膜控型多颗粒缓释给药系统及其释药机制(二)
缓控释制剂(药剂学)
特点
H2O
双室
➢药物释放与药物性质无关
➢造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用
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五、离子交换作用（药树脂）
树脂＋－药物－ ＋ X－ → 树脂＋－X－ ＋ 药物－ 树脂－－药物＋ ＋ Y＋ → 树脂－－Y＋ ＋ 药物＋
➢ X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散 ➢ 药物释放速度→扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性 ➢ 制剂形式：片剂、胶囊
高分子成难溶性盐（生物碱鞣酸）
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（二）扩散原理
➢ 透膜扩散——膜材料控制型 ➢ 膜孔扩散——多孔膜控制型 ➢ 骨架材料扩散——孔道控制
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1. 结构
EC
水不溶性包衣膜
EC+MC
含水性孔道的包衣膜
Fick’s第一定律
dM ADKC
dt
L
零级
dM ADC
dt
L
零级
骨架型的药物扩散
Higuchi方程
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3）分配系数→1（较佳） ➢ 药物分配系数过高→脂溶性过大，水溶性过小→胃肠液 中浓度低，与细胞膜亲和、滞留 ➢ 药物分配系数过低→脂溶性过小，水溶性过大→较难透 过细胞膜→吸收差，生物利用度低
4）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶） 5）粒度（难溶性药物）
此外：多晶型、溶剂化药物等因素
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2. 生物因素
Ordinary preparation
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优点： ➢ 延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性； ➢ 血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用； ➢ 降低胃肠道刺激； ➢ 提高生物利用度； ➢ 减少给药总剂量。
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缺陷： ➢ 剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停
药剂学第十二章 缓释、控释制剂
第十二章缓释、控释制剂第一节概述一、基本概念1.缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。
一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。
2.控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。
一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物。
控释制剂中药物的释放主要是零级速度过程。
3.缓释、控释制剂的特点（1）减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性（2）使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用。
（3）减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
二、缓释、控释制剂的处方设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1.药物的理化因素（1）剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。
（2）pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。
溶解度＜0.01mg/ml，本身具有缓释作用。
设计缓释制剂时药物溶解度＜0.1mg/ml不适宜。
（3）药物的油、水分配系数：药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。
油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。
（4）稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好2.生物因素（1）生物半衰期：24h＜t1/2＜1h不宜制成缓释制剂，t1/2＞24h的药物本身就具有缓释作用。
（2）吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。
（3）代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。
（二）缓释、控释制剂的设计1.药物选择（1）t1/2=2～8h适宜；12h＜t1/2＜1h，不适宜制成该类制剂。
（2）剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。
2.设计要求（1）生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%（2）峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。
膜控型缓释制剂的研究进展
膜控型缓释制剂的研究进展2青岛黄海生物制药有限责任公司山东青岛266000摘要：作为一种新的药物剂型，缓释制剂在医药市场应用前景广阔。
而膜控型缓释制剂兼具副作用小、疗效佳、释放药物平稳的优良特点，可以有效延长服药次数。
因此，文章以膜控型缓释制剂为对象，从膜控型缓释制剂的类别、膜控型缓释制剂的制备几个方面，探究了膜控型缓释制剂的研究进展，希望为膜控型缓释制剂研究层次的深入提供一些参考。
关键词：膜控型缓释制剂；缓释衣膜；包衣前言：缓释制剂特指临床用药后在预先指定时间段放出有效成分的制剂，大多数有效成分释放的速度接近零级，个别有效成分释放的速度可以达到零级，有效成分发挥效果的时间较长。
上世纪50年代初期，西药薄膜包衣片技术首次应用于医药制剂工业生产行业。
经过70多年的发展，世界医药制剂工业生产领域形成了较为完备的西药薄膜包衣片技术体系，聚合物水分散体包衣技术也逐渐代替有机溶剂薄膜包衣技术，为膜控型缓释制剂的发展提供了充足支持。
因此，探究膜控型缓释制剂的研究进展具有非常重要的意义。
1.膜控型缓释制剂类型的研究进展从组成上来看，膜控型缓释制剂主要包括丸芯、缓释衣膜2个部分，根据后者性质的差异，可以将膜控型缓释制剂划分为肠溶缓释制剂、胃内滞留缓释制剂两种类型。
