活性天然产物的结构修饰与创新药物研究
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• 抗老年痴呆新药石杉碱甲是从我国特有植物千层塔中提取的 一种生物碱，其疗效和安全性均好于上世纪90年代以来在美 国上市的抗老年痴呆药物，引起国际上很大的关注，近年来 我国科研工作者又合成了其新衍生物—希普林，现已在法国 等国家28家医院进入II期临床实验，有望在未来2－3年成为 我国打入国际市场的新药。
靶
药
先
标 研
物 筛
优导 化化
合
究
选
物
发ห้องสมุดไป่ตู้
现
和
-
临 物床 确前 认研
究
候
选
化
合
新药发现研究---药物靶标
定义：药物靶标是与疾病调控密切相关的酶、受体、离子 通道、核酸等生物大分子。
药物靶标的发现和确认研究，即应用生物和化学手段，发 现具有重要生理功能的新型生物大分子，并验证其是否适 合作为药物靶标。
A.其他
-
来源
-
所有抗感染药物(抗菌、抗病毒、抗真菌)的来源分布
-
• 对于抗癌药物，可以分为：天然产物（9，11％）、 天然产物衍生物（21，27％）、合成物（17，21 ％）、合成／天然产物类似物（8，10％）、药 效团来源于天然产物的合成物（7，9％）、药效 团来源于天然产物的合成物／天然产物类似物（3， 4％）。
活性天然产物的结构修饰 与创新药物研究
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引言 活性天然产物的结构修饰 创新药物研究
-
引言
B, 43%
新药来源一览图 C, 5%
A, 52%
据统计全世界范围内，在1981～2002年间批准上市的1031种药物中，
C.5%的药物为天然化合物的直接应用；
B.43%创新药物是以活性天然产物为先导结构经过结构修饰研制而成；
• 经过结构修饰，它们不仅活性均较原型天然产物高，而且有 的毒性有很大的降低。
-
创新药物研究示意图
新靶标研究 新药发现研究 药物开发研究
新基因/新功能
新靶标
新药候选物
新药
功能基因 研究
靶标发现
靶标确证
先导化合 物发现
先导化合 物优化
临床前 研究
临床研究
市场
创新药物研究是化学、生物学、计算机及信息科学等多学科交叉、高新技术互 相渗透的复杂研究体系。包含新药发现研究和新药开发研究两大部分。
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创新药物---新药发现研究
1、药物靶标(target)的发现和确认 2、药物筛选
3、药物设计
4、筛选样品库
新药发现研究
5、生物活性化合物(hit)的发现和 优化
6、先导化合物(leading compound) 的发现和优化
7、新药临床前研究候选化合物
-
(candidate)的发现和确认等。
新药发现研究可归纳为四个阶段：
-
新药发现研究---药物筛选
➢ 概念： 药物筛选即从大量筛选样品中发现能影响药物靶标功
能，具有治疗疾病潜力的活性物质的研究过程。 ➢ 三大要素：
---靶标 ---模型 ---样品库
-
新药发现研究---药物筛选
➢ 靶标的先进性、专一性、科学性是药物筛选的第一要素；
➢ 建立快速、灵敏、准确、可重现的药物筛选模型，检测筛选样品 对于药物靶标功能的影响，是筛选取得成功的关键；
➢ 筛选样品包括化学合成、生物技术、动植物和微生物天然来源的 单一化合物或成分基本清楚的复合成分，样品库的容量和质量是 开展药物筛选的基本保障。
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新药发现研究---先导化合物的发现和优化
通过筛选发现的结构新颖的活性化合物，依据其活性程度、可成药特 性等，分成hit或先导化合物；
Hit是具有新颖结构母核、有一定活性的化合物，并具有进一步结构改 造价值；
先导化合物是结构新颖、具有较强的特定生物活性和选择性、明确的 药效功能、基本符合药物特性的化合物。
-
新药发现研究---临床前研究候选化合物确认
临床前研究候选化合物是具有新颖结构和药物特性，具有进一步研究 开发价值的化合物。
从hit/先导化合物到临床前研究候选化合物的发现优化过程是集药物 化学（或生物修饰、分离纯化）、计算机辅助药物设计、药物筛选、 药效功能研究、药物特性（包括吸收、代谢、安全性等）研究于一体， 不断循环的研究发现和发明过程。
-
新药发现研究示意图
新靶标 化合物库
高通量筛 选
先导化合 物
基因组 蛋白质组 生物信息学 靶点确认 筛选方法研究
合成化合物
天然产物及组分 微生物代谢产物 肽类及其他生物技术来源样品
计算机 辅助设计 药物设计
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结构优化
候选化合 物
筛选
药物化学 化学合成
新药开发研究
概念：验证临床前研究候选化合物安全、有效、稳定、 质量可控，直至获准新药上市的过程为新药开发研究。
