左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制PPT课件
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帕金森病的运动症状波动和异动症
帕金森病的运动症状波动和异动症引言—在接受左旋多巴治疗5年的患者中有多达50%的患者出现运动症状波动(motor fluctuations, MF)和异动症[]。
这些症状在起病早的(例如，起病年龄小于50岁)帕金森病(Parkinson disease, PD)患者中尤其常见；并且这些症状仅见于服用左旋多巴的患者，服用其他抗帕金森病药物不会产生症状波动和异动症。
(参见)在左旋多巴治疗的早期阶段患者通常对药物反应良好。
然而，随着疾病进展，左旋多巴的效果在每剂用药后约4小时开始减退，导致患者预知需要下次剂量用药。
该现象可能由一个观察结果来解释，即在病程早期多巴胺神经末梢还能够储存和释放多巴胺，随着疾病进一步进展和多巴胺神经末梢变性增加，基底神经节中的多巴胺浓度更加依赖于血浆左旋多巴水平。
由于左旋多巴的半衰期为90分钟，同时肠道对左旋多巴的吸收常常无法预测，造成左旋多巴血浆水平可能出现不规律的波动。
MF为“开”期与“关”期间的变动。
“开”期患者对药物反应良好；“关”期患者则又出现基础帕金森综合征的症状。
异动症表现为异常的不自主运动，一般表现为舞蹈样动作或肌张力障碍性症状，更严重时可能表现为投掷样或肌阵挛性动作。
异动症通常在患者“开”期时出现，可能偶尔以痛性肌张力障碍的形式出现在患者的“关”期，尤其在晨醒时，此时由于整夜没有服药，服药间隔时间过长，造成戒断反应，出现了足肌张力障碍性内旋(通常在帕金森病症状较重的一侧)。
本专题将讨论晚期PD患者出现MF的药物治疗。
PD的一般治疗方法将单独讨论。
(参见)手术是晚期PD患者的另一种治疗选择，因为对有晚期典型的PD伴MF的特定患者，当药物治疗无法进一步改善症状时，对丘脑底核或苍白球的双侧深部脑刺激似乎能改善患者的运动功能。
晚期PD患者的手术治疗将在别处讨论。
(参见)疗效减退现象—晚期PD患者在服用一剂左旋多巴后不到4小时就开始感觉到疗效减退或剂末效应。
改变左旋多巴给药—如果患者用药剂量相对较小且没有副作用，最初可通过增加左旋多巴的剂量来治疗患者的疗效减退[]。
帕金森病治疗指南PPT课件
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姿势反射障碍、冻结和慌张步态的治疗
姿势反射障碍、冻结和慌张步态是PD 患者摔跤的最常 见原因，目前缺乏有效的治疗措施 姿势反射障碍容易在变换体位，如转身、起身和弯腰 时发生，关键是做好预防工作 对于冻结和慌张步态，药物治疗通常无效，调整左旋 多巴或 DR 激动剂剂量偶尔会有效。主动调整重心、摇 摆身体走路、踏步走、大步走、听口令、听音乐或拍 拍子行走以及跨越物体（真实的或假想的）等可能有 所帮助。必要时使用拐杖、三脚架甚至轮椅，做好防 护。
药物治疗-症状性治疗
MAO-B抑制剂：
司来吉兰：用法为 2.5 － 5mg, 每日 2 次，应早、中午服 用，勿在傍晚应用，以免引起失眠。胃溃疡者慎用， 禁与5一经色胺再摄取抑制剂（SSRI）合用。
药物治疗-症状性治疗
COMT抑制剂：
恩托卡朋:每次100—200 mg，随左旋多巴制剂同时服用，每日最 多1600 mg 托卡朋 : 每次100—200 mg ，每日3 次口服，须与复方左旋多巴合 用，单用无效。 不良反应 : 腹泻、头痛、多汗、口干、丙氨酸氨基转移酶升高、 腹痛、尿色变黄等。托卡朋有可能导致肝功能损害，故须严密监 测肝功能
中华中华医学会神经病学分会运动障碍及帕金森病学组医学会神经病学分会运动障碍及帕金森病学组治疗原则治疗原则采取药物治疗手术治疗康复治疗心理治疗等综合治疗药物治疗药物治疗保护性治疗保护性治疗保护性治疗的目的是延缓疾病的发展改善患者的症状主要药物是单胺氧化酶b型maob抑制剂司来吉兰多巴胺受体激动剂和辅酶q10症状性治疗症状性治疗何时开始用药若疾病影响患者的日常生活和工作能力则应开始症状性治疗首选药物原则司来吉兰或加用维生素e复方左旋多巴儿茶酚氧位甲基转移酶comt抑制剂金刚烷胺和或抗胆碱能药
帕金森病演示ppt课件
帕金森病
汇报人：XXX 2024-01-19
目录
• 帕金森病概述 • 诊断与鉴别诊断 • 治疗原则与方法 • 并发症预防与处理 • 康复锻炼与生活质量提升 • 家庭护理与关爱支持
01
帕金森病概述