肠溶缓释制剂缓释衣膜由聚乙烯类、纤维素及其衍生物、丙烯酸树脂类低毒易溶解的肠溶高分子材料制备，主要表现为：在胃部酸性溶液内不具备溶解性（除极个别外），而在肠道碱性环境内具备溶解性，溶解后有效成分释放速度处于较低水平，可以一个较长的时间段确保血液内有效成分浓度均衡。
胃内滞留缓释制剂缓释衣膜主要利用胃内漂浮或膨胀材料制备，根据材料类型的差异，可将胃内滞留缓释制剂划分为多种类型，常见的类型为胃漂浮型、胃内黏附型、胃内膨胀型，除此之外还包括胃底沉降型、磁性胃滞留型。
其中胃漂浮型给药系统缓释衣膜主要用材料为酒石酸、碳酸盐、枸橼酸、海藻酸钠、乳糖、羟丙基甲基纤维素等；胃内膨胀型给药系统缓释衣膜主要用材料为海藻酸钠、聚氧化乙烯；胃内黏附型给药系统缓释衣膜主要用材料为卡波姆、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸等阴离子聚合物或部分阳离子聚合物；胃底沉降型给药系统缓释衣膜主要用材料为卡波姆、液状石蜡等；磁性胃滞留型给药系统缓释衣膜主要用材料为无水乙醇、乙基纤维素等。
缓、控释制剂的设计与制作(药物制剂技术课件)
一、基本概念
缓释制剂的概念 定义：指用药后能在较长时间内持续释放药物以
达到长效作用的制剂。
控释制剂的概念
定义：指药物能在预定的时间内自动以恒定速度释放，使 血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
广义地讲，控释制剂包括释药的速度、方向和时间，靶 向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。
于胰岛素 制成乳剂 制成植入剂
缓控释制剂释药机制
2. 溶蚀与扩散、溶出结合
骨架溶蚀 溶出控制 扩散控制 生物溶蚀型骨架系统 化学键合型骨架系统 膨胀型控释骨架系统
缓控释制剂释药机制
3. 渗透压原理（控释）
以口服渗透泵片剂为例说明其原理和构：
渗透泵型片剂剖面图
缓控释制剂释药机制
4. 离子交换作用 树脂+ —药物－+ X－→树脂+—X－+药物－ 树脂－—药物++ Y+ →树脂－—Y+ + 药物+ X－和Y+为消化道中的离子
一般半衰期为3-8小时的药物。 一般 一次剂量0.5-1.0g的药物。
五、缓释、控释制剂释药机理
（一）溶出原理
通过减少药物的溶解度、降低药物的溶出速度
缓释
1. 药物包在溶蚀性骨架中 2. 药物包于水溶性凝胶骨架中 3. 制成溶解度小的盐或酯 4. 与难溶性化合物生成难溶性盐 5. 控制粒子大小
（二） 缓控释制剂释药机制
六、缓释、控释制剂的处方和制备工艺
（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片 1）亲水性凝胶骨架片 释药：扩散（水溶性药物） 2）蜡质骨架片 释药：蜡质类材料被消化、溶蚀 3）不溶性骨架片 释药：消化液渗入、溶解药物、孔道扩散
第十五章-缓控释制剂(1)
第十五章缓控释制剂（1）重点考点：1. 缓、控释制剂的释药特点、设计原则与要求；常用的辅料及释药机制；常见缓、控释制剂的类别及组成与结构；质量评价方法。
2. 口服择时和定位制剂的常见类别及释药机制。
第一节概述缓释制剂（sustained-release preparation）：系指在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速地释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，能显著增加患者依从性的制剂控释制剂（controlled-release preparation）：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率较少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂迟释制剂（delayed-release preparation）：系指给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂缓释、迟释、控释制剂都可统称为调释制剂优点：1、使用方便：对半衰期短需要频繁给药的患者，可以减少给药次数，大大提高患者依从性，使用方便2、释药徐缓：使血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物毒副作用3、降低药物毒副作用4、疗效好：缓控释制剂可发挥药物的最佳治疗效果5、可定时、定位释药缺点：1、临床应用中剂量调节的灵敏度较低，遇特殊情况不能及时停药2、缓控释制剂是基于健康人群参数而来，受疾病状态影响时难以灵活调节给药方案3、缓控释制剂的生产工艺复杂，成本较高第二节口服缓控释制剂一、缓控释原理缓控释制剂分类：膜控型、骨架型、渗透泵型原理：溶出、溶蚀、扩散、渗透压、离子交换（一）控制溶出释药原理：Noyes-Whintney方程方法：1、制成溶解度小的盐或酯2、制成药物-高分子化合物难溶性盐3、控制粒子大小（二）控制扩散释药原理1、贮库型1）原理：依赖半透膜的控释作用，药物首先溶解成溶液，再从制剂中扩散处理融入体液2）制剂形式分类：包衣片剂和包衣微丸；根据包衣膜特性分类：水溶性包衣膜和含水性孔道包衣膜3）贮库型给药系统药物释放主要取决于包衣膜性质2、骨架型1）骨架型缓控释制剂系指药物均匀分散在骨架材料中制成的制剂2）原理：依靠骨架本身的控释作用3）释放过程：释放介质会向骨架核心方向扩散，骨架最外层药物会首先暴露在释放介质中，首先溶解，骨架内药物不断向外扩散直至释放完毕4）扩散时路径不断增多，释放速率下降，骨架内药物溶出速度一般大于药物溶解离开骨架时的扩散速度5）模型建立假设条件A）药物释放时保持伪稳态B）药物粒径远小于药物从骨架扩散出去的平均距离C）理想的漏槽状态D）药物在骨架中的扩散系数保持不变，药物与骨架无相互作用6）改变药物释放方法：A）骨架中药物的初始浓度B）孔隙度C）骨架中的弯曲因子D）形成骨架的聚合物系统组成E）药物溶解度3、通过扩散原理达到缓控释作用的方法1）包衣2）微囊化3）制成不溶性的骨架片4）制成植入剂5）制成经皮吸收制剂6）增加黏度以减少扩散速度（三）控制溶蚀与扩散相结合的原理1、释放系数为1时，释药速率与时间无关，即符合零级动力学，对于片状系统，又称Ⅱ相转运2、释放系数为0.5和1.0时，分别表示扩散控制和溶蚀控制的释放规律，两个数字仅适用于片状骨架，介于0.5和1.0之间时表示受两者共同作用的结果，为不规则转运（四）渗透泵控制释药原理：以渗透泵作为驱动力可以均匀恒速的释放药物，实现零级释放（五）离子交换释药原理1、离子交换系统是由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上有成盐基团，可与药物结合，当带有适量电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来2、药物与树脂结合方法1)静态交换法：操作简单、设备要求低、可分批进行，不过交换不完全，树脂有一定损耗,药物吸附量小2)动态交换法：多次交换，药物吸附量多，操作工序长二、缓控释制剂的设计（一）药物理化性质与剂型设计1、剂量：1）口服制剂单次给药剂量上限为0.