模块一

项目六制药用水水是药物生产中用量最大、使用最广的一种物料，用于生产过程及药物制剂的制备。

本版药典中所收载的制药用水，因其使用的范围不同而分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。

制药用水的原水通常为饮用水，为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合中华人民共和国标准GB 5749—85《生活饮用水卫生标准》。

制药用水的制备从生产设计、材质选择、制备过程、贮存、分配和使用均应符合生产质量管理规范的要求。

制水系统应经过验证，并建立日常监控、检测和报告制度，有完善的原始记录备查。

贮缸和管道应采用适宜方法（紫外灯管照射、加热灭菌等）定期清洗和灭菌饮用水：中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂用药材的提取不得用饮用水。

课堂互动四号宋加黑字１、制药用水包括哪几种。

２、药品生产中的原水指的什么水。

纯化水：用蒸馏法、离子换法、反渗透法和其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。

注射用水：纯化水经蒸馏所得的制药用水，可作为配制注射剂的溶剂或稀释剂，静脉用脂肪乳剂的水相及注射用容器的精洗，也可作为滴眼剂配制的溶剂。

灭菌注射用水：为注射用水经过灭菌所得的制药用水，主要用作注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。

一、原水及处理原水一般取自天然水体或蓄水水体，如河流、湖泊、池塘或地下蓄水层等，用作供水水源的水；或者指流入水处理厂的第一个处理单元的水。

水厂用以调节供水网水压的蓄水池中的水不是原水。

原水的水质因水源不同而异。

制药用水的原水通常为饮用水（天然水经净化处理所得的水）。

1.基本流程天然水+混凝剂过滤→清洁水+消毒剂→饮用水。

天然水中溶解的主要气体是O2、CO2、H2S。

2.除去水中的固体杂质和悬浮物常用混凝剂为铝盐(如硫酸铝、明矾、碱式氯化铝等)、三价铁盐等。

原理为：Al3＋＋3H2O=Al(OH)3(胶体)＋3H＋Fe3＋＋3H2O=Fe(OH)3(胶体)＋3H＋生成的胶体能吸附水中的悬浮杂质而沉降，达到净水的效果。

3.消毒常用的消毒剂为氯气、漂白粉精、臭氧、二氧化氯等。

对自来水进行暴晒是为了除去水中少量的次氯酸。

水处理剂能杀菌消毒是因为它具有强氧化性。

过氧化钠不能用于自来水的杀菌消毒。

O3消毒的反应产物无毒无害。

4.消除水中的异味活性炭颗粒的比表面积大，吸附能力强，让水通过由细小的活性炭颗粒组成的滤床能够除去水中的异味。

活性炭在水的净化过程中只发生物理变化。

通入CO2可以除去水中的Ca 离子和调节溶液的pH常见的原水处理工艺流程如下：二、纯化水制备纯化水制备从上世纪80年代下半期开始使用反渗透（RO）法以来，经过二十多年的演变和发展，在制药生产企业和纯化水设备制造企业技术人员的努力下吸取国外先进的制水工艺，从单件、单台设备的制造、组装发展到目前使用的一套完整的纯化水制备流程，其可由五个部分组成：预处理（也称前处理装置）、初级除盐装置、深度除盐装置、后处理装置、纯化水输送分配系统。