定义与发病原因
定义
帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的神经系统变性疾病，老 年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。
发病原因
帕金森病的确切病因迄今未明。遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等 均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。
流行病学特点
发病率
帕金森病在65岁以上人群中的发病率约为1.7%。 随着年龄的增长，发病率逐渐上升。
性别差异
男性发病率略高于女性。
地域差异
帕金森病在全球范围内均有分布，但不同地域的 发病率存在一定差异。
03
治疗原则与方法
药物治疗策略及选择
药物治疗原则
根据患者病情、年龄、职 业等因素，制定个体化治 疗方案，以最小剂量达到 最佳疗效，减少副作用。
常用药物类型
包括左旋多巴、多巴胺受 体激动剂、单胺氧化酶B型 抑制剂等，需根据患者病 情选择合适的药物。
药物调整与监测
随着病情发展，需及时调 整药物剂量和种类，同时 密切监测患者症状变化和 副作用情况。
非运动并发症
包括认知障碍、精神症状、自主 神经功能障碍等，可能导致患者 日常生活能力下降，增加家庭和 社会负担。
预防措施建议
规律服药
按时按量服药，不随意增减药物剂量或停药，以保持稳定的血药 浓度。
定期随访
定期到医院进行随访，及时调整治疗方案，减少并发症的发生。
汇报人：XXX 2024-01-19
目录
• 帕金森病概述 • 诊断与鉴别诊断 • 治疗原则与方法 • 并发症预防与处理 • 康复锻炼与生活质量提升 • 家庭护理与关爱支持
01
帕金森病概述
定义与发病原因
定义
帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的神经系统变性疾病，老 年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。
发病原因
帕金森病的确切病因迄今未明。遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等 均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。
流行病学特点
发病率
帕金森病在65岁以上人群中的发病率约为1.7%。 随着年龄的增长，发病率逐渐上升。
性别差异
男性发病率略高于女性。
地域差异
帕金森病在全球范围内均有分布，但不同地域的 发病率存在一定差异。
03
治疗原则与方法
药物治疗策略及选择
药物治疗原则
根据患者病情、年龄、职 业等因素，制定个体化治 疗方案，以最小剂量达到 最佳疗效，减少副作用。
常用药物类型
包括左旋多巴、多巴胺受 体激动剂、单胺氧化酶B型 抑制剂等，需根据患者病 情选择合适的药物。
药物调整与监测
随着病情发展，需及时调 整药物剂量和种类，同时 密切监测患者症状变化和 副作用情况。
非运动并发症
包括认知障碍、精神症状、自主 神经功能障碍等，可能导致患者 日常生活能力下降，增加家庭和 社会负担。
预防措施建议
规律服药
按时按量服药，不随意增减药物剂量或停药，以保持稳定的血药 浓度。
定期随访
定期到医院进行随访，及时调整治疗方案，减少并发症的发生。
《帕金森病治疗》课件
手术治疗需在药物治疗无效或不能耐受药物治疗后进行，并充分评估手术风险和疗 效。
手术治疗后需继续进行药物治疗，并根据手术情况调整治疗方案。
其他治疗方法
其他治疗方法包括康复治疗、 心理治疗等，可辅助药物治疗 和手术治疗，提高患者的生活 质量。
康复治疗包括运动疗法、物理 疗法等，有助于改善患者的肌 肉力量、协调性和平衡能力。
04
帕金森病治疗的挑战与展望
药物治疗的副作用与耐药性
总结词
药物治疗是帕金森病治疗的主要手段之一，但长期使用可能导致副作用和耐药性 问题。
详细描述
药物治疗通过补充多巴胺等神经递质来缓解症状，但长期使用可能导致副作用， 如运动障碍、异动症等。随着病情进展，患者可能会出现耐药性，需要不断增加 药物剂量才能维持效果。
手术治疗的利与弊
总结词
手术治疗是药物治疗无效或无法耐受时的选择，但存在一定 的风险和不确定性。
详细描述
手术治疗包括脑深部电刺激和神经切除术等，可以缓解症状 并提高患者生活质量。但手术治疗也存在风险，如手术并发 症、电池耗竭等，且治疗费用较高。
