MTHFR基因检测与叶酸代谢(产科方向)

综合114项研究，总 计37,381例研究对象 的荟萃分析显示： MTHFR基因突变的孕 妇患妊娠高血压的风 险显著高于MTHFR未 突变者
2016/11/14
MTHFR基因突变的孕妇妊高症风险较高
2016/11/14
与CC型（野生型）相比，TT型 （突变纯合子）患者卒中、心 梗等心脑血管风险事件的发生 率更高，风险比约为1.93
的风险比野生型增加 8.75 倍
和9.33倍。
O bstet Gynecol. 1999, 181(2):126-29. 2016/11/14
MTHFR C677T多态性引发女性流产的原因
习惯性流产有别于一般偶发性流产，原因包括遗传因素、 感染、子宫发 育异常、内分泌失调、免疫系统异常等。 不明原因的习惯性流产常与血 液高凝状态和低S-腺苷甲硫氨酸密切相关， MTHFR C677T基因突变造 成叶酸代谢障碍，引发习惯性流产。具体原因分为以下两个方面：
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杨江帆; 杨戎威; 李炜等.叶酸预防先天性心脏病的作用.中国新生儿科杂志 .2007;22(03): 129-132
补充叶酸有助于降低后代发生唇腭裂的风险
27% 39%
36%
50%
﹘ ﹘
基于人群的病例对照研究，纳入731例唇腭裂婴儿的母亲和734例非畸形婴儿的母亲 结果，与未服用者相比，围孕期服用含叶酸多维元素片的女性，后代发生唇腭裂的风险降低27-50%
当叶酸代谢障碍和低水平叶酸共同存在时， 对个体造成的危害相当大。 2016/11/14
国家
截至2009年，全球有51个 国家开展面粉强化强制政 策，实施了叶酸强化。
叶酸强化标准 方式 （ug/100 g面粉）
140 强制
日期
1998.1
美国
加拿大
澳大利亚和新西兰 英国 智利 哥斯达黎加
150
285 240 220 180
MTHFR基因检测与孕期管理
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同型半胱氨酸
5-甲基四氢叶酸
甲硫氨酸
S-腺苷甲硫氨酸（甲基供体） 2016/11/14
MTHFR 基因简介
MTHFR全称为亚甲基四氢叶酸还原酶 (5,10-methylenetetra hydrofolate reductase),它是叶酸-甲硫氨酸代谢途 径中的关键酶。 MTHFR可以使5,10-亚甲基四氢叶酸 (5, 10-MTHF)还原为5-甲基四氢叶酸 (5-MTHF)， 从而为体内嘌呤、 嘧啶 的合成及DNA、RNA、蛋白质的甲基 化提供甲基，同时维持体内正常的同 型半胱氨酸 (Hcy)水平。
对象和方法：实验选取中国北方怀孕 妇女932名，检测MTHFR 677位点 基因型，采用100µg/d，400µg /d， 4000µg /d，4000µg /w四种方式补 充叶酸，在不同时间点检测血浆、红 细胞叶酸以及血浆Hcy浓度。 实验结论：MTHFR C677T是红细胞 和血浆叶酸以及血液同型半胱氨酸 (Hcy)浓度的独立预测因子。
促进有病灶的癌细胞分裂增殖
干扰抗叶酸药物的药效
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MTHFR基因突变者血浆叶酸浓度显著低于非突变者
2016/11/14
MTHFR C677T 基因突变患者需要更多叶酸
TT型患者孕期每天需要补充800μ g才能达到野生型患者补充 400μ g的效果！
Am J Med. 2004, 117(1):26-31. 2016/11/14
补充叶酸能降低新生儿神经管畸形风险
研究表明，孕期每天补充0.4-0.8mg叶酸片，能降低神经管畸形风险50-70%
降 低 的 比 率 ︵ ︶ % NTDs
-50% -70%
单纯叶酸片
Hannah Blencowe et al . International Journal of Epidemiology2010;39:i110-i121.
MTHFR C677T基因突变使出生缺陷风险升高
•
母亲677TT纯合子突变使出生神经管缺陷婴儿的风险升高2倍
•
• •
MTHFR 677TT基因型妊娠前未服用叶酸的母亲生唇腭裂儿的风险升高 5.9倍
677T等位基因型母亲比677 CC基因型母亲生育Down综合征儿的风险升高2.6倍 677T等位基因型母亲比677 CC基因型母亲生育先天性心脏病儿高1.2倍
强制
自愿 自愿 强制 强制
1998.11
2000.1 2000.1 1998
各国在面粉中强化叶酸的效果非常明显： 美国和加拿大：成年人血浆叶酸水平增加了2倍 , 神经管畸形的发生率下降了20
～ 50%
加拿大：育龄妇女血清叶酸水平提高近1倍，神经管畸形发生率由4.37‰下降到0.98‰ 哥斯达黎加：城市居民血浆叶酸水平由1996年的10.1ng/ml上升到2000年的15.8ng/ml, 在该国国家儿童医院出 现的神经管畸形由1995年的105例减少到2001年的26例
•