1.预处理装置作为原水的城市自来水虽然已经达到饮用水标准，但仍残留少量的悬浮颗粒，有机物和残余氯、钙、镁离子，为了把这些杂质除去需要对原水进行预处理。

在这一组功装置里常规的配置，由原水泵、精砂过滤器、活性炭过滤器和软化器组成。

（1）原水泵把原水输送到预处理系统中是预处理装置流体移动的动力源。

（2）精砂过滤器过滤介质为颗粒直径不等的石英砂，装填一定厚度依靠过滤方式除去水中的悬浮状态的颗粒物质，当滤材孔径被堵塞后，可用反冲办法进行清洗再生。

（3）活性炭过滤器其是一组由多孔状的颗粒活性炭为滤材装填而成的过滤器，起吸附作用，能除去原水中的有机物、残氯等。

活性炭吸附容量大，比表面积高，可达500～2000m2/g，可把水中的有机物、游离的余氯、气味、色泽都可以除去。

（4）软化装置常用的为钠离子软化器，原水中的硬度主要是由Ca++、Mg++组成。

软化器中的阳离子交换剂中的钠离子与水中的Ca++、Mg++进行交换取代使水质软化。

其交换原理如下：2RNa++Ca ++→R2Ca+2Na+2RNa++Mg++→R2Mg +2Na+当软化器中阳树脂的Na+完全被取代就会失去交换能力，在树脂失效后应对其再生处理，以便恢复交换能力，再生剂可以选用NaCl（氯化钠），其来源广泛，方便使用，价格便宜，效果良好。

再生原理如下：R2Ca+2NaCl→2RNa+CaCl2R2Mg+2NaCl→2RNa+MgC l2原水中的Ca++、Mg++离子容易形成水垢，使反渗透膜元件堵塞，影响水的通量。

除了使用交换剂外，还可以用加入试剂把水中的Ca++、Mg++转化为难容于水的化合物沉淀析出或过滤除去。

把上述几个单元操作所使用的设备组合起来，形成一个独立体系成为制备纯化水的第一步工序即预处理装置。

2初级除盐装置初级除盐功能就是用一级RO方法除盐，它是由精密过滤器（保安过滤器）、高压泵、反渗透机壳、膜元件、操作控制箱组成。

（1）精密过滤器为了防止石英砂过滤器、活性炭过滤器中的微小粒子流入反渗透膜而采取的一种精密过滤装置，过滤介质的孔径为1μm～5μm，可以有效地保证进水SDI值，从而保护膜元件不受损害。

（2）高压泵为本装置提供动力，提高水压常采用立式多级高压泵。

（3）反渗透系统装置（RO装置）反渗透装置据报导采用一级RO，处理原水能有效地除去水中的病原微生物，例如：各类细菌和病毒；100％除去低分子有机化合物；95％～99％除去水中1价离子，出水电导率可在30μs／cm左右。

初级除菌系统主要元件由壳体、膜元件、管接件、阀、压力表、流量计组成。

这种在一定压力驱动下，借助于半透膜对水分子有选择性透过使水中的溶质与溶剂分开，水得到纯化。

在一级RO后面配置的二级RO装置的组成与一级RO相同，但经二级RO处理后，纯化水的电导率可达1～30μs／cm。

（4）操作控制箱整个初级除盐（一级RO）可用PLC控制并实现自动操作。

高压泵前后有压力控制。

膜元件可自动清洗，系统可以在线监测纯化水水质以及各工艺参数，例如：流量、压力、电导率、阀的开与关，整个状态均可显示及控制。

整套初级除盐装置用管道连接后组合成一个模块系统，运输、安装、方便可靠。

3.深度除盐装置经过初级除盐处理后（在一级RO之后）纯化水的电导率在30μs／cm，经二RO处理后水质可提高，电导率在1～5μs／cm。

为了进一步除去水中残余的微量离子，需进行深度除盐处理。

能获得电导率在0.1～0.06μs／cm标准范围的纯化水，目前采用的深度除盐的方法有以下几种：在反渗透（RO)处理后增加混床（离子交换树脂）的处理、在反渗透（RO)后面增加EDI装置、在反渗透（RO)后面加抛光混床装置。

(1)装填普通阴、阳离子交换树脂的混合床（混床）混床是在制备纯化水时经常使用的一种安装于制水系统终端用来提高水质的方法。

可以在一级RO后面加一组混床，也可以在二级RO后面加混床，纯化水的电导率可提高到1μs／cm（即10MΩ·cm）以上。

(2)抛光混床把两种密度非常相近的阴、阳树脂混合起来装填于一个交换柱内，放在反渗透（RO)后面使用，可使纯化水的电导率提高到0.06μs／cm(即 18MΩ·cm)。