长期治疗的成本与可及性
总结词
长期治疗需要考虑到治疗成本和可及性问题，这对患者和社会都是一项挑战。
02 运动锻炼
进行适量的有氧运动，如散步 、太极拳等，增强肌肉力量和 灵活性。
03 睡眠管理
建立规律的作息时间，保持充 足的睡眠，有助于缓解症状和 提高生活质量。
0 日常生活的适应 4根据病情调整日常生活，合理
安排工作和家务，避免过度劳 累。
心理调适与应对策略
情绪管理
学会调节情绪，保持乐观心态，减轻焦虑 和抑郁情绪。
心理治疗包括认知行为疗法、 心理疏导等，有助于减轻患者 的焦虑、抑郁等情绪问题，提 高生活质量。
手术治疗后需继续进行药物治疗，并根据手术情况调整治疗方案。
其他治疗方法
其他治疗方法包括康复治疗、 心理治疗等，可辅助药物治疗 和手术治疗，提高患者的生活 质量。
康复治疗包括运动疗法、物理 疗法等，有助于改善患者的肌 肉力量、协调性和平衡能力。
04
帕金森病治疗的挑战与展望
药物治疗的副作用与耐药性
总结词
药物治疗是帕金森病治疗的主要手段之一，但长期使用可能导致副作用和耐药性 问题。
详细描述
药物治疗通过补充多巴胺等神经递质来缓解症状，但长期使用可能导致副作用， 如运动障碍、异动症等。随着病情进展，患者可能会出现耐药性，需要不断增加 药物剂量才能维持效果。
手术治疗的利与弊
总结词
手术治疗是药物治疗无效或无法耐受时的选择，但存在一定 的风险和不确定性。
详细描述
手术治疗包括脑深部电刺激和神经切除术等，可以缓解症状 并提高患者生活质量。但手术治疗也存在风险，如手术并发 症、电池耗竭等，且治疗费用较高。
长期治疗的成本与可及性
总结词
长期治疗需要考虑到治疗成本和可及性问题，这对患者和社会都是一项挑战。
02 运动锻炼
进行适量的有氧运动，如散步 、太极拳等，增强肌肉力量和 灵活性。
03 睡眠管理
建立规律的作息时间，保持充 足的睡眠，有助于缓解症状和 提高生活质量。
0 日常生活的适应 4根据病情调整日常生活，合理
安排工作和家务，避免过度劳 累。
心理调适与应对策略
情绪管理
学会调节情绪，保持乐观心态，减轻焦虑 和抑郁情绪。
心理治疗包括认知行为疗法、 心理疏导等，有助于减轻患者 的焦虑、抑郁等情绪问题，提 高生活质量。
帕金森病药物治疗PPT课件
合用左旋多巴，缓解症状，延长患者寿命， 减少甚至消除长期单独使用左旋多巴的“开关”现象。
2019/12/2311
托卡朋tolcapone、恩他卡朋 entacapone
选择性抑制COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶）， 能延长左旋多巴的半衰期，使更多进入脑组织。
托卡朋能同时抑制外周和中枢COMT 恩他卡朋仅发挥外周作用。 主要用于重症患者长期使用左旋多巴后疗效下降
苄丝肼（benserazide） 与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多
巴按1：4制成的复方制剂称 美多巴 （madopar），应用于临床。
2019/12/2310
司来吉兰 selegiline
选择性和不可逆性MAO-B（单胺氧化酶）抑 制药。黑质－纹状体内以MAO-B为主，主要 代谢DA。
抑制黑质-纹状体的超氧阴离子和羟自由基生 成，对延缓帕金森病患者神经元变性和病情 发展。
但连用6～8周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合 用有协同作用。
机制： 促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放
多巴胺；并抑制再摄取； 直接激动多巴胺受体的作用 较弱的抗胆碱作用。
2019/12/2314
二、中枢M受体阻断药
在L-dopa问世前的一个多世纪时期，抗胆碱 药一直是治疗PD最有效的。目前抗胆碱药已 经降为次要位置
2019/12/2317
第二节 治疗老年性痴呆症药
老年性痴呆症大致可分为原发性痴呆症、血管性 痴呆症和二者的混合型。
原发性痴呆症：早老性痴呆或阿尔茨海默病（AD） AD表现：记忆、判断和抽象思维等能力丧失； 病理学特征：弥漫性脑萎缩，特征性神经元纤维
缠结，脑组织内老年斑沉积以及脑动脉淀粉样变 性等。 AD病人脑内胆碱能神经元、ACh合成以及M2受体 数量均减少，M1受体与药物的亲和力降低。
2019/12/2311
托卡朋tolcapone、恩他卡朋 entacapone