4 唇腭裂（NSCL/P）
唇 腭 裂（ NSCL/P ）是 一 种 常 见 的 先 天 性缺 陷 畸 形， 在中国发病率高达
•
1.82‰。MTHFR基因C677T的突变会使叶酸的生成减少，进而影响DNA的
合成和HCY（高同型半胱氨酸血症），导致NSCL/P的发生。
3. Cardiol Young. 2013 Feb;23(1):89-98. 4.Am J Epidemiol．2003．157(7)：583-591. 2016/11/14
制血小板的粘附和
聚集, 增强血管扩张
2016/11/14
的作用。
MTHFR C677T多态性增加亚洲怀孕女性流产风险
Gene. 2013.514(2):105-11. 2016/11/14
MTHFR C677T基因突变增加妇女胎盘早剥的风险

母 亲 MTHFR 基 因 CT 杂 合子 和 TT 纯合子发生习惯性流产
叶酸代谢障碍与妊娠高血压（HDP）

妊娠高血压（HDP），约占所有孕妇的5% ，多数发生在妊娠20周与产后两周。HDP
是孕产妇及围生儿死亡的重要原因。

MTHFR C667T 基因突变使重度先兆子痫 风险增加4.1倍。
中华医学杂志， 2008,88（42）：2957-2962. 2016/11/14
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妊娠初期增补叶酸可减少先天性心脏病发生
孕前3月至孕后3月增补叶酸可减少先心病, 尤其是严重复杂先心病的发生 P＜0.01 严重复杂先心病患病率(‰) P＜0.01 4.89‰
先心病患病率(‰)
16.61‰
8.71‰
0.93‰
• •
我国一项前瞻性队列研究 共纳入8332例新生儿及其母亲，其中叶酸增补组n=3216例，未补组n=5116例
2016/11/14 亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性及临床意义. 国外医学: 遗传学分册. 2005, 28(1): 29-32.
MTHFR 与叶酸代谢
2016/11/14
MTHFR 基因型

MTHFR 基因位于 1 号染色体 lp36.3 位置 ，具有多态性， 存在3种基因型：
CC型（野生型） CT型(杂合突变型) TT型(纯合突变型)
MTHFR基因酶活性
100%

