质中的雌激素受体和孕酮受体(PR)已为乳腺癌诊治的常规项目60％阳性病人内分泌治疗较有效，95％的阴性病人治疗无效，1／3乳腺癌转移病人雌激素受体较低。

临床根据受体测定结果制定相应的治疗方案，内分泌治疗有效者生存期较长，预后较好。

人绒毛膜促性腺激素(HCG)HCG 是在妊娠期由胎盘滋养细胞分泌的糖蛋白，HCG正常参考值上限为5.0IU/L。

正常孕妇在早期βHCG升高，直至分娩后下降。

肿瘤组织分泌的HCG多为β亚单位。

100％滋养体瘤和绒毛膜上皮细胞癌βHCG异常升高，可达100万IU／L。

βHCG的中度升高见于精原细胞睾丸癌，70％非精原细胞性睾丸癌(往往和AFP同时升高)βHCG低度升高。

第四节胚胎抗原类肿瘤标志物1960年Abeley 在鼠肝，1964年Tatarinov 在肝癌病人的血清中找到了AFP并用于临床。

l965年Gold和Freeman发现了CEA。

AFP和CEA都属胚胎抗原类物质，这类物质是胎儿期才有的蛋白，成人后逐渐下降、消失。

在癌肿病人这些胚胎抗原重新出现，可能和恶性细胞转化时激活了某些在成人已关闭了的基因有关。

一、甲胎蛋白二、癌胚抗原一、甲胎蛋白甲胎蛋白(AFP)生化特性:AFP是一种含4％碳水化合物的单链糖蛋白，AFP和白蛋白基因都定位于第四号染色体4q11～4q21区域，AFP和白蛋白的氨基酸顺序十分近似，高度同源性。

AFP是胎儿循环中的主要蛋白。

胎儿诞生后18个月，白蛋白合成逐渐增加，AFP浓度随之下降，健康成人血清中AFP低于10μg／L，妇女妊娠6个月后AFP 可达500μg／L。