TBI后代谢障碍对认知功能障碍的影响

TBI后代谢障碍对认知功能障碍的影响认知功能障碍是创伤性脑损伤(TBI)的常见不良后果。

脑损伤后，大脑和其他器官会引发一系列复杂的代谢变化，包括糖代谢减弱、脂质过氧化增强、神经递质分泌紊乱、微量元素合成失衡等。

近年来，多项基础和临床研究表明，脑代谢直接或间接影响TBI后的认知功能障碍，但机制尚不清楚。

改善由TBI引起的认知功能障碍症状的药物正在研究中，针对代谢过程的治疗有望在未来改善认知功能。

来自福建医科大学附属第二医院的陈祥荣团队综述探讨了代谢紊乱对TBI后认知功能障碍的影响，并为治疗提供了新的策略，综述发表在Trends in Endocrinology & Metabolism杂志。

DOI：https :///10.1016/j.tem.2022.04.003TBI后认知功能障碍的主要机制慢性认知功能障碍主要由继发性损伤引起，被认为与异常蛋白质沉积、神经炎症和线粒体功能障碍有关。

TBI后，继发性损伤增加哺乳动物天冬酰胺内肽酶的表达，该酶在酸性pH条件下被激活，从而加速Aβ的积累并导致tau蛋白过度磷酸化。

此外，TBI影响囊泡转运蛋白的表达，并持续上调神经元来源的外泌体和神经元中朊蛋白和syntaxin-3的水平，使它们与神经元上各自的神经毒性配体(Aβ和tau蛋白)永久结合。

小胶质细胞和星形胶质细胞是导致神经炎症的主要细胞。

补体介导TBI后的神经炎症并诱导小胶质细胞的异常活化。

活化的小胶质细胞可通过释放IL-1α、TNF和C1q来触发神经毒性A1星形胶质细胞的活化。

补体抑制剂可显著抑制TBI后星形胶质细胞和小胶质细胞的活化，改善认知功能。

线粒体是能量代谢的场所，在脑外伤后的认知功能障碍中起重要作用。

TBI通过破坏Ca2+的细胞稳态和活性氧的产生而导致线粒体损伤。

结果导致ATP生成受损，而脂质氧化和蛋白质硝化增加。

给予TBI 小鼠线粒体解偶联剂可通过减少氧化应激和海马细胞死亡显著恢复认知功能。

TBI后认知功能障碍的机制很复杂，没有单一机制可以充分解释这些过程。

有趣的是，大多数TBI患者表现出长期记忆和注意力缺陷、抑郁、乏力和认知能力下降，这与内分泌失调的症状相似。

几乎所有范围的脑损伤都会导致不同程度的激素紊乱，进而导致内分泌和代谢功能障碍。

值得注意的是，TBI后下丘脑-垂体功能障碍的发生率很高。

下丘脑-垂体轴在神经内分泌功能中起重要作用，而下丘脑弓状核(ARC)是外周调节糖脂代谢的中心。

下丘脑-垂体功能障碍会影响认知功能，尤其是TBI后的注意力、记忆力和执行力。

此外，几项研究表明TBI后中枢代谢紊乱和认知功能障碍之间存在联系。

回顾：代谢疾病和认知功能障碍疾病相关代谢主要结论糖尿病胰岛素抵抗脑胰岛素抵抗通过抑制SIRT1/BDNF信号通路影响糖尿病大鼠海马树突棘形态及认知功能AGE 血脑屏障受损：暴露于AGE的BMVEC和周细胞显示ICAM和VCAM表达增加，但整合素α1、PDGF-R1β和连接蛋白43表达减少炎症糖尿病患者血浆中的细胞因子升高，从而激活小胶质细胞，引起中枢炎症，加速认知功能障碍铁死亡SLC40A1的下调导致大脑中的铁死亡和随后的糖尿病认知功能障碍DKA 脑血流脑水肿与DKA儿童的局部脑血流异常有关炎症DKA诱导急性全身炎症和慢性神经炎症高胆固醇炎症和血脑屏障功能障碍HCD诱导严重的星形胶质细胞增生并降低紧密连接蛋白的表达炎症和脑微循环HCD诱导脑血管舒张功能障碍并上调小胶质细胞中galectin-3的免疫反应性炎症和异常蛋白HCD激活小胶质细胞并加速Aβ积累和tau磷酸化质沉积AGE，晚期糖基化终产物；BDNF，脑源性神经营养因子；BMVECs，脑微血管内皮细胞；DKA，糖尿病酮症酸中毒；HCD，高胆固醇饮食；ICAM，细胞间细胞粘附分子；PDGF-Rβ，血小板衍生生长因子受体β；SLC40A1，溶质载体家族40成员1；VCAM，血管细胞粘附分子。