选择性抑制COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶）， 能延长左旋多巴的半衰期，使更多进入脑组织。
托卡朋能同时抑制外周和中枢COMT 恩他卡朋仅发挥外周作用。 主要用于重症患者长期使用左旋多巴后疗效下降
苄丝肼（benserazide） 与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多
巴按1：4制成的复方制剂称 美多巴 （madopar），应用于临床。
2019/12/2310
司来吉兰 selegiline
选择性和不可逆性MAO-B（单胺氧化酶）抑 制药。黑质－纹状体内以MAO-B为主，主要 代谢DA。
抑制黑质-纹状体的超氧阴离子和羟自由基生 成，对延缓帕金森病患者神经元变性和病情 发展。
但连用6～8周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合 用有协同作用。
机制： 促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放
多巴胺；并抑制再摄取； 直接激动多巴胺受体的作用 较弱的抗胆碱作用。
2019/12/2314
二、中枢M受体阻断药
在L-dopa问世前的一个多世纪时期，抗胆碱 药一直是治疗PD最有效的。目前抗胆碱药已 经降为次要位置
2019/12/2317
第二节 治疗老年性痴呆症药
老年性痴呆症大致可分为原发性痴呆症、血管性 痴呆症和二者的混合型。
原发性痴呆症：早老性痴呆或阿尔茨海默病（AD） AD表现：记忆、判断和抽象思维等能力丧失； 病理学特征：弥漫性脑萎缩，特征性神经元纤维
缠结，脑组织内老年斑沉积以及脑动脉淀粉样变 性等。 AD病人脑内胆碱能神经元、ACh合成以及M2受体 数量均减少，M1受体与药物的亲和力降低。
药理学：抗帕金森病药PPT课件
(四) 多巴胺受体激动药
溴隐亭 为半合成的麦角生物碱 【药理作用及应用】
2、治疗泌乳闭经综合征：激动垂体D2受体， 抑制催乳素分泌 3、治疗肢端肥大症：激动垂体D2受体， 抑 制生长激素分泌
二、抗胆碱药（中枢性抗胆碱药）
苯海索 ——曾经辉煌过，现已退居二线
【药理作用】 拮抗中枢黑质-纹状体通路的Ach作用。
7.卡比多巴的作用机制是（ ）
B
A．激动中枢DA受体
B．抑制外周多巴脱羧酶活性
C．阻断中枢M受体 D．抑制多巴胺的代谢
E．使多巴胺受体增敏
D
8.苯海索治疗帕金森病的作用机制是（ ）
A.促多巴胺释放 B.激动D2受体 C.抑制胆碱酯酶 D.阻断中枢M胆碱受体
E.抑制氨基酸脱羧酶
2021/3/27
45
【体内过程】 吸收：口服 小肠 迅速吸收,0.5~2h达峰值， 影响因素：胃排空速度、胃pH值、高蛋白食物 排泄： 肾脏
左旋多巴 （L-dopa）
【体内过程特点与药理作用的关系】
左旋多巴
L-芳香族
99%
在外周氨基酸脱羧酶 肠、肝
DA
不良反应
1%进入中枢 DA 抗PD作用
【药理作用与临床应用】
1.抗帕金森氏病 ： 通 过 血 脑 屏 障 被黑质多巴胺能神
262620201223氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶addcaddc抑制药抑制药单胺氧化酶单胺氧化酶bbmaomaobb抑制剂抑制剂司来吉兰司来吉兰儿茶酚氧位甲基转移酶儿茶酚氧位甲基转移酶comtcomt抑制药抑制药27氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶addcaddc抑制药抑制药帮你赚钱外周氨基酸脱羧酶抑制剂外周氨基酸脱羧酶抑制剂不能进入中枢可抑制外周的左旋多巴转化为多巴胺使进入中枢神经系统的左旋多巴增加28卡比多巴与左旋多巴合用意义
帕金森病药物治疗ppt课件【30页】
多巴胺受体激动 剂
目前推崇非麦角类DR激 动剂为首选药物，尤其用 于早发型患者病程初期。
多巴胺受体激动 剂
这类长半衰期制剂提供了持续的多巴胺能刺激，减少运动并发症 疾病修饰作用，延缓疾病进程，对震颤控制效果更佳 副作用与复方左旋多巴相似，而症状波动和异动症发生率较左旋
多巴低。体位性低血压、脚踝水肿和精神异常（幻觉、食欲亢进 、性欲亢进等）发生率较高。
抑制剂或COMT抑制剂治疗。 尽量不应用抗胆碱能药物，尤其针对老年男性患者，具有
较多的副作用。
中晚期帕金森病治疗
中晚期帕金森病，尤其是晚期帕金森病的临床表现极其复 杂，其中有疾病的进展也有药物副作用或运动并发症的因 素参与其中。
运动并发症定义及分类