5~1.0g，，同样适用于缓控释系统2）通常单次给药剂量过大药物不适合设计成缓控释制剂3）有时采用一次服用多片的方法降低每片药物含量2、理化参数：药物的溶解度、pKa和分配系数的剂型设计时必须考虑的因素3、胃肠道的稳定性（二）生物因素与剂型设计1、生物半衰期：半衰期大于24小时，和小于一小时的不适合制成缓控释制剂2、吸收3、代谢：吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度会降低（三）缓控释制剂的设计要求1、生物利用度1）缓控释制剂与普通制剂具有生物等效性，生物利用度在普通制剂的80%~120%2）吸收部位在胃和小肠，宜设计成12小时服用一次吸收部位在结肠，则设计成24小时服用一次2、峰、谷浓度比3、处方设计：1）药物的选择：缓控释制剂适合半衰期在2~8小时的药物，可以降低药物在体内的波动性打破限制的药物A）半衰期很短或很长的药物也能制成缓控释制剂B）以前认为抗生素制成的缓控释制剂易导致细菌耐药性，现在已有上市药物C）肝脏首关效应强的宜制成速释制剂，现在亦能制成缓控释制剂D）成瘾性的药物也制成了缓控释制剂2）药物剂量A）一般根据普通制剂的用法和剂量来定B）心脑血管类和内分泌药物制成缓控释制剂将最低起始剂量设定为制剂的剂量，具体应用时视病情酌情可加3）辅料：主要用来控制调节药物释放速度A)阻滞剂分类：骨架型、包衣型、增稠型B)缓释包衣材料包括：不溶性材料、肠溶性材料三、缓控释制剂的简介（一）骨架型缓释制剂1）骨架制剂是指药物和一种或多种惰性骨架材料通过压制、融合等技术制成的片状、粒状、团块状或其他形式的制剂，他们在水或生理体液中能维持或转变整体式骨架结构2）药物以分子或微晶形态均匀分散在骨架中，骨架起贮库作用，能控制制剂的释药速率3）骨架型缓释制剂因其制备简单，可使用传统的生产工艺和设备，成为使用最广泛的骨架制剂1、亲水性凝胶骨架片1）最常用材料为HPMC，可采用湿法制粒压片和粉末直接压片制得2）主要参数为骨架材料与主要成分的比例及骨架材料的分子量，主药与辅料的粒子大小HPMC类型，处方中电解质也会影响释放速率3）水溶性药物的释放机制：扩散和凝胶层的不断溶蚀水中溶解小的药物释放机制：凝胶层的溶蚀2、蜡质类骨架片：又称溶蚀类骨架片优点：1）可避免胃肠局部药物浓度较高，减少刺激性2）小的溶蚀性分散颗粒易于在胃肠黏膜上滞留而延长胃肠转运时间，提供了更持久的作用3）受胃排空和食物影响较小机制：以溶蚀为主，呈一级释放速率制备工艺：1）湿法制粒压片2）溶剂蒸发法：将药物和辅料的水溶液或分散体加入熔融的蜡质中，然后将溶剂蒸发，干燥，混合制成团状在颗粒化3）熔融法：将药物与辅料直接加入熔融蜡质中，温度略高于蜡质熔点，将熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，或导入旋转盘中制成薄片，再磨碎过筛形成颗粒4）热混合法：将药物与十六醇在玻璃化温度60摄氏度混合，团块用玉米朊醇溶液制粒3、不溶性骨架1）由水不溶材料制成，释放药物后，骨架随粪便排出2）释药分三步：消化液渗入骨架孔内、药物溶解、药物自骨架孔道扩散释出3）可将缓控释材料粉末与药物混合后直接压片制备4）颗粒状骨架压制片的形式：将不同释放速度的颗粒混合压片；微囊或微球压片；小丸压片5）胃内滞留片的目的：促进弱酸药物和十二指肠短有主动转运的药物的吸收；提高在肠道环境中不稳定药物在胃部的吸收；实现提高治疗胃部和十二指肠部位疾病的药物的疗效；延长胃肠道滞留时间，药物得到充分吸收6）生物黏附片作用机制：机械嵌合；与黏蛋白发生黏附；辅料与细胞表面结合7）骨架型小丸（二）膜包衣缓释制剂1）膜控型缓控释制剂：是指将一种或多种包衣材料对片剂的颗粒、片剂表面、胶囊的颗粒和小丸等进行包衣处理，以控制药物溶出进而扩散制成的缓控释制剂2）控释原理为控制扩散，释放动力为膜内外的渗透压1、微孔膜包衣片：零级或接近零级速率释放2、膜控释小片：优点：释药速率稳定；是一种剂量分散性的控释制剂，具有包衣颗粒剂的优点，又能克服包衣颗粒难以达到的理想零级释药的缺点；制成小片使包衣个体在大小、形状和厚度上整齐一致，故质量均匀，释药恒定，克服了颗粒剂形状大小不一致导致包衣厚度不规则，进而影响释药速率的缺点；生产工艺较小丸简便，易于大生产，易于质量控制3、肠溶膜控释片：药物片芯外包肠溶衣，再加上含药的糖衣层4、膜控释小丸：由丸芯和控释薄膜衣组成（三）渗透泵控释剂1、原理为渗透压，由药物、半透膜材料、渗透压活性物质，推动剂组成（四）质量评价1、体外评价1）缓控释药物释放度可采用桨法、转篮法及小杯法（第四法和第五法用于透皮贴剂），美国药典中还有流通地法、复吊桶法2）释放度试验方法：A)释放介质以去空气的新鲜水最佳，或根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位使用稀盐酸或磷酸盐缓冲液，难溶性药物不采用有机溶剂，加少量表面活性剂B)释放介质体积要求不少于形成药物饱和溶液的3倍并脱气C)缓控释制剂应选用与厅日吸收特性最相关的ph作为质量控制的条件3）取样点的设计：A)试验要求：除肠溶制剂外体外释放速率试验能反应出受试制剂释药速率的变化特点，且能满足统计学上的需要，释药全过程不低于给药时间间隔，且累积释药率要达90%以上B)制剂质量研究中，应将释药全过程数据制作累积释放率-时间的释药速率曲线图，制定出合适的取样点C)一般设计3个取样点取样时间点累积释药率作用0.5~2小时约30% 考察是否存有突释中间时间点约50% 确定释药特性最后时间点>75% 考察释药量是否基本完全4）结果分析A）为了直观的说明不同ph条件下药物释放的差异，缓控释制剂的释放曲线最好做三维图，即时间、Ph、释放量B）释药数据可用4种常用数学模型拟合，即零级方程、一级方程、Higuchi方程和Peppas方程2、体内评价1）意义：在动物或人体内验证该制剂控制释放性能的优劣，评价体外实验方法的可靠性，并通过体内试验进行制剂的体内动力学研究，计算各动力学参数，为临床用药提供可靠依据2）体内评价包括：生物利用度和生物等效性生物利用度：是指制剂中的药物吸收和进入人体血液循环的速度和程度生物等效性：是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下给以相同剂量，其吸收速度和程度有没有明显差距3）单次给药的实验目的：比较受试者在空腹状态下服用缓控释制剂与参比制剂的吸收速度和程度的生物等效性，并确定受试制剂的缓控释药物动力学特征4）多次给药实验目的：比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时药物的吸收程度、稳态血药浓度和波动情况5）参比制剂一般选用国内外上市的同类缓控释的主导产品，若为创新缓控释制剂，则采用国内外上市的同类普通制剂产品3、体内外相关性：反应整个体外释放曲线与血药浓度-时间曲线间的关系1）体内外相关性的分类：A）体外释放曲线与体内吸收曲线上对应点相关，即点对点相关，两线可以重合B）应用统计矩阵分析建立体外释放平均时间与体内平均滞留时间的相关，由于产生相似的平均滞留时间可有不同的体内曲线，因此平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线C ）一个释放时间点与一个药动学参数之间单点对应，表示部分相关2）体内外相关性的要求：缓释、控释、迟释制剂体内外相关性是指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线对应的个时间点回归，得到直线回归方程的相关系数符合要求，即可认为具有相关性3）体内外相关性的建立A）体外累积释放率-时间的释放曲线的建立B）体内吸收速率-时间的吸收曲线的建立C）体内-体外相关性的检验：当体外药物释放为体内药物吸收的限制因素时，利用线性最小二乘法回归原理，得直线回归方程，直线系数大于临界相关系数可确定体内外相关第三节口服择时和定位制剂一、概述口服定位释药系统：是指口服后能将药物选择性的输送到胃肠道的某一特定部位，以速或缓控释药物的剂型目的：1）改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠道下的失活2）治疗胃肠道的局部疾病，，可提高疗效、减少剂量，降低全身副作用3）改善缓控释制剂受胃肠道影响造成吸收不完全、个体差异大的现象二、择时与定位释放原理：择时系统是通过时滞机制，定位系统通过胃肠道生理特点实现（一）时滞型脉冲释放1、溶蚀包衣原理：调节衣膜的组成及厚度，可调节衣膜的溶蚀速率，从而达到时滞释放2、压力爆破原理：水分进入药芯溶解药物，使药芯体积不断增大，撑破包衣膜释放药物3、胃肠转运时滞原理：利用pH触发或菌群触发，时滞药物在小肠转运时间（二）pH触发定位释放1、胃部pH为1.0~1.2，病理、吃饭后为3~5，材料有胃溶型丙烯酸树脂Ⅳ号2、十二指肠pH为5.0~5.5，避免胃部或胃酸的影响，采用虫胶、CAP等材料3、结肠常用材料EudragitL、S、FS（三）菌群触发释放（四）胃内滞留定位释放1、机制：胃内漂流、胃内黏附2、意义：充分保证药物在吸收部位前释放，提高某些药物生物利用度三、择时与定位递送系统简介（一）渗透泵脉冲释药递送系统（二）包衣脉冲释药递送系统（三）定时脉冲塞胶囊递送系统（四）结肠定位释药递送系统：口服结肠定位给药系统OCDDS1、优点：1）提高结肠局部的药物浓度，提高疗效，有利于治结肠局部疾病2）结肠给药可避免肝脏首关效应3）结肠部位酶活性低，利于多肽和蛋白质等大分子药物吸收4）固体制剂在结肠转运时间很长，对缓控释制剂的的开发具指导意义分类：1、时间控制型OCDDS2、pH依赖型OCDDS3、时间和pH依赖结合型OCDDS4、压力控制型OCDDS5、酶解或细菌降解型OCDDS1）前提药物的OCDDS2）包衣型的OCDDDS2）骨架片型的OCDDS。
专业基础课-《缓控释制剂》课程教学大纲(普通班)
《缓控释制剂》课程教学大纲适用对象：药学专业本科三年级学生（学分：3 学时：54 ）一、课程的性质和任务：缓控释制剂是药学本科专业必修课，主要讲授近几十年来发展起来的药物新剂型和新技术。
药物通过制成缓控释制剂，可以改善药物的有效性，延长药物作用时间，提高药物对作用部位的选择性，减少病人必须同时服用药物的数量从而提高了药物的有效性及安全性，降低毒副作用。
通过本课程的学习，熟悉药物递送系统发展现状，熟悉和掌握缓控迟释制剂的概念，设计方法，体内外评价方法；靶向制剂的概念、类型；脂质体、纳米粒、胶束和纳米乳的概念、组成和制备方法等；熟悉和了解经皮给药制剂、生物技术药物制剂、植入剂和前药中缓控释制剂技术的应用等内容。
二、教学内容和要求（含每章教学目的、基本教学内容和教学要求）：第十章缓释、控释制剂【教学目的】1.掌握缓、控释制剂的定义、特点与类型、常用的辅料；缓、控释制剂的释药机制；常见缓、控释制剂的制备工艺流程和处方解析；缓控释制剂质量评价的方法；掌握结肠定位释药系统的设计方法；微丸的类型和特点；微丸的释药机制；微囊与微球的概念、特点、组成、制备方及常用材料。
2.熟悉药物递送系统；缓、控释制剂设计原则；常见的定位释药制剂；微丸成型设备与技术；微囊与微球的影响因素、质量评价。
3.了解药物递送系统的发展概况，缓控释制剂处方的设计，定时释药制剂；微丸形成机制，应用实例，评价方法；微囊与微球在药物制剂方面的应用。
【教学要求】通过演示普通口服给药制剂药时曲线中的波峰波谷现象，引入缓释与控释制剂的概念和特点。
在缓控释制剂的设计中指出药物的理化性质的重要性，并且全面讲解缓释，控释制剂的设计，分析各类缓控释制剂的构建及其释药机制，如渗透泵型控释制剂。
接着阐述缓控释制剂体内外评价方法。
介绍口服定时定位给药系统。
最后介绍分别介绍微丸、微囊和微球。
【教学内容】第一节概述概述药物递送系统，包括药物递送系统的发展概况，药物递送系统的定义，药物递送系统的分类。
缓释控释制剂概述及临床应用
缓控释制剂简介
延缓药物在胃肠的吸收 减少了服药次数，但不能达平稳的血药浓度 易受胃肠道环境影响，“药物倾泻”现象 理想的缓释制剂：奏效快，药效持久
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缓控释制剂简介
• 控释制剂(controlled release preparation, CRP) ：系指在规定释放介质中，按要求缓慢 地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较， 给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普 通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平 稳，且能显著增加患者的依从性的制剂。 • 控释给药系统（control release drug delivery system, CRDDS)
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缓控释制剂简介
（2）骨架小丸压制片
17
缓控释制剂简介
2. 膜控型缓释、控释制剂
（1）高分子聚合物膜包衣片
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缓控释制剂简介
（2）膜控释小丸
聚合物衣膜
H2O
含药丸芯
1 mm
通过扩散控制 药物释放
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口服定时和定位释药系统
一、口服定时释药系统
（一）含义特点 • 口服定时释药系统 是根据人体的生 物节律变化特点，按 照生理和治疗的需要 而定时定量释药的一 种新型给药系统。
8
缓控释制剂简介
二、缓、控释制剂的特点
缓控释制剂简介
1. 减少服药次数，使用方便 给药间隔时间(τ)：
4
τ ≤ t1/2 ( lnTI / ln2 )
每6h给药一次 t1/2=3h
缓控释制剂简介
2. 避免或减小“峰谷”现象，利于 降低药物的毒副作用
Blood Data
150
Sustaine d Release Immediate release
第十五章 缓控释制剂(2)
