头孢喹咪合成研究进展

骞 Ｃ － 一 Ｂ 一一 一 负 体 一个 碱 催 化 的机 制 ， 亲核 试 剂 作 为 碱 ， 加 到 羰 基
碳上 ， 形 成 的 四面 体 中间 体 是 一 个 负 离子 ， 因 此羰 基碳 所 连 接 的 Ｒ基 团 具 有 吸 电子 性 能 时 ，能 使 形 成 的 四面 体 中 间体 负 离 子 稳 定 而有 利于 加 成 ； 同时 如 果 羰 基碳 所 连 接 的 Ｒ基 团空 间体 积 大 ， 则因拥挤而不利于加成 ， 空 间体 积 越 小 ， 越
生 物 作 酰 化 反 应试 剂 比直 接 用 该 酸 更 有 利 于 酰基 化 反 应 的
进行 ， 例 如 其 酰 卤化 物 、 酸 酐 或 活 性酯 。 另外 ， 该 反应 可 以在 碱 性 条 件下 进 行 ， 常 用 碱 如 三 乙胺 ， 可 中和 反 应 产 生 的酸 ， 以免 消 耗反 应 物 胺 ， 同时 使 反应 有 利 于 向正 向进行 。
噻肟 、 头孢 噻呋 、 头孢 喹 咪 等 ， 但 收率 一 般 都 很 低 。
２ ． ２ ７一 位 酰 化 反 应
２ 一氨 基 噻 唑 一４ 一 基 甲氧 亚 氨基 乙酸 或 其 活 性 衍 生 物
Ｒ － ｃ ｆ Ｏ＋ Ｂ一一
图 ５ 羰 基 的亲 核取 代 反 应 （ 平
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鹄 形 ）
氢 喹 啉 反 应 采 用 图 ３合 成 路 线 得 到 了 目标 产 物 头 孢 喹 咪 。 这 一 反应 在 惰 性 有 机 相 体 系 中进 行 ，应 用 了 三 乙胺 作缚 酸 剂 中和 反 应 中不 断 产 生 的氢 卤酸 ， 降低 了 ５ ， ６ ， ７ ， ８ 一四氢 喹 啉 的 使用 量 ， 从 而 降 低 了成 本 ， 但 活 化 头 孢 噻肟 酸 时 ， 需 对
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２ ． １国 外合 成 方 法 比较
氨基 － ３ －［ （ ５ ， ６ ， ７ ， ８ 一四氢 喹 啉基 ） 甲基 卜 ３ 一头 孢 烯 一 ４ 一 羧酸和 ２ 一氨 基 噻 唑 一 ４ 一基 甲氧 亚 氨 基 乙酸 （ 氨 噻 肟 酸 ）为
其 ２ 一位 氨 基 进 行 保护 。 在专利 Ｗ ０ ２ ０ ０ ４ ０ ５ ８ ６ ９ ５中介 绍 了一 种 新 的 合成 头孢 菌 素 类 抗 生素 的 中 间 体 ， 通 式 如 图 ４：
Ｒ ｏ ｌ ｆ等 着 重 介 绍 了 氨 噻 肟 酸 混 合 酐 的制 备 方 法 ， 以７ 一
胺 的 实质 是一 个 羰 基 的亲 核 取 代 反应 。羧 酸 衍 生 物 的 亲 核 取 代 反 应 与羧 酸 一 样 分 二 步 进 行 ，首 先 是亲 核 试 剂 在羰 基
碳 上 发 生亲 核 加 成 ， 形 成 四面 体 中 间体 ， 然 后 现 消 除 一 个 负 离子 ， 总的 结 果是 取 代 。这一 反 应 在碱 催 化 下 进行 ：
图 ４ 中 间体 通 式
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利 用 这 一 中 间体 与 硫 脲 和 不 同 的 ７ 一氨 基 头 孢 烷 酸 的 衍 生 物反 应 可 以制 备 出不 同的 头孢 菌 素类 抗 生 素 ，如 头 孢
与 ７一氨 基 头 孢 烷 酸 发 生 ７ 一 位 氨 基 的酰 基 化 反应 生 成 酰
Ｒ ｕ ｄ ｏ ｌ ｆ等 以 ７ 一［ ２ －（ ２ 一氨 基 噻 唑 一 ４ 一基 ） 一 ２ 一甲氧 亚 胺 基 乙酰 胺 卜 头 孢 菌 素 酸 （ 头 孢 噻 肟 酸 ）和 ５， ６ ， ７ ， ８ 一四氢 喹 啉 为 原 料在 水 相 中首 先 合 成 了头 孢 喹 咪 。在 这 一 过 程 中 反 应温 度 控 制 在 ５ Ｏ ～５ ５ ℃ ，通 过 加 入 碳酸 氢 钠 控 制 ｐ Ｈ值 在 ６ ． ８ ～７ ． ２ 。 丙 酮稀 释 后 ， 用 硅 胶 柱层 析 ， 冻 干 得 到 无色 固 体 目标产 物 。文 献 中并 未 给 出头 孢 噻肟 酸 这一 重 要 中 间体 的 合 成方 法 ， 且 该 过 程 收 率很 低 ， 反应 时 间 较长 。 Ｒ ｅ ｉ ｎ ｅ ｒ等 同 样 以头 孢 噻 肟 酸 和 ５ ， ６， ７ ， ８ 一四 氢 喹 啉 为 原 料 ，在 惰 性 疏 质子 有 机 溶 剂 中三 甲基 碘 硅烷 存 在 下合 成 头 孢 喹 咪 。５ ， ６ ， ７， ８ 一四氢 喹 啉 不仅 是 合 成 原料 同时 也 作 为 过 量 的碱 中和 反 应 中 形 成 的氢 碘 酸 ， 由于 应 用 三 甲基碘 硅 烷， 提 高 了反 应速 率 和 收率 ， 但 是 由于 三 甲基 碘 硅 烷 对 水 十 分敏感， 溶 剂 在 应用 前 需 干 燥 处 理 ， 三 甲基 碘 硅 烷 需 防潮 保 存 或 临 时制 备 。 另外 ， 在 这 一 过 程 中需 要 对 头孢 噻肟 酸 进 行 硅 烷 化 预 处 理 以保 护 其 分 子 中 的羧 基 和 氨 基 官 能 团 免 于 发
生 反应 。
原 料 采用 图 ２合 成 路 线 合 成 了 目标化 合物 。这 一 过 程 中氨
噻 肟 酸 的 氨 基 不 需保 护 ，用 于 活 化氨 噻肟 酸 的试 剂 甲基 磺 酰 氯 价格 适 当且 易 得 ， 反 应 条 件 容 易控 制 ， 在 水相 中进 行 特 别有利 于 ７ 一氨 基 － ３ －［ （ ５ ， ６ ， ７， ８ 一四 氢 喹 啉 基 ）甲基 卜 ３ 一 头孢烯 一 ４ 一羧 酸 的溶 解 ， 反应 过程 中产 生 的 甲基磺 酸 易 除 ， 收 率 也 很好 。 Ｗ ｉ ｉ ｆ ｒ ｉ ｅ ｄ等 从 ７ 一氨 基 头孢 烷 酸 （ ７ － Ａ Ｃ Ａ ）出发 ， 与 ２ 一氨 基噻唑 一 ４ 一基 甲氧 亚 氨 基 乙酸 （ 氨 噻肟 酸 ）和 ５ ， ６ ， ７， ８ 一四