屏幕快照 2018-06-28 上午9.20.57
经过血脑屏障进入中枢神经系
复方制剂
成份
美多巴 息宁
左旋多巴100mg+苄丝肼 50mg
左旋多巴100mg+卡比多巴 50mg
统 提高DA浓度 减少左旋多巴用
量，增强左旋多巴疗效 减轻 外周不良反应
多巴制剂
尽管有多种类型的药物，左旋多巴仍是帕金森病最基本、最有效的药物 。
服用方法：初始剂量62.5～125mg（1/4～1/2片），2～3次/d。从 小剂量开始逐渐增加，以免近期副作用；尽量空腹（饭前1小时或饭后 1.5小时）以免食物蛋白对左旋多巴吸收的影响；
副作用：腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、 尿液变黄。
单胺氧化酶B型抑制剂
降低脑内DA降解，提高脑内DA浓度。 疾病修饰作用，推迟残障发生，推迟左
旋多巴的使用，可单独使用。 延缓运动症状和体征进展。 用法：2.5～5mg，2次/日，应早、中
十七章抗帕金森氏病药PPT课件
机制：DA的贮存能力↓
溴隐亭、司来吉兰等 调整用药方法
-
16
（二）多巴脱羧酶(AADC)抑制药
卡比多巴(carbidopa)和苄丝肼(benserazide)
卡比多巴又称α-甲基多巴肼，洛得新：是较强的 AADC抑制剂。不能透过血脑屏障，与l-dopa合 用时仅抑制外周AADC的活性，从而减少l-dopa 在外周组织的耗损，同时提高脑内的DA浓度， 减轻不良反应。
-
25
苯海索(Trihexyphenidyl)又称安坦(artane)。
特点： 1、中枢抗胆碱作用强，外周抗胆碱作用仅为阿托品
的1/10~1/2。 2、缓解震颤疗效好， 3、作用机制是阻断中枢的胆碱受体。 4、不良反应类似阿托品(口干、便秘、散瞳、尿滁留
等)，但对心脏的影响较弱，故较安全。
-
26
思考题
原是抗病毒药，1972年意外发现它能缓解帕金森病人的 症状。 作用特点：
➢ 疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药； ➢ 见效快而持效短，用药数天可获最大疗效，连续用药6-
8w后疗效逐渐减弱。 ➢ 与l-dopa合用有协同作。
-
23
作用机制
是促进黑质－纹状体中残存的完整DA能神经元释放DA；
并有抑制DA的再摄取；且有直接激动DA受体的作用及
➢ 抗帕金森病 增加纹状体中多巴胺含量，增强抑制性
递质DA的作用，降低肌张力。 对大多数PD 患者疗效显著，但仅缓解症状，不能阻止病 情发展。
-
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[作用特点]
1. 奏效慢，2～3周显效，1～6个月获得最大疗效，作用 持久，且随用药时间延长而递增。
2. 对80%的PD患者有较好疗效，治疗初期效显。 3. 对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年老衰弱者
最新帕金森病(PD)_PPT课件教学讲义PPT
ADCC，使不良反应减少。本品与L-DOPA组成的复方剂称 心宁美。
》苄丝肼：特性同上，复方剂称 美多巴。 2.MAO-B抑制药 体内单胺氧化酶分A.B两型。A主要分布于肠道，对食物、肠 道、血液循环中得单胺进行氧化脱羧代谢 ；B主要分布于黑 质-纹状体，降解DA.
》司来吉兰：低剂量选择抑制MAO-B，大剂量也抑制 A应避免；与L-DOPA合用，增加疗效，减少外周副反应，消 除长期单独使用L-DOPA出现的“开关反应”
4、借代： 《绿色，我的梦》（话题为“水） 5、双关： 《北京“风”情》 （话题为“风”） 6、对偶： 《榜上无名，脚下有路》
人眼球。
一句话，就是用文艺的话把中心简明准 确而生动新颖地说出来。那么如何把话说得 文艺些呢？
四、拟写题目的技巧
• 运用修辞
1、比喻： “青春”话题——《苦涩的青苹果》 2、拟人： “环保”话题——《哭泣的老树》 3、夸张： “挫折 ”话题——《那个障碍粉碎了我》
练习：
任选其中一个话题，再写一个标题。
1 《我的爱好》 大而空
2 《我爱写作》 过于直白，没有文采
3 《读书和写作是我的爱好我的第二生命》 题目过长
4《与“笔”共舞》
新颖有创意
二、存在的主要问题
一、照搬话题，平淡乏味； 二、晦涩难明，或假大空； 三、缺少个性，撞车雷同； 四、用语不准，或有语病。
例如： 《浅谈诚信》《穿过你的黑发我的手》 《谈“美”》《找准自己的位置》 《桃花飘香的味道 》。
“幸福”话题