第十五章缓控释制剂（2）第四节注射用缓控释制剂（一）概述微囊（microcapsules）：是将固体药物或液体药物做囊心物，外层包裹高分子聚合物囊膜，形成微小包囊微球（microparticles）：是指药物分散或吸附在高分子聚合物基质中而形成的微小球状实体微粒制剂特点1）靶向性，通过被动分布、主动靶向性结合或磁性吸引提高药物在体内局部的有效浓度2）缓释与长效性，可减少给药次数，降低血药浓度峰谷波动等，生物降解微球具有长效性能3）栓塞性，微粒直接经动脉管导入，栓塞在肿瘤血管，微粒可直接中断肿瘤给养和载药微粒释放的药物可抑杀癌细胞，起双重抗肿瘤作用4）掩盖药物不良气味，降低局部刺激性5）提高药物的稳定性6）使液态药物固态化缺点：载药量有限，生产工艺和质量标准复杂（二）载体材料囊材的要求：1）性质稳定2）有适宜的释药速率3）无毒、无刺激性4）能与主药配伍，不影响药物的药理作用及含量测定5）有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物6）具有符合要求的黏度、渗透性、亲水性、溶解性等常用：1、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、蛋白类、壳聚糖、淀粉2、半合成高分子材料：羧甲纤维素钠（CMC-Na）、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、乙基纤维素（EC）、甲基纤维素（MC）、羟丙甲纤维素（HPMC）、羟苯甲纤维素二价酸酯（HPMCCP）3、合成高分子材料：1）聚酯类：聚乳酸2）聚酰胺（尼龙）3）聚酸酐（三）微囊的制备1、物理化学方法：1）单凝聚法：系指高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低囊材的溶解度而凝聚成囊的方法明胶微囊的工艺：A）将固体粉末或液体药物分散在已配好的3%~5%明胶溶液中（50摄氏度）搅拌均匀B）将混悬液或乳状液用10%醋酸调节pH至3.5~3.8，加入60%硫酸钠溶液使明胶成囊C）另加入硫酸钠稀释液，在15摄氏度条件下将上述体系稀释至其体积的3倍D）加入37%甲醛水溶液作为交联剂固化微囊，交联剂pH为8~9E）水洗、过滤、干燥后得到明胶微囊影响微囊形成的因素A)囊材温度和胶凝温度的影响，低温度利于胶凝B）电解质的影响，起凝胶作用的时阴离子，SCN-阻止胶凝C）药物与囊材亲和力的影响，0度<接触角<90度时易成囊，药物过于亲水或疏水均不易成囊D）酸碱度的影响，A型明胶在pH3.2~3.8易于成囊，在pH10~11不能成囊；B型明胶制备时不用调试phE）交联剂的影响，加入交联剂可阻止已成囊重新溶解或粘连2）复凝聚法：系指利用两种具有相反电荷的高分子材料作为复合囊材，将囊心物分散、混悬或乳化在囊材的水溶液中，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法3）其他方法A）溶剂-非溶剂法：系将囊材溶液加入一种对该聚合物不溶的液体中，引起相分离而将囊材包裹的方法B）改变温度法：通过控制温度制备微囊C）液中干燥法：系指先把囊材溶液作为分散相分散于不溶性的溶剂中形成乳滴，然后除去乳滴中的溶剂而固化成囊的方法2、化学法1）界面缩聚法：界面聚合法，系指当亲水性或亲脂性的单体在囊心物界面处于引发剂和表面活性剂的作用发生聚合反应而生成聚合物，包裹在囊心表层周围形成微囊的制备方法2）化学辐射法：系用聚乙烯醇或明胶作为囊材，在乳状液状态下以γ射线照射，使囊材在乳状液表面发生交联成囊的办法3）物理机械法：借助流化技术使囊心物与囊材的混合液同时分散成雾滴并迅速蒸发或冻结成微囊，或将囊心物单独分散、悬浮，用囊材包被而成（四）微球的制备1、乳化分散法：系指药物与载体材料溶液混合后，将其分散在不相溶的介质中形成类似油包水或水包油型乳剂，然后使乳剂內相固化、分离制备微球的方法1）加热固化法：系指利用蛋白质受热凝固的性质，在100~180摄氏度的条件下加热使乳剂內相固化、分离制备微球的方法2）交联剂固化法：系指对于一些遇热易变质的药物可采用化学交联剂使乳剂內相固化、分离制备微球的方法3）溶剂蒸发法：系指将水不溶性载体材料和药物溶解在油相中，再分散于水中形成O/W型乳液，蒸发內相中的有机溶剂，从而制得微球的方法2、凝聚法3、聚合法1）乳化/增溶聚合法：系将聚合物的答题用乳化或增溶的方法高度分散，然后在引发剂的作用下使单体聚合，同时将药物包裹成微球的方法2）盐析固化法：交联聚合法（五）影响微囊和微球粒径的因素1、影响微囊粒径的因素1）囊心物的大小2）囊材的用量3）制备方法4）制备温度与搅拌速度5）附加剂的浓度2、影响微球粒径的因素1）药物浓度2）附加剂的影响3）制备方法4）搅拌速度与乳化时间（六）质量评价1、形态、粒径及其分布的检查2、载药百分量与包封率的检查3、释药速度的检查4、有机溶剂限度的检查5、突释效应或渗漏率的检查6、其他检查二、纳米粒（一）概述1、分类：1）药物纳米晶：药物直接制成纳米尺度的晶体，并制成适宜制剂供临床使用2）载药纳米粒：药物以溶解、分散、吸附或包裹于适宜的载体或高分子材料中形成的纳米粒，包括聚合物纳米囊、聚合物纳米球、药质体、固体脂质纳米粒、纳米乳、聚合物胶束2、特点：1）改善难溶性药物的口服吸收2）延长药物的体内循环时间3）增强药物跨越血脑屏障的能力4）增强药物的靶向性5）可用做生物大分子的特殊载体（二）载体材料1、天然高分子：脂类、糖类、蛋白质2、合成高分子：PLA、PLGA（美国FDA批准可用于注射给药的载体）（三）药物纳米晶的制备制备方法分类：自下向上法（从药物溶液中制备纳米尺度的结晶）、自上向下法（大颗粒药物分散成纳米尺度的结晶）1、沉淀法：先将药物溶解到适宜的良溶剂中形成溶液，然后将药物溶液加入另一不良溶剂中析出结晶的方法2、研磨法：先将药物粉末分散在含表面活性剂的溶液中，与研磨介质一起放入专用的研磨机内，撞击研磨从而粉碎获得纳米结晶的方法3、乳化溶剂蒸发法：系指先乳化后蒸发有机溶剂制备纳米混悬剂的一种方法4、高压匀质法：先将药物微粉化制备成混悬液，然后在高压匀质机的高压泵作用下，强行通过匀化阀的狭缝制得纳米混悬剂的方法5、乳化溶剂扩散法：系指先乳化后通过有机溶剂扩散析出药物结晶的方法（四）载药纳米粒的制备1、乳化聚合法：将单体分散于含乳化剂的水相中形成胶束或乳滴，后遇引发剂等发生聚合，聚合反应终止形成固体纳米粒2、凝聚法：是指采用加热变性、化学交联以及盐析脱水而使高分子材料凝聚的方法3、分散法1）乳化溶剂蒸发法：将药物溶解或分散于韩载体材料的有机溶液中，然后加入水相中乳化形成O/W型乳状液，减压挥发除去有机溶剂而得到的纳米球2）乳化溶剂扩散法3）超临界流体快速膨胀法：将聚合物溶于一种超临界流体中，该溶液经导管引入并由一喷嘴快速喷出，由于超临界流体快速膨胀汽化，使聚合物以纳米粒的形式迅速沉降4）超临界反溶剂法4、纳米粒的修饰1）穿透生物屏障纳米粒2）长循环纳米粒3）靶向性纳米粒：抗体修饰纳米粒、配体修饰纳米粒（五）质量评价1、形态和粒度分布：应为球形或类球形，平均粒径和粒度分布应符合要求2、再分散性3、包封率和泄漏率4、突释效应：0.5小时内的释放量应低于包封药物总量的40%5、有机溶剂残留6、其他检查三、脂质体（一）概述（二）脂质体的膜材料1、中性磷脂：磷脂酰胆碱2、负电荷磷脂：酸性磷脂，磷脂酰甘油3、正电荷脂质：硬质酰胺、胆固醇衍生物、油酰基脂肪胺衍生物4、胆固醇（三）脂质体的理化性质1、相变温度：温度升高时，脂膜由胶晶变为液晶时的温度2、膜的通透性3、膜的流动性4、脂质体的荷电性（四）脂质体的分类1、按脂质体的结构分1）单层脂质体：由一层双分子脂质膜形成的囊泡2）多层脂质体：是双分子脂质膜与水交替形成的多层结构的囊泡2、按脂质体的性能分类1）普通脂质体：由