• 已经证实天然产物在发现治疗人类疾病的药物先 导物方面起着决定性的作用。自然界仍需要去探 索，尤其是海洋和微生物，大量新的活性化学实 体有待发现。
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活性天然产物的结构修饰的意义
推动有机化学的研究和药物化学的发展； 推动药理学的研究和发现药物作用的新靶标 通过用化学或生物学的方法对活性天然产物的结构改造（修饰）、衍 生物的活性测试及构效关系等研究，确定结构中的药效团，经过优化 使活性和生物利用度提高、毒性降低，从而开发新药。
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利用活性天然产物的结构修饰开发出的新药实例
• 抗癌药物Topotecan、Irinotecan；9-硝基喜树碱、exatecan、lurtotecan和 高喜树碱（喜树碱衍生物）；
• 双环醇Bicyclol和Etopophos分别是在五味子丙素、鬼臼毒素的结构基础上 改造获得的；
青蒿素类的抗疟新药——蒿甲醚、青蒿琥酯等，迄今已出口全球20多个国 家，累计治疗1亿多患者，挽救了1000万以上病人的生命。蒿甲醚被世界 卫生组织列为治疗凶险型疟疾的首选药物，列入国际药典和世界基本药物 名册。2004年初，该项成就由泰国国王亲自授予“马希顿医学贡献奖”。
新药开发研究分为临床前研究和临床研究两个阶段。
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新药开发研究示意图
临床前研 究
候选化合 物
临床前研究 药物质量研究 药物制剂研究 药效学评价 药物代谢评价 药物安全评价
临床研究
IV 期临床试验
临床候选 新药
III 期临床试验 II 期临床试验
I 期临床试验
-
新药
新药临床前研究
新药临床前研究即通过非人体试验对药物安全、有效、 稳定、质量可控以及给药途径进行研究和评价。
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新药临床前研究包括：
药物制造工艺、药物质量研究 药物制剂研究 药效研究及评价 药物代谢及药物代谢动力学研究 药物安全性评价及研究等
• 抗老年痴呆新药石杉碱甲是从我国特有植物千层塔中提取的 一种生物碱，其疗效和安全性均好于上世纪90年代以来在美 国上市的抗老年痴呆药物，引起国际上很大的关注，近年来 我国科研工作者又合成了其新衍生物—希普林，现已在法国 等国家28家医院进入II期临床实验，有望在未来2－3年成为 我国打入国际市场的新药。
靶
药
先
标 研
物 筛
优导 化化
合
究
选
物
发ห้องสมุดไป่ตู้
现
和
-
临 物床 确前 认研
究
候
选
化
合
新药发现研究---药物靶标
定义：药物靶标是与疾病调控密切相关的酶、受体、离子 通道、核酸等生物大分子。
药物靶标的发现和确认研究，即应用生物和化学手段，发 现具有重要生理功能的新型生物大分子，并验证其是否适 合作为药物靶标。
A.其他
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来源
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所有抗感染药物(抗菌、抗病毒、抗真菌)的来源分布
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• 对于抗癌药物，可以分为：天然产物（9，11％）、 天然产物衍生物（21，27％）、合成物（17，21 ％）、合成／天然产物类似物（8，10％）、药 效团来源于天然产物的合成物（7，9％）、药效 团来源于天然产物的合成物／天然产物类似物（3， 4％）。
活性天然产物的结构修饰 与创新药物研究
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引言 活性天然产物的结构修饰 创新药物研究
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引言
B, 43%
新药来源一览图 C, 5%
A, 52%
据统计全世界范围内，在1981～2002年间批准上市的1031种药物中，
C.5%的药物为天然化合物的直接应用；
B.43%创新药物是以活性天然产物为先导结构经过结构修饰研制而成；
• 经过结构修饰，它们不仅活性均较原型天然产物高，而且有 的毒性有很大的降低。
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创新药物研究示意图
新靶标研究 新药发现研究 药物开发研究
新基因/新功能
新靶标
新药候选物
新药
功能基因 研究
靶标发现
靶标确证
先导化合 物发现
先导化合 物优化
临床前 研究
临床研究
市场
创新药物研究是化学、生物学、计算机及信息科学等多学科交叉、高新技术互 相渗透的复杂研究体系。包含新药发现研究和新药开发研究两大部分。