1.《幸福的滋味 》 2.《我和幸福有个约定》 3.《别让幸福擦肩而过》 4.《采撷幸福》 5.《幸福之吻 》 6.《缝在衣服上的爱》
三、拟写题目的基本要求
• 1、明.题目首先是对文章内容的一个简明概括，这
》苄丝肼：特性同上，复方剂称 美多巴。 2.MAO-B抑制药 体内单胺氧化酶分A.B两型。A主要分布于肠道，对食物、肠 道、血液循环中得单胺进行氧化脱羧代谢 ；B主要分布于黑 质-纹状体，降解DA.
》司来吉兰：低剂量选择抑制MAO-B，大剂量也抑制 A应避免；与L-DOPA合用，增加疗效，减少外周副反应，消 除长期单独使用L-DOPA出现的“开关反应”
4、借代： 《绿色，我的梦》（话题为“水） 5、双关： 《北京“风”情》 （话题为“风”） 6、对偶： 《榜上无名，脚下有路》
人眼球。
一句话，就是用文艺的话把中心简明准 确而生动新颖地说出来。那么如何把话说得 文艺些呢？
四、拟写题目的技巧
• 运用修辞
1、比喻： “青春”话题——《苦涩的青苹果》 2、拟人： “环保”话题——《哭泣的老树》 3、夸张： “挫折 ”话题——《那个障碍粉碎了我》
练习：
任选其中一个话题，再写一个标题。
1 《我的爱好》 大而空
2 《我爱写作》 过于直白，没有文采
3 《读书和写作是我的爱好我的第二生命》 题目过长
4《与“笔”共舞》
新颖有创意
二、存在的主要问题
一、照搬话题，平淡乏味； 二、晦涩难明，或假大空； 三、缺少个性，撞车雷同； 四、用语不准，或有语病。
例如： 《浅谈诚信》《穿过你的黑发我的手》 《谈“美”》《找准自己的位置》 《桃花飘香的味道 》。
“幸福”话题
1.《幸福的滋味 》 2.《我和幸福有个约定》 3.《别让幸福擦肩而过》 4.《采撷幸福》 5.《幸福之吻 》 6.《缝在衣服上的爱》
三、拟写题目的基本要求
• 1、明.题目首先是对文章内容的一个简明概括，这
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等通过系列研究支持中枢药动学因素致脑缓冲 能力减少的学说。 ４组ＰＤ患者(ａ．从未接受治疗;ｂ．症状稳定; ｃ．末恶化;ｄ．开关现象)在持续静脉输入ＬＤ达到稳 态后突然停药症状会恶化。从第１～第４组,效应半衰 期(ＥＴ1/2)下降,起效衰减斜率随着疾病的恶化而增加。 在撤药后比较ＬＤ的半衰期(Ｔ1/2)和疗效,提示ＥＴ1/2在 两症状稳定组比Ｔ1/2大,在剂末恶化组两者相等,在开关 现象组比Ｔ1/2小。
Sohn等发现,静注ＬＤ后,峰效应时间(ＥＴmax)从(53± ６.5)分钟(Ｈ&ＹⅠ-Ⅱ)下降到(28±4.8)分钟(Ｈ&ＹⅣ), 效应达峰时间(ＥＴmax)与症状严重程度显著相关,它反 映了突触前多巴胺能神经元的补偿机制。 Harder等发现４组患者(ａ．从未接受治疗;ｂ．症状稳 定;ｃ．有开关现象;ｄ．开关现象合并峰剂量运动障 碍),其半效浓度(EC50)顺序增大,意味着阈值浓度逐渐增 大,症状波动者浓度效应曲线更加陡峭。 Nutt等发现,长期接受ＬＤ治疗的严重症状波动患者,其 Ｅmax也增加,这反映了突触后受体的上调效应。以上 结果进一步支持中枢ＬＤ药动学的改变已成为症状波 动的重要原因。
随着ＰＤ病程发展,基底节多巴胺不断耗竭,为了代偿,纹 状体突触后多巴胺受体出现超敏、受体数目增加的上 调效应,但是长期ＬＤ替代疗法,Ｄ2受体下降至正常水 平,突触前Ｄ2受体减少50%,随着多巴胺神经元的变性, 突触前、后受体数目与亲和力降低。 ＬＤ的自身氧化会产生各种细胞毒性自由基。因此,长 期用药可能破坏残存的多巴胺神经元、损伤线粒体,体 外实验证实一定浓度的多巴胺会引起大鼠嗜铬细胞瘤 细胞的凋亡。 相反,临床资料显示ＬＤ长期用药在治疗的前６年～１ ２年能降低死亡率,健康人群、实验大鼠长期给予左旋 多巴并不导致任何黑质细胞或黑质神经元的破坏。
外周药动学因素
临床疗效开始依赖突触多巴胺浓度。临床上脉冲式给 药及外周药动学因素的变化可导致中枢突触间隙多巴 胺浓度的变化,当间隙多巴胺浓度在有效阈值上下波动 时,多巴胺水平的微小变化可使患者发生开关现象。此 时,影响外周ＬＤ的药动学因素将控制症状波动出现的 早与迟。
GSH生物学特性
GSH是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽类巯基 物质,广泛存在于植物、微生物及所有哺乳动物中,氧 化形式为GSSG。真核细胞的GSH在胞浆中约占90%,线粒 体中约占10%,其余极小部分存在于内质网中。 GSH在脑内具有多种功能,它既可以与嗜电子毒物结合, 阻断毒性化合物对DNA、RNA及蛋白质的损害,又可以作 为重要的还原剂,保护体内蛋白质或酶分子中巯基免遭 氧化。GSH还可以贮存和转运半胱氨酸,或作为一种神 经递质和谷氨酸受体调质而参与机体许多重要生理功 能的调节。