一般脂质组成的脂质体，包括上述单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体2）长循环脂质体：隐形脂质体，空间稳定脂质体，脂质体被神经节苷脂、磷脂酰肌醇、聚乙二醇等在脂质体表面高度修饰，交错重叠覆盖在脂质体表面，形成致密的构象云3）特殊功能脂质体：热敏脂质体、pH敏感脂质体、配体修饰脂质体、免疫脂质体（五）脂质体的功能特点和作用机制1、脂质体功能特点1）淋巴系统趋向性2）被动靶向性3）主动靶向性4）物理化学靶向性2、脂质体作用机制1）吸附2）脂质交换3）内吞4）融合5）渗漏6）酶消化（六）脂质体制备方法1）脂质与所需包裹的脂溶性物质溶于有机溶剂形成脂质溶液，过滤除去少量不溶性成分或超滤除去致热源，后除去有机溶剂使脂质干燥成脂质薄膜2）使脂质分散在含有需要包裹的水溶性物质的水溶液中形成脂质体3）纯化脂质体4）对脂质体进行质量分析1、薄膜分散法：将膜材溶于适量有机溶剂中，脂溶性药物可加在有机溶剂中，减压除去溶剂，使脂质在器壁上形成薄膜，加入含水性药物的缓冲液，进行振摇即得2、过膜挤压法：将膜材溶于适量有机溶剂中，脂溶性药物可加在有机溶剂中，减压除去溶剂，使脂质在器壁上形成薄膜，加入含水性药物的缓冲液振摇，然后将粗分散脂质体通过不同孔径聚碳脂膜挤压粉碎3、French挤压法：将薄膜分散法制得的大脂质体放入French压力室，在很高的压力下挤压4、逆向蒸发法：将膜材料溶于有机溶剂，加入待包封药物的水溶液进行短时超声，直至形成稳定的W/O型乳剂，减压蒸发有机溶剂形成脂质体1）脂质加入50ml茄形瓶中，加入3ml三氯甲烷溶解，旋转蒸发器上减压蒸发三氯甲烷，在内壁形成脂质薄膜2）加入3ml乙醚或三氯甲烷，溶解脂质膜后，加入1ml含水溶性物质的缓冲液形成两质薄膜3）超声至混合物形成均匀W/O型乳剂，可放置30分钟不分层4）将制成的乳剂在旋转蒸发仪上减压蒸发有机溶剂至凝胶形成5）继续减压蒸发5~10分钟形成脂质体混悬液6）混悬液形成后继续减压蒸发干燥5~10分钟除去有机溶剂，最后充氮气至醚味消失7）可通过透析除去残余有机溶剂注意问题1）形成凝胶后会产生大量气泡，此时真空不宜过大，否则损失脂质2）当1ml的水溶液脂质浓度低于7.5mol时，凝胶过程不明显3）一般脂质旋蒸温度在20~25摄氏度，超声温度为4摄氏度，Tc高的脂质旋蒸温度为45摄氏度4）有机溶剂的选择有机溶液的密度与缓冲液相当时易完成乳化，因此常用乙醚5）水相与有机相的比：乙醚：水=1:3，异丙醚：水=1:66）脂质体的大小与脂质的组成和所用溶剂有关5、化学梯度法1）pH梯度法：多比柔星举例A）空白脂质体的制备：以pH为4的300mmol/L枸橼酸水溶液为介质，采用逆向蒸发法或薄膜法制备空白脂质体B ）用1mol/L的氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液调节上述空白脂质体混悬液的pH为7.8，得到脂质体内膜为酸性，外部为碱性的脂质体C）将多比柔星用pH7.8的Hepes缓冲液溶解，60摄氏度孵育D）在60摄氏度孵育下，将脂质体混悬液与多比柔星溶液混合并轻摇，孵育10~15分钟即可2）硫酸铵梯度法A）空白脂质体的制备：以120mmol/L硫酸铵水溶液为介质，采用薄膜分散法制备空白脂质体B）用5%葡萄糖溶液中透析除去脂质体外部硫酸铵，使脂质体内部为高浓度硫酸根，脂质体膜外为低浓度的硫酸根C）将盐酸多比柔星用少量水溶解D）在60摄氏度孵育条件下，将脂质体混悬液与多比柔星溶液混合并轻摇，孵育10~15分钟即得6、其他制备方法钙融合法：将磷脂酰丝氨酸等待负电荷的磷脂加入钙离子，使之相互融合，加入EDTA后除去钙离子，即产生单层脂质体（七）质量评价1、包封率与载药量2、形态与粒径观察方法：1）光学显微镜：将脂质体混悬液稀释，取一滴放入载玻片上或滴入细胞计数板内放上盖玻片，观察脂质体大小和数目，然后按其大小分档计数，然后算出各档所占总数的百分数，观察形态并拍照2）电子显微镜法：A）负染：常用金属为磷钨酸和钼酸铵，方法为点滴法和喷雾法（喷雾法会改变脂质体分布）B）冷冻蚀刻3）激光散射法3、泄漏率4、磷脂的氧化程度：氧化阶段：单个双键的偶合、氧化产物的形成、乙醛的形成与键断裂1）氧化指数的测定：检测双键偶合指标，将磷脂溶于无水乙醇后测定在233nm和215nm处的波长2）氧化产物的测定：丙二醛（MDA）在酸性条件下与硫巴比妥酸反应，反应产物在535nm处有特异性吸收四、植入剂（一）概述植入剂（implants）：系将药物与附小制成小块状或条状的供植入体内的无菌固体制剂1、植入剂的分类1）固体载体型药物植入剂：系指将药物分散或包裹于载体材料中，以柱、棒、膜、片剂等形式经手术植入给药的植入剂2）泵型药物植入剂：系指将携载药物药物的微型泵植入体内发挥疗效的制剂理想的植入泵：A）能长期缓慢输注药物且能调节释放效率B）动力源可长期使用和埋植C)可通过简单的皮下注射等方式向泵中补充药液D)药液贮库室大小适宜E)可长期与组织相溶3）原位凝胶型药物植入剂：系将药物与聚合物溶于适宜溶剂中以原位凝胶形式植入的一类制剂2、植入剂的作用1）延长药物作用时间2）增强药物生物活性（二）植入剂的材料1、固体载体型植入剂材料1）生物不降解型材料：硅橡胶时生物相容性、无毒、释放速率理想的材料2）生物可降解型材料：聚乳酸、乳酸、聚乙内酯2、原位凝胶植入剂材料（三）植入剂的制备1、溶剂浇铸法：利用有机溶剂及水作媒溶，使药物及辅料溶解，待有机溶剂及水部分挥发后得到半固体混合物，再置于浇铸装置中浇铸成适宜形状，干燥后制得一定规格的植入剂，经灭菌即得2、熔融挤出法：将药物与辅料按比例混合，于加热环境下熔融混合，将熔融物固化后得到的固体粉碎成小颗粒，填充于挤出装置，在一定温度下将熔融的固体分散体挤入模具中，室温冷却固化脱模，灭菌即得3、压膜成型法：将药物与辅料共同溶于有机溶剂后形成溶液，经喷雾干燥，形成粒度极小的固体粉末，用液压机压成片状，灭菌即得（四）质量评价1、植入剂所用辅料必须是生物相容的，可用生物不降解型，也可用生物降解型，前者在一定时间内要取出2、植入剂需进行释放度测定。
中药缓释、控释制剂研究的难点与思考
中药缓释、控释制剂研究的难点与思考第一部分概述传统中医药理论对于剂型和疗效的关系早有比较客观的认识，金元名医李杲（1180－1250）指出：“九者缓也，其用药舒缓而治之意也”、“蜡九取其难化而旋旋取效或毒药不伤脾胃。
”《汤液本草》（1289年）在“用九散药例”中对于糊丸也有论述：“其九……稠面糊，取其迟化”。
中药丸剂，尤其是糊丸与蜡丸，因为含有大量的亲水性凝胶或难溶性辅料，药物溶出（或释放）缓慢，药效缓和而持久，具有明显的缓释、控释制剂特征，可视为药物缓释、控释制剂的雏形。
现代缓释、控释制剂的研究与应用始于20世纪60年代初，近50年来国内外缓释、控释制剂在设计原理、辅料、成型工艺、药物的体外释放、体内过程及其体内外相关性等方面进行了大量的研究。
迄今，缓释、控释制剂已有大量成熟产品应用于临床，口服缓释、控释制剂已经成为国内外医药工业发展的一个十分重要的方向。
缓释、控释制剂也被赋予新的概念与特征。
缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少。
缓释、控释制剂除口服给药以外，也包括眼用、鼻腔、耳道、阴道、直肠、口腔或牙用、透皮或皮下、肌肉注射或皮下植入等给药途径的缓释、控释制剂。