TBI、中枢代谢紊乱和认知功能障碍下丘脑的ARC包含两种调节新陈代谢的神经元；即神经肽Y/刺鼠相关肽神经元和阿黑皮素原神经元，分别可以调节糖脂代谢。

脑损伤后，血脑屏障功能被破坏，出现炎症浸润，导致下丘脑神经元损伤，进而引起一系列神经代谢功能障碍。

此外，非神经元细胞(如小胶质细胞、星形胶质细胞)可通过炎症反应、氧化应激、线粒体途径等一系列途径影响异常的神经元细胞代谢。

代谢紊乱是脑外伤后主要的病理生理变化之一，以葡萄糖、脂类、蛋白质和微量元素的代谢紊乱为特征。

(A)在慢性TBI期间，葡萄糖转运蛋白(GLUTs)、丙酮酸激酶(PK)和丙酮酸脱氢酶复合物(PDH)水平下调，减少葡萄糖摄取，从而破坏三羧酸循环(TCA)。

(B)在TBI亚急性期，脂肪酸和磷脂代谢紊乱，脂质过氧化同时增强。

(C)活化蛋白-1(AP-1)上调，促进血红素加氧酶-1(HO-1)对血红素的催化作用，TBI后产生大量Fe2+。

Fe2+通过二价金属转运蛋白-1(DMT-1)进入细胞。

细胞内铁超载和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)下调促进脂质活性氧(ROS)过量产生，导致铁死亡。

(D)慢性TBI期间，神经递质信号，包括谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)和乙酰胆碱(Ach)被干扰。

● 糖代谢TBI不仅会影响葡萄糖的能量代谢，还会改变其他次要的代谢途径，例如磷酸戊糖途径、叶酸循环和己糖胺生物合成途径。

人们普遍认为，在损伤的早期阶段，大脑会经历短暂的高代谢状态，然后是持续的低代谢状态。

然而，之前的一项研究报道，在TBI后6-18小时内观察到神经元凋亡，而葡萄糖代谢没有变化，这表明葡萄糖氧化在损伤早期并不直接参与神经元凋亡。

在慢性TBI期间，葡萄糖代谢降低与GLUT和糖酵解相关激酶的表达减少有关，脑内葡萄糖代谢降低被认为是脑外伤所致认知障碍患者的一种表现。

因此，旨在改善这种低代谢状态的研究可能有助于在未来改善认知功能。

有趣的是，这种低代谢状态可能被认为是一种适应性策略，通过将更多葡萄糖从主要氧化能量途径转移到次级途径来恢复认知功能。

在TBI的亚急性期，S-腺苷蛋氨酸水平上调，从而影响在蛋白质翻译中起重要作用的一碳单位/叶酸代谢，并影响核苷酸、氨基酸和脂质代谢。

叶酸补充剂最近被证明可以改善轻度认知障碍患者的认知功能。

因此，判断TBI后叶酸代谢异常是否影响认知功能非常重要。

最近的一项研究表明，靶向sirtuin1(SIRT1)信号通路可以逆转葡萄糖有氧代谢和线粒体生物合成的缺陷。

我们的研究报告说，SIRT1水平在TBI后24小时达到峰值，并一直保持到48小时。

因此，SIRT1可能在TBI后糖代谢变化中发挥重要作用，有望成为TBI后糖代谢异常的新治疗靶点。

相关疗法：胰岛素、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，和胰高血糖素样肽(GLP-1)是治疗脑外伤后认知功能障碍的有前景的治疗药物，特别是对于脑外伤合并糖尿病的患者。