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创新药物---新药发现研究
1、药物靶标(target)的发现和确认 2、药物筛选
3、药物设计
4、筛选样品库
新药发现研究
5、生物活性化合物(hit)的发现和 优化
6、先导化合物(leading compound) 的发现和优化
7、新药临床前研究候选化合物
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(candidate)的发现和确认等。
新药发现研究可归纳为四个阶段：
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新药发现研究---药物筛选
➢ 概念： 药物筛选即从大量筛选样品中发现能影响药物靶标功
能，具有治疗疾病潜力的活性物质的研究过程。 ➢ 三大要素：
---靶标 ---模型 ---样品库
-
新药发现研究---药物筛选
➢ 靶标的先进性、专一性、科学性是药物筛选的第一要素；
➢ 建立快速、灵敏、准确、可重现的药物筛选模型，检测筛选样品 对于药物靶标功能的影响，是筛选取得成功的关键；
➢ 筛选样品包括化学合成、生物技术、动植物和微生物天然来源的 单一化合物或成分基本清楚的复合成分，样品库的容量和质量是 开展药物筛选的基本保障。
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新药发现研究---先导化合物的发现和优化
通过筛选发现的结构新颖的活性化合物，依据其活性程度、可成药特 性等，分成hit或先导化合物；
Hit是具有新颖结构母核、有一定活性的化合物，并具有进一步结构改 造价值；
先导化合物是结构新颖、具有较强的特定生物活性和选择性、明确的 药效功能、基本符合药物特性的化合物。
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新药发现研究---临床前研究候选化合物确认
临床前研究候选化合物是具有新颖结构和药物特性，具有进一步研究 开发价值的化合物。
从hit/先导化合物到临床前研究候选化合物的发现优化过程是集药物 化学（或生物修饰、分离纯化）、计算机辅助药物设计、药物筛选、 药效功能研究、药物特性（包括吸收、代谢、安全性等）研究于一体， 不断循环的研究发现和发明过程。
-
新药发现研究示意图
新靶标 化合物库
高通量筛 选
先导化合 物
基因组 蛋白质组 生物信息学 靶点确认 筛选方法研究
合成化合物
天然产物及组分 微生物代谢产物 肽类及其他生物技术来源样品
计算机 辅助设计 药物设计
-
结构优化
候选化合 物
筛选
药物化学 化学合成
新药开发研究
概念：验证临床前研究候选化合物安全、有效、稳定、 质量可控，直至获准新药上市的过程为新药开发研究。
• 已经证实天然产物在发现治疗人类疾病的药物先 导物方面起着决定性的作用。自然界仍需要去探 索，尤其是海洋和微生物，大量新的活性化学实 体有待发现。
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活性天然产物的结构修饰的意义
推动有机化学的研究和药物化学的发展； 推动药理学的研究和发现药物作用的新靶标 通过用化学或生物学的方法对活性天然产物的结构改造（修饰）、衍 生物的活性测试及构效关系等研究，确定结构中的药效团，经过优化 使活性和生物利用度提高、毒性降低，从而开发新药。
-
利用活性天然产物的结构修饰开发出的新药实例
• 抗癌药物Topotecan、Irinotecan；9-硝基喜树碱、exatecan、lurtotecan和 高喜树碱（喜树碱衍生物）；
• 双环醇Bicyclol和Etopophos分别是在五味子丙素、鬼臼毒素的结构基础上 改造获得的；
青蒿素类的抗疟新药——蒿甲醚、青蒿琥酯等，迄今已出口全球20多个国 家，累计治疗1亿多患者，挽救了1000万以上病人的生命。蒿甲醚被世界 卫生组织列为治疗凶险型疟疾的首选药物，列入国际药典和世界基本药物 名册。2004年初，该项成就由泰国国王亲自授予“马希顿医学贡献奖”。
新药开发研究分为临床前研究和临床研究两个阶段。
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新药开发研究示意图
临床前研 究
候选化合 物
临床前研究 药物质量研究 药物制剂研究 药效学评价 药物代谢评价 药物安全评价
临床研究
IV 期临床试验
临床候选 新药
III 期临床试验 II 期临床试验
I 期临床试验
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新药
新药临床前研究
新药临床前研究即通过非人体试验对药物安全、有效、 稳定、质量可控以及给药途径进行研究和评价。
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新药临床前研究包括：
药物制造工艺、药物质量研究 药物制剂研究 药效研究及评价 药物代谢及药物代谢动力学研究 药物安全性评价及研究等