GSH参与ＰＤ的神经退行性改变
氧化应激是指细胞内活性氧簇(ROS)的产生与 细胞防御它们的能力之间出现失衡。PD患者死 后尸检发现氧化应激对黑质致密区(SNPC)处的 多巴胺能神经元的神经退行性变起着重要的作 用。 多巴胺本身也可通过单胺氧化酶Ｂ或自身氧化 作用在Ｆｅ2+催化下生成羟自由基(ＯＨ· ),从而 引起脂质过氧化、ＤＮＡ的损伤、甚至神经元 的死亡。6-ＯＨ-DＡ或ＭＰＴＰ等神经毒素也 可在体内产生自由基,破坏纹状体多巴胺神经元, 使人类及实验动物出现ＰＤ表现。
PD患者纹状体的ｒ-氨基丁酸浓度上升,多巴胺神经元 的丧失在ＰＤ患者及颅内６-羟基-ＤＡ损毁复制的大鼠 ＰＤ模型中均伴随着GABA水平的上升,且ｒ-氨基丁酸 上升水平与多巴胺减少水平之间存在显著副相关。 在壳核,特别是在多巴胺丧失最严重的尾核亚区,ｒ-氨 基丁酸水平上升显著(上升16%～72%),而在多巴胺减少 较少的尾核神经元,ｒ-氨基丁酸稍稍上升(26%)。 在注射MPTP复制猴帕金森病模型后其纹状体谷氨酸受 体密度显著减少,而在帕金森病大鼠纹状体Ｎ-甲基-Ｄ天冬氨酸受体与其受体拮抗剂MK801的结合亲和力增 加了35%,此结论符合NMDA受体敏感性上调的假说。
ＰＤ患者有６０%～８０%的黑质神经元损毁或９０%的纹状体多巴 胺丧失后,临床开始表现出ＰＤ症状和体征。 PET研究发现,与健康志愿者相比,ＰＤ患者纹状体对多巴胺的摄取 显著减少。早期ＰＤ患者注射示踪剂１００分钟和２００分钟后 纹状体与周围脑区放射活性比从２下降至１．４７;与症状稳定者 相比,症状波动者的纹状体对１８Ｃ-６-氟多巴及其代谢产物摄取 显著减少,这意味着突触前膜黑质细胞神经末梢多巴胺的储存能力 下降(重摄取位点减少)。 在ＰＤ早期,只要补充足够的外源性多巴胺,储存在黑质神经元末 梢的多巴胺可以保证多巴胺能神经元能够稳定地刺激纹状体多巴 胺受体。随着病程进展,黑质纹状体多巴胺神经元持续丧失,剂末 恶化现象开始出现,患者纹状体对６-氟多巴的摄取有更大的下降, 提示患者储存、释放多巴胺的能力即缓冲能力的丧失。而且,有研 究证实,氟多巴的吸收与帕金森病的严重程度、死后黑质纹状体多 巴胺能神经细胞密度记数和多巴胺水平相关。
PD的ＳＮｐｃ处,ＧＳＨ浓度显著下降,而在其 它脑区或患有同样影响基底神经节的其它神经 退行性疾病患者的ＳＮｐｃ中,皆未发现ＧＳＨ 水平的显著降低 ＰＤ的症状前形式(偶发Ｌｅｗｙ小体病)亦发 现低水平的ＧＳＨ,而γ 谷氨酰半胱氨酸(γ Ｇｌ ｕＣｙｓ)合成酶抑制剂(丁硫氨酸亚矾胺)诱导 的ＧＳＨ缺乏可加重ＭＰＴＰ、6 ＯＨＤＡ等 药物的神经毒性作用。 这些研究结果表明ＧＳＨ、ＰＤ、氧化应激三 者间存在密切联系。
左旋多巴治疗帕金森病致症状波 动的药动学机制
症状波动多与ＬＤ给药时间选择关系密切,并与药物的 血浆浓度明显相关,更与中枢效应部位的药物浓度直接 相关。 剂末恶化,在ＬＤ给药间隔期末出现运动性降低,这与血 浆药物浓度的降低同步。 开关现象代表无法预知的突然发生、突然终止的症状 恶化,虽与血药浓度无明显相关性,但可能与中枢效应部 位药物浓度的迅速涨落有关。尽管波动机制尚未完全 阐明,但是影响ＬＤ向脑部转运的外周药动学因素和中 枢多巴胺受体的药动学变化被认为是潜在因素。
Sohn等发现,静注ＬＤ后,峰效应时间(ＥＴmax)从(53± ６.5)分钟(Ｈ&ＹⅠ-Ⅱ)下降到(28±4.8)分钟(Ｈ&ＹⅣ), 效应达峰时间(ＥＴmax)与症状严重程度显著相关,它反 映了突触前多巴胺能神经元的补偿机制。 Harder等发现４组患者(ａ．从未接受治疗;ｂ．症状稳 定;ｃ．有开关现象;ｄ．开关现象合并峰剂量运动障 碍),其半效浓度(EC50)顺序增大,意味着阈值浓度逐渐增 大,症状波动者浓度效应曲线更加陡峭。 Nutt等发现,长期接受ＬＤ治疗的严重症状波动患者,其 Ｅmax也增加,这反映了突触后受体的上调效应。以上 结果进一步支持中枢ＬＤ药动学的改变已成为症状波 动的重要原因。
随着ＰＤ病程发展,基底节多巴胺不断耗竭,为了代偿,纹 状体突触后多巴胺受体出现超敏、受体数目增加的上 调效应,但是长期ＬＤ替代疗法,Ｄ2受体下降至正常水 平,突触前Ｄ2受体减少50%,随着多巴胺神经元的变性, 突触前、后受体数目与亲和力降低。 ＬＤ的自身氧化会产生各种细胞毒性自由基。因此,长 期用药可能破坏残存的多巴胺神经元、损伤线粒体,体 外实验证实一定浓度的多巴胺会引起大鼠嗜铬细胞瘤 细胞的凋亡。 相反,临床资料显示ＬＤ长期用药在治疗的前６年～１ ２年能降低死亡率,健康人群、实验大鼠长期给予左旋 多巴并不导致任何黑质细胞或黑质神经元的破坏。