这种方式是进行深度脱盐，提高纯化水品质很好的一种办法。

由于两种树脂密度相近，难以分离，不能再生使用，失效后即弃之，调换新树脂，这种方式常用于小容量的制水系统。

(3)EDI装置EDI是一种电去离子技术，其基本原理是借助树脂的离子交换作用，以及阴、阳离子交换膜对水中阴、阳离子选择性通过的功能来完成深度除盐。

整个分离过程是在直流电场的直接作用下完成离子的定向迁移，从而除去水残余的离子，提高纯化水的电导率。

EDI技术把电渗析技术和离子交换技术有机的结合在一起，是一种新型式的膜分离技术。

可以有效地除去水中微量的离子，使纯化水的电阻率达到15MΩ·cm以上，在整个深度除盐的过程中不需添加任何化学药品，不发生对环境的污染，水的利用率高，可以连续制备纯化水。

在EDI深度除盐过程中，微量阴、阳离子在直流电场的作用下，透过交换膜被除去，同时水分子在电场的作用下又被分解为H＋、OH－，这两种离子又对交换树脂进行就地再生，使离子交换树脂始终保持良好的交换状态，从而达到深度除盐的目的。

EDI装置用于纯化水制备过程中的深度脱盐，为了保证EDI装置的正常工作，运行还应该在系统中为EDI配备循环冲洗装置，又称EDI再生装置，以保证EDI运行功能的顺利进行。

EDI装置的结构紧凑、能耗低，浓水排放量少，节约用水，不需任何化学药品再生，不污染环境，可以深度除去水中各种微量离子，在近十年中被越来越多的制药生产企业所采用。

EDI装置目前市场上有两种型式：卷式和膜片式（又称膜堆式），可以依据产水量的多少进行组合。

4.后处理模块装置在整个纯化水制备流程中，后处理装置也是不可缺少的部份。

常用的设备有纯化水输送泵、紫外灭菌装置（UV)、臭氧发生器、微孔过滤器组合而成。

纯化水贮罐可依据产水量，用水系统使用量决定容积的大小，其也归于后处理模块。

5.纯化水输送分配系统作为成品的纯化水是洁净卫生的流体，其质量的优劣将直接影响到药物的内在质量，因此必须重视纯化水在使用过程的输送分配环节。

按GMP规范中的要求，为防止微生物的污染，采取一些必要的防患措施。

6.制药工业纯化水制备流程的组合方案（1）常用的纯化水制备方案常有四种流程方案在制药工业中被广泛地采用，分别是二级RO、(一级RO+EDI)、(二级RO+EDI)与(二级RO+混床)流程方案，它们之间的比较如表――所示。

(3)纯化水制备的优化模块化组合流程，如表――所示。

三、注射用水制备蒸馏法仍是目前我国法规认可的制取注射用水的唯一方法。

美国药典:可采用反渗透法，但必须在线控制TOC和电导率。

英国药典和欧洲药典：可采用反渗透法，但必须在线控制微生物限度、TOC和电导率。

日本药典：可采用反渗透法，但必须增加TOC的检测项目。

1.蒸馏法除去内毒素注射用水制备和贮存的关键是防止细菌内毒素的污染。

源水必须采用符合《中国药典》标准的纯化水。

利用内毒素的不挥发性，通过蒸发-冷凝-再蒸发-再冷凝的多次过程，最后将内毒素从冷凝水中排除。

为了防止内毒素随水蒸汽的雾滴进入注射用水中，蒸馏器内部设有汽液分离装置（螺旋分离、隔沫档板）。

2.塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器的结构如图所示，其结构主要由蒸发锅、隔沫装置和冷凝器三部分组成。

其工作原理为：首先在蒸发锅内放入大半锅纯化水，打开进气阀, 由锅炉来的蒸气经蒸气选择器除去夹带的水珠后进入蛇型管进行热交换，在使锅中水加热的同时本身变成回气水喷入废气排除器中，此时不冷凝气及废气（二氧化碳、氨等）从废气排除器的小孔排除，回气水流入蒸发锅补充已蒸发的水量，过量的水由溢流管排除。

蒸发锅中的单蒸水被蛇型管加热，产生二次蒸气并通过隔沫装置（由中性玻璃管及挡板组成），蒸气中夹带的沸腾泡沫及大部分的雾滴首先被玻璃管阻挡，流回蒸发锅，继续上升的蒸气，其中的雾滴被挡板再一次截留而蒸气则绕过挡板上升至第一冷凝器。