本文重点讨论口服缓释、控释制剂，也可以供其他给药途径的缓释、控释制剂参考。
一、缓释、控释制剂的概念与特点（一）缓释、控释制剂的概念《中国药典》附录中规定了缓释、控释制剂的定义：1．缓释制剂缓释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。
2．控释制剂控释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。
3．缓释制剂与控释制剂的差别（1）体外释药特征的不同：药物从缓释制剂中的释放速度，通常为一级动力学过程，表现为随着时间的推移制剂中药量减少，释药速度逐渐减慢；药物从控释制剂中的释放速度在一定时间之内不随时间的推移和制剂中药量的减少而变化，表现为零级（或近似于零级）动力学过程。
膜控型缓释制剂的释药原理
膜控型缓释制剂的释药原理膜控型缓释制剂是药物控释技术的一种重要应用形式，它通过特定的膜结构和控制性能，可以实现药物在体内的缓慢、稳定释放。
本文将从深度和广度两个方面探讨膜控型缓释制剂的释药原理，以帮助读者更全面地了解这一技术。
一、膜控型缓释制剂的基本原理1. 膜控型缓释制剂的组成膜控型缓释制剂一般由药物、膜材料和辅助成分组成。
其中，膜材料是关键因素之一，它的选择和设计直接决定了药物的释放速率和机制。
2. 薄膜结构膜控型缓释制剂的薄膜结构通常由一个或多个功能层组成，包括药物释放层、控制膜层和辅助层。
药物释放层负责储存和释放药物，控制膜层起到控制药物释放速率的作用，而辅助层可以对膜结构进行保护和增强。
3. 释放机制膜控型缓释制剂的释放机制可以分为扩散控制、溶解控制和复合控制三种。
扩散控制是指药物通过控制膜层的扩散来实现释放，溶解控制是指药物通过膜层的溶解来实现释放，而复合控制则是综合考虑扩散和溶解两种机制。
二、膜控型缓释制剂的优势与应用1. 优势膜控型缓释制剂具有以下优势：- 能够实现精确的药物释放速率调控，保持血药浓度的稳定性。
- 减少药物的频繁给药次数，提高患者的依从性。
- 可以减轻药物的副作用，改善疗效。
- 适用于多种不同的药物，具有广泛的应用前景。
2. 应用领域膜控型缓释制剂广泛应用于以下领域：- 慢性疾病治疗：如高血压、糖尿病等。
- 肿瘤治疗：通过控制药物的释放速率，提高治疗效果。
- 动物免疫注射：实现长效免疫效果。
- 农药和化肥：实现长效释放，提高农作物产量。
三、对膜控型缓释制剂的进一步思考1. 趋势与发展随着科技的进步，膜控型缓释制剂在药物控释技术领域的应用前景不断拓展。
未来的发展趋势可能包括新型膜材料的研发、控释机制的优化和多功能膜的设计等方面。
2. 挑战与解决方案尽管膜控型缓释制剂具有许多优势，但仍然面临一些挑战。
膜材料的选择和设计需要更加精确和可靠，控释机制的研究仍有待进一步深化。
19章-20章-缓控迟释制剂与靶向制剂
（二）膜控型缓释、控释制剂
（1）微孔膜包衣片 （2）膜控释小片 （3）肠溶膜控释片 （4）膜控释小片 （5）渗透泵片
5.质量评价
（一）体外释放度试验 1.释放度试验方法
根据《中国药典》2005年板的规定进行缓释、 控释制剂的体外药物释放度试验。
2.取样点的设计
释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且 累积释放率要求达到90%以上。
树脂+—药物 + X 树脂- —药物 + Y+
树脂+—X- + 药物树脂- -—Y+ + 药物+
4.缓释、控释制剂的简介
（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片
1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸
（三）柱塞型定时释药胶囊
组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、 定时塞、水溶性胶囊帽。
柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。
酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单 层塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物 层和酶层组成。
口服定位释药系统
口服定位释药系统(oral site-specific drug delivery system)是指口服后能将药物选择性地输送到胃 肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药 物的剂型。
（四）胃定位释药系统
胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药 系统(oral stomach-retained drug delivery system)，对于易在胃中吸收 的药物或在酸性环境中溶解的药物，在 小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、十 二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类 制剂。
过程：
缓控释给药系统
2.微囊、微球、微粒等 4.增加粘度
5.植入剂
6.药树脂
7.乳剂等
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
绝大部分缓控释制剂属于混合型（生物溶蚀、膨胀 控释骨架等）
（四）渗透压（渗透泵型）
（五）离子交换作用（药树脂）
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三、生物学方法(fāngfǎ)
利用药物在人体内的生物学特性，采用加入某些物质干扰药 物在体内的代谢和排泄，延缓药物在体内的滞留时间而达 到缓释目的（若影响分布，则具有靶向性）
3）其它（渗透泵、植入型、透皮、脉冲(màichōng)式和自调式等）
3.特点：
1）血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；
2）延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性；
3）降低胃肠道刺激，提高生物利用度，减少给药总剂量。 但：处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是
膜控型）。
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故： dc/dt=D/VL×SCs= K SCs K= D/VL为溶出速度常数
1.控制粒子(lìzǐ)大小（胰岛素等） 2.将药物包埋在溶蚀性骨架中（脂肪、蜡类物质等） 3.将药物包埋在亲水性（胶体）骨架中（HPMC、MC等）
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（二）减小扩散速度
1.包衣(bāo yī)； 3.不溶性骨架制剂（片）*
1.延缓代谢：抑制药物代谢酶的活性