MTHFR C677T基因突变使得酶活性急剧 下降。
65%
30%
CC
CT
CT
2016/11/14 PLOS ONE. 2013, 8(3): e57917.
MTHFR C677T 突变频率
中国人群中，约29%的人MTHFR基因为 677TT型。
2016/11/14
MTHFR C677T基因突变造成叶酸代谢障碍
2016/11/14 营养健康新观察（第四十期）：孕期营养专题 . 2012.
过量补充叶酸的危害
01 02
叶酸补充 剂量过多 带来毒副 性作用
掩盖VitB12缺乏，增加永久神经损害的危险
掩盖VitB12缺乏，引发巨幼红细胞贫血 增加多胎妊娠的危险性
03
04
05 06
对于素食主义的孕妇易产生胰岛素抵抗
1.AmJ Epidemiol, 2000, 151(9): 862—877. 2.Am J Epidemiol．2003．157(7)：583-591. 3.Am J 2016/11/14 Clin Nutr. 1999 ,70(4):495-501. 4. Cardiol Young. 2013 Feb;23(1):89-98.
个体化叶酸补充
检测结果
低风险（CC型） 中度风险（CT型） 高度风险（TT型）
孕前3个月
400 μg／d 400 μg／d 400 μg／d
孕早期 （0~12 W以前）
400 μg／d 800 μg／d 800-1200 μg／d
孕中/后期 （13~40 W）
400 μg／d 400 μg／d 400 μg／d
5-甲基四氢叶 酸合成不足， 5- 甲基四氢叶 酸不足使甲基 化供体不足， 导致有丝分裂 过程中， DNA 甲基化异常， 影响胎儿发育
2016/11/14
01
02
导致高同型半
胱氨酸血症的
形成，血液处 于易凝状态， 在胎盘处形成
小血栓，最终
导致胎盘早剥， 怀孕失败。
已报道的MTHFR基因多态性妇产科相关疾病
MTHFR C677T基因突变造成叶酸代 谢障碍5-MTHF合成不足 Hcy向甲硫 氨酸的转换发生障碍，引发一系列疾 病。
MTHFR C677T 基因突变造成叶酸代谢障碍
叶酸代谢障碍导致危害主要有两种方式
2016/11/14
MTHFR C677T 对中国人叶酸转化能力的影响
作者：Krista S Crider 研究机构：亚特兰大疾病控制中心出 生缺陷和发育障碍国家中心 出处：Am J Clin Nutr.2011 Jun;93(6):1365-72 SCI影响因子：6.669
2016/11/14
HCY与妊娠期高血压
叶酸代谢障碍致HCY升高导致妊高征发生原因:
叶酸代谢障碍导致 的Hcy水平升高，损 伤内皮细胞的结构 和功能，激活血小 板粘附和聚集，促 进血栓形成，从而 增加妊高征发病的 危险性。 Hcy的轻中度升高可 导致内皮细胞的抗
A
B
凝功能下降, 可以使
内皮细胞合成减少, 影响前列环素(PGI2) 的合成,而PGI2有抑
1.AmJ Epidemiol, 2000, 151(9): 862—877. 2.Am J Clin Nutr. 1999 ,70(4):495-501. 2016/11/14

3 叶酸代谢障碍与先天心脏病（CHD）
先天心脏病 （CHD）是导致死胎、死产和新生儿死亡的主要原因。 近年来
我国发病率逐渐增加，每年约20万患儿出生。 叶酸代谢障碍导致的Hcy水平 升高，影响胚胎早期心血管发育。
Shaw GM, Lammer EJ, Wasserman CR,et al. Risks of orofacial clefts in children born to women 16 2016/11/14 using multivitamins containing folic acid periconceptionally. Lancet. 1995 Aug 12;346(8972):393-6.
叶酸
甲硫氨酸
S-腺苷甲硫氨酸
DMG
四氢叶酸
甲基受体
5,10-亚甲基四氢叶酸
MTHFR
甜菜碱
甲基化甲基受体
胆碱
S-腺苷同型半胱氨酸 5-甲基四氢叶酸 同型半胱氨酸 -CH3
MTHFR酶活性下降，导致 5-甲基四氢叶酸生成障碍
国际遗传学杂志 2016/11/14.2007,2;30(1):39-44.
H2O
神经管畸形(NTDs)是是最严重的出生缺陷之一， 约占所有出生缺陷的1/3。 胎儿神经管畸形的发 生在怀孕的前28天内。


2 叶酸代谢障碍与唐氏综合症(DS)
唐氏综合症 （DS），又称21-三体综合征或先天

愚型，发病率为1/600-1/800。 母亲的生育年龄
、叶酸代谢障碍是造成DS的危险因素。
中国疾控中心《妇幼保健医疗临床遗传检测项目资料汇编》第六卷临床应用指南之二十一《叶酸利用能力》
方式：服用叶酸可有效弥补叶酸代谢障碍，针对叶酸代谢障碍的人群，应该在叶酸 服用的时间和剂量上进行强化。分次补充对吸收更有利。 时间：至少孕前3个月开始补充 （3个月才能达到稳定的血药浓度），强调整个孕 期都增补叶酸。 提示： 1、以上补充剂量指合成叶酸补充剂或强化剂的摄入量，不包括食物。 2、对所有成年人包括孕妇和乳母，合成叶酸制剂的可耐受的最高摄入量（UL）设 定为1000微克/天。因此800微克／天的叶酸制剂是安全的。 3、具体请遵医嘱。 2016/11/14
2016/11/14 Am J Clin Nutr. 2011 Jun;93(6):1365-72.
MTHFR 677 C→T突变携带者血浆HCY浓度显著上升
2016/11/14
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叶酸代谢障碍引发胎儿畸形
¼ of NTD’s are attributed to C677T！

1 叶酸代谢障碍与神经管畸形（NTDs）