然而，与这方面相关的临床研究很少。

Brabazon等人证明鼻内注射胰岛素增加了脑中的葡萄糖摄取，同时减少了TBI后的神经炎症和海马病变体积。

更重要的是，与外周给药相比，鼻内给药既不影响血糖，也不影响体重。

IGF-1具有胰岛素样功能，在维持神经细胞的存活、生长和代谢以及损伤后的修复中具有重要作用。

在临床研究中，血清IGF水平较高的患者的记忆力改善更为显著。

另一项研究证实，脑室内连续输注IGF-1可增加TBI后海马中未成熟神经元的密度。

近年来，GLP-1受体激动剂，包括exendin-4、利拉鲁肽和twinincretin，在基础和临床研究方面取得了进展。

研究表明，这些药物可改善TBI后动物的认知功能障碍，这可能与抑制胶质细胞炎症和促进脑血流恢复有关。

因此，需要进一步的基础研究和临床研究来确定每种抗糖尿病药物的疗效和作用机制，并确定给药的最佳剂量范围和时间窗。

● 脂代谢脂质是脑中质膜、髓鞘和脂筏的主要成分。

如果脂质代谢受到干扰，认知能力会受到显著影响。

脑脂质及其下游产物的变化，包括脂肪酸和磷脂，参与TBI的病理生理学。

在TBI的亚急性期，左旋肉碱、棕榈酸(PA)和辛酸水平降低，而酯酰肉碱水平升高。

左旋肉碱对线粒体活性至关重要，它可以恢复线粒体功能，促进脑损伤后的功能恢复。

低PA和亚油酸水平以及高花生四烯酸水平与TBI后的认知障碍有关。

另一项研究表明，PA介导的胰岛素通路的过度激活会损害海马神经元功能并降低对AMPA的敏感性。

此外，大脑中的辛酸是一种生酮化合物，含有辛酸的生酮饮料已被证明可以改善轻度认知障碍患者的脑能量和某些认知参数。

TBI亚急性期的脂肪酸氧化增强。

另一项研究表明，TBI可以增加氧化态游离脂肪酸的水平。

在TBI后1小时，促炎脂质介质达到峰值，以酶促脂质过氧化为主。

24小时后，氧化脂质的分布转变为抗炎反应，表明TBI后脂质氧化是一个复杂而动态的过程。

氧化的游离脂肪酸通过caspase-8和caspase-3介导细胞凋亡，促进神经元死亡，并通过toll样受体4增加促炎细胞因子的分泌来刺激炎症。

也有报道称，磷脂代谢与TBI后神经组织损伤的加重和扩大有关。

胆碱是磷脂的主要脂质成分，在TBI后显著降低，表明膜修复和突触完整性可能受到影响。

此外，TBI可触发酸性鞘磷脂酶的激活，导致线粒体损伤，并伴有NOD样受体蛋白3炎性体的激活，进而导致认知功能障碍。

磷脂酶A2的激活会破坏溶酶体膜的完整性，抑制自噬，并介导TBI后的神经元细胞死亡。

活化的磷脂酶参与肝脏溶血磷脂酰胆碱(LPC)的合成和释放，LPC是一种脂质炎症介质，可转运到大脑，从而利用受损的BBB。

因此，脂质代谢紊乱会加速退化过程，如认知障碍、脱髓鞘和细胞退化。

相关疗法：他汀类药物他汀类药物可降低胆固醇水平并具有神经保护作用。

Darwish等人报道口服辛伐他汀可以在治疗14天后纠正时间认知和记忆障碍；但Mountney等人报告了相反的发现(口服无效)，但证明了静脉注射辛伐他汀治疗10天后改善了TBI后莫里斯水迷宫的表现。

为了为临床试验提供充分的证据，需要进一步的研究来确定最佳的他汀类药物类型、途径和方案。

大多数他汀类药物可以降低与TBI相关的痴呆的发生率。

然而，在一项II期临床试验中，阿托伐他汀治疗与轻度TBI后神经功能恢复之间没有显著相关性，但这项研究的样本量不足。

无论如何，他汀类药物可能是治疗高脂血症TBI患者认知障碍的良好选择。

Omega-3脂肪酸Omega-3脂肪酸[二十二碳六烯酸(DHA)、omega-3多不饱和酸(PUFA)]是哺乳动物的必需脂肪酸，对神经功能很重要。

它们维持神经细胞膜的完整性，减少氧化应激和炎症，恢复海马溶酶体的生物发生和功能，促进TBI后海马的长时程增强作用(LTP)和神经发生，并改善TBI后的认知功能。