1）新斯的明抑制胆碱酯酶→吗啡、美散酮作用延长； 2）异丙异烟肼抑制肝酶活性→苯丙胺、巴比妥类药物作用延长。
2.延缓排泄：减缓(jiǎn huǎn)或抑制排泄
1）竞争性排泄；2）增加“重吸收”
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第五节 影响制剂设计(shèj应→生物利用度↓（增加剂量）
药剂学缓释控释制剂和迟释制剂
③溶蚀性基质
蜂蜡 beewax
单硬脂酸甘油酯 glyceryl monostearate
软脂酸甘油酯 glyceryl palmito stearate
蔗糖酯 sucrose stearate
蓖麻蜡 castor wax
巴西棕榈蜡 carnauba wax
十八烷醇 stearyl alcohol
聚合磷酸酯 gelucires(polyphosphoester)
阿米替林缓释片（ 50mg/片）
骨架材料 羟丙基甲基纤维素（HPMC）
【处方】
阿米替林
50mg
枸橼酸
10mg
HPMC（K4M） 乳糖
160mg 180mg
硬脂酸镁
2mg
【制法】 将阿米替林与HPMC混匀，枸橼酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材，制 粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得
胃内滞 留片
用密度低于胃液的释药系统可使其在胃中停留长时间并释放药物
三酸yl tristearate
缓释、控释制剂处方和 制备工艺
• 骨架型缓释、控释制剂
骨架片
缓释、控释颗粒压制片
胃内滞留片
生物粘附片
• 膜控型缓释、控释制剂
微孔膜包衣片
膜控释小片
肠溶膜控释片
膜控释小丸
• 渗透泵片
• 植入剂
骨架型小丸
1. 骨架型缓释控 释制剂
控制粒子 大小
• 半慢胰岛素锌混悬液 晶粒一般在2微米，持续时间 12～16小时
• 慢胰岛素锌混悬液 70％结晶性 粒子，30％无定性粉 末。作用时 间18～24小时
• 特慢胰岛素锌混悬液 最大晶体10～40微米。作用时间 近30～36小时
（二）扩散 原理
缓释与控释制剂的制备
骨架片
胃内滞留片
生物黏附片 骨架小丸剂
不溶性骨架片
I. 释药过程——扩散，材料为不溶于水的聚 合物或无毒塑胶，药物为水溶性
II. 制备方法：
III. ——药物与高聚物混匀后直接粉末压片； IV. ——混匀后加有机溶剂作润湿剂制成软材，
制粒压片；
V. ——将药物溶于含聚合物的有机溶剂中， 待溶剂蒸发后，药物外层留一层聚合物， 再制粒压片
（二）生物降解型给药系统
❖ 采用的载体材料为乳酸（PLA）与乙醇 酸（PGA）共聚物
❖ 本给药系统为小球形（直径1.5mm） ❖ 例子：避孕方面的炔诺酮、促性腺激素
释放激素的PLA/PGA微球；蛋白质、 多肽、抗癌药、疫苗（四）静脉注射泵型给药系统
❖ 药室以一柔性聚合物膜隔成两个室，上面 的含有药物；下面为盐类或膨胀剂，再包 半透膜
❖ 水分子渗透进入下层后物料溶解膨胀产生 压力，推动隔膜将上层药液顶出小孔
❖ 双室渗透泵片也可制成每个室都含有药物 和渗透促进剂的片剂，两面都开小孔，分 别以两种零级速度释药的两个渗透泵片 （如复方片剂）
渗透泵片的处方组成
制备方法
❖ 一般采用全粉末直接压片和干法制粒压片 的工艺
❖ 用湿法不利于片剂在胃内水化而滞留 ❖ 压片时压力的大小对片剂成型后的滞留作
用影响较大，既要有适宜的硬度，有使片 剂内部保持有适当的空隙，有利于密度 <1和利于水化作用
举例 地西泮胃内漂浮控释片
地西泮 HPMC 单硬脂酸甘油酯 乳糖 CMC-Na PVP MC 滑石粉 硬脂酸镁
上层——由药物、促渗透剂组成 下层——由促渗透聚合物驱动剂组成 再在双层片外包衣，用激光打孔
释药原理：水分子经半透膜进入药室，难 溶药物在促渗透剂作用下溶解或混悬于水中， 在渗透压下透过小孔，另一层中的聚合物吸 水膨胀，产生推动力，使药物最大限度释放
缓释、控释制剂-2
缓释、控释制剂-2
（二）缓释、控释制剂的质量要求
体外释放（溶出）、药物的体内动力学和临床试验。
（三）缓释、控释制剂的释药原理
溶出、扩散、溶蚀、渗透压、离子交换等。
1．溶出
溶出速度慢的药物显示出缓释的性质
根据Noyes-Whitney溶出速度公式（见：无菌制剂）
dC/dt DS (Cs-C) /Vh
D为扩散系数
S为药物粒子的表面积
Cs为药物溶解度
C为溶出介质中药物浓度
V为溶出介质体积
h为扩散厚度
dC/dt声DS (Cs-C) /Vh
◆制成溶解度小的盐或酯-Cs减小；
◆与子化合物生成难溶性盐-Cs减小；
◆控制粒子大小，药物微粒粒径大，溶出慢，反之则快-S减小；
◆药物包藏于溶蚀性骨架中，释放速度受基质溶蚀速度控制；
◆将药物包藏于亲水性子材料中：吸水膨胀—凝胶屏障一药物通过屏障层一扩散到表面一溶于体液中。
2．扩散
扩散为主的缓释、控释制剂，药物首先溶解成溶液，再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。
贮库型（膜控型）和骨架型。
药学专业知识一第五章第二节
溶出速度>扩散速度
> 水不溶性材料包衣的制剂
> 包衣膜中含有部分水溶性聚合物
> 水不溶性骨架片
3．溶蚀与溶出扩散结合
对于生物溶蚀型骨架系统。
药学专业知识一第五章第二节
4．渗透压驱动
以渗透压为动力，以零级释放为主要特征。
5．离子交换
药物从树脂中的扩散速度受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性。
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膜控型多颗粒缓释给药系统及其释药机制（二）
（二）释药机制
贮库系统的控释机制是单纯的扩散控释，药物被包裹在惰性聚合物膜材中，释药速率取决于聚合物膜的性质、厚度、面积及释药系统的形状。
1．通过大孑L膜的扩散大孔膜是指具有0. 05～1. Otim大小孔径的膜材，绝大多数药物分子，包括一些生物大分子药物均能自由通过，其扩散过程可用下式表示：
J是渗透速率；D 7是药物在释放介质中的扩散系数；K'是药物在膜孔内外释放介质的分配系数，对于同一释放系统，K'=l; AC为膜两侧浓度；￡、r分别是孔隙率和曲率；L为膜的厚度。
2．通过微孔膜扩散微孔膜的孔径范围在O. 01～0. 0511m，生物大分子药物分子直径略小于孔径，药物的扩散往往受孔结构的几何性质和药物在孔壁分配的影响，故扩散过程应考虑聚合物膜对药物扩散系数D 7的影响，可用下式表示：
式中，K。
是聚合物膜对D 7的减少分数，取决于溶质分子直径与膜孔直径的比值 v。
有
式(4-18)中，u。
、v分别是溶质、膜孔直径；对于不被聚合物材料选择性吸附的溶质分子，微孔扩散的v值在0. 1～0.5之间；K。
是孔壁介质分配系数。
3．通过无孔膜扩散聚合物包衣膜为连续均匀的膜，增塑剂及处方中其他添加剂都均匀地分布在包衣膜中，包衣聚合物上交联的聚合物链间存在分子大小的孑L隙，消化液透过膜进人体系溶解药物，药物分子经溶解、分配过程进入这些孔隙并在膜中扩散，最后透过膜释放到消化液中，药物的释药速率可用下式表示：
式(4-19)中，K为药物在聚合物膜材中与介质中的分配系数；D为药物在聚合物膜中的扩散系数；L为孔道长度；AC为膜两侧浓度。