外周药动学因素
临床疗效开始依赖突触多巴胺浓度。临床上脉冲式给 药及外周药动学因素的变化可导致中枢突触间隙多巴 胺浓度的变化,当间隙多巴胺浓度在有效阈值上下波动 时,多巴胺水平的微小变化可使患者发生开关现象。此 时,影响外周ＬＤ的药动学因素将控制症状波动出现的 早与迟。
GSH生物学特性
GSH是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽类巯基 物质,广泛存在于植物、微生物及所有哺乳动物中,氧 化形式为GSSG。真核细胞的GSH在胞浆中约占90%,线粒 体中约占10%,其余极小部分存在于内质网中。 GSH在脑内具有多种功能,它既可以与嗜电子毒物结合, 阻断毒性化合物对DNA、RNA及蛋白质的损害,又可以作 为重要的还原剂,保护体内蛋白质或酶分子中巯基免遭 氧化。GSH还可以贮存和转运半胱氨酸,或作为一种神 经递质和谷氨酸受体调质而参与机体许多重要生理功 能的调节。
GSH参与ＰＤ的神经退行性改变
氧化应激是指细胞内活性氧簇(ROS)的产生与 细胞防御它们的能力之间出现失衡。PD患者死 后尸检发现氧化应激对黑质致密区(SNPC)处的 多巴胺能神经元的神经退行性变起着重要的作 用。 多巴胺本身也可通过单胺氧化酶Ｂ或自身氧化 作用在Ｆｅ2+催化下生成羟自由基(ＯＨ· ),从而 引起脂质过氧化、ＤＮＡ的损伤、甚至神经元 的死亡。6-ＯＨ-DＡ或ＭＰＴＰ等神经毒素也 可在体内产生自由基,破坏纹状体多巴胺神经元, 使人类及实验动物出现ＰＤ表现。
PD患者纹状体的ｒ-氨基丁酸浓度上升,多巴胺神经元 的丧失在ＰＤ患者及颅内６-羟基-ＤＡ损毁复制的大鼠 ＰＤ模型中均伴随着GABA水平的上升,且ｒ-氨基丁酸 上升水平与多巴胺减少水平之间存在显著副相关。 在壳核,特别是在多巴胺丧失最严重的尾核亚区,ｒ-氨 基丁酸水平上升显著(上升16%～72%),而在多巴胺减少 较少的尾核神经元,ｒ-氨基丁酸稍稍上升(26%)。 在注射MPTP复制猴帕金森病模型后其纹状体谷氨酸受 体密度显著减少,而在帕金森病大鼠纹状体Ｎ-甲基-Ｄ天冬氨酸受体与其受体拮抗剂MK801的结合亲和力增 加了35%,此结论符合NMDA受体敏感性上调的假说。
ＰＤ患者有６０%～８０%的黑质神经元损毁或９０%的纹状体多巴 胺丧失后,临床开始表现出ＰＤ症状和体征。 PET研究发现,与健康志愿者相比,ＰＤ患者纹状体对多巴胺的摄取 显著减少。早期ＰＤ患者注射示踪剂１００分钟和２００分钟后 纹状体与周围脑区放射活性比从２下降至１．４７;与症状稳定者 相比,症状波动者的纹状体对１８Ｃ-６-氟多巴及其代谢产物摄取 显著减少,这意味着突触前膜黑质细胞神经末梢多巴胺的储存能力 下降(重摄取位点减少)。 在ＰＤ早期,只要补充足够的外源性多巴胺,储存在黑质神经元末 梢的多巴胺可以保证多巴胺能神经元能够稳定地刺激纹状体多巴 胺受体。随着病程进展,黑质纹状体多巴胺神经元持续丧失,剂末 恶化现象开始出现,患者纹状体对６-氟多巴的摄取有更大的下降, 提示患者储存、释放多巴胺的能力即缓冲能力的丧失。而且,有研 究证实,氟多巴的吸收与帕金森病的严重程度、死后黑质纹状体多 巴胺能神经细胞密度记数和多巴胺水平相关。
PD的ＳＮｐｃ处,ＧＳＨ浓度显著下降,而在其 它脑区或患有同样影响基底神经节的其它神经 退行性疾病患者的ＳＮｐｃ中,皆未发现ＧＳＨ 水平的显著降低 ＰＤ的症状前形式(偶发Ｌｅｗｙ小体病)亦发 现低水平的ＧＳＨ,而γ 谷氨酰半胱氨酸(γ Ｇｌ ｕＣｙｓ)合成酶抑制剂(丁硫氨酸亚矾胺)诱导 的ＧＳＨ缺乏可加重ＭＰＴＰ、6 ＯＨＤＡ等 药物的神经毒性作用。 这些研究结果表明ＧＳＨ、ＰＤ、氧化应激三 者间存在密切联系。
左旋多巴治疗帕金森病致症状波 动的药动学机制
症状波动多与ＬＤ给药时间选择关系密切,并与药物的 血浆浓度明显相关,更与中枢效应部位的药物浓度直接 相关。 剂末恶化,在ＬＤ给药间隔期末出现运动性降低,这与血 浆药物浓度的降低同步。 开关现象代表无法预知的突然发生、突然终止的症状 恶化,虽与血药浓度无明显相关性,但可能与中枢效应部 位药物浓度的迅速涨落有关。尽管波动机制尚未完全 阐明,但是影响ＬＤ向脑部转运的外周药动学因素和中 枢多巴胺受体的药动学变化被认为是潜在因素。