2004年欧洲心脏病学会(ESC)受体阻滞剂专家共识文件解...

2004年欧洲心脏病学会（ESC）β受体阻滞剂专家共识文件解读解读— —β受体阻滞剂对心血管的全面保护２００４年９月，欧洲心脏病学会（ＥＳＣ）发表了针对β受体阻滞剂一类药物的专家共识，充分表明这类药物对心血管疾病一级和二级预防的重要意义。

该共识全面介绍了β受体阻滞剂在抗高血压、抗心律失常、预防猝死、急性心肌梗死的早期干预和梗死后二级预防、心力衰竭、肥厚型心肌病、主动脉夹层、血管迷走性晕厥、长ＱＴ综合征、二尖瓣脱垂以及非心脏手术预防心血管事件等方面的应用。

近２５年来，β受体阻滞剂最重要的临床研究进展是在慢性心力衰竭，从传统的禁忌证转变为适应证。

β受体阻滞剂在猝死预防方面的作用和成就超出任何其他用于心血管疾病的药物的作用。

一、作用机制β受体阻滞剂预防心血管疾病和保护心血管的作用机制可能是多方面的。

拮抗儿茶酚胺的心脏毒性为其主导作用。

其他作用机制包括：（１）抗高血压作用。

伴有心排血量减少，抑制肾素释放和血管紧张素ＩＩ生成，阻断突触前α肾上腺素能受体（减少去甲肾上腺素从交感神经末端释放），和降低中枢血管运动活性。

（２）抗缺血作用。

通过降低心率、心脏收缩力和收缩压，降低心肌耗氧量。

并且，心率减慢使舒张期延长，有利于增加心肌灌注。

（３）通过阻断肾小球旁细胞的β１肾上腺素能受体减少肾素释放和减少血管紧张素ＩＩ与醛固酮的生成。

（４）改善左心室的结构和功能，使扩大的左心室变小和提高左心室射血分数。

其改善心功能的机制包括•ｉ•减慢心率；（ｉｉ）抑制儿茶酚胺诱导的游离脂肪酸从脂肪组织释放，改善心肌能量代谢；（ｉｉｉ）上调β肾上腺素能受体；（ｉｖ）减少心肌氧化负荷。

（５）抗心律失常作用。

直接的心电生理作用（减慢心率，抑制异位起搏点的自发放电，减慢传导，延长房室结不应期），抑制交感兴奋，减少心肌缺血，改善压力感受器功能和预防儿茶酚胺诱导的低血钾。

上述机制尚未充分阐明，并且这类中的不同药物的作用机制可能有很大不同。

在临床应用中，应注意这些差别，而不宜片面强调这一大类药物的“类作用”（ｃｌａｓｓｅｆｆｅｃｔ），主要应根据随机临床试验（ＲＣＴ）积累的证据来评估每一种β受体阻滞剂的效果（ｄｒｕｇｅｆｆｅｃｔ）。

二、分类β受体阻滞剂可广义分为（１）非选择性：竞争性阻断β１和β２肾上腺素能受体；（２）选择性β１受体阻断药物。

国内临床上常用的普萘洛尔为非选择性β受体阻滞剂，而阿替洛尔、美托洛尔和比索洛尔为选择性β１受体阻滞剂。

有些β受体阻滞剂具有内源拟交感活性（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ• ＩＳＡ），这类药物对心脏的保护作用较差，目前国内无这类药物上市。

卡维地洛和拉贝洛尔同时阻断α１肾上腺素能受体，对外周血管有扩张作用；塞利路尔（Ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）通过兴奋β２肾上腺素能受体，扩张外周血管；布新洛尔和奈必洛尔（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）扩外周血管的机制与肾上腺素能受体的阻断无关。

根据药物动力学特征，β受体阻滞剂分为脂溶性（如美托洛尔、普萘洛尔等）、水溶性（如阿替洛尔等）和平衡性清除药物（如比索洛尔）。

脂溶性药物快速完全从胃肠道吸收，在肠壁和肝内广泛代谢（首过效应），因此其生物利用度低（１０％～３０％）。

脂溶性药物清除半衰期短（１～５小时）。

美托洛尔的普通剂型每日用药２次，实际上在一些高血压患者，尤其是慢性心力衰竭患者有时需至少每日用药３次。

水溶性β受体阻滞剂完全从胃肠道吸收，而以原形或活性代谢产物从肾脏排出，其半衰期长（６－２４小时），与其他肝代谢药物无相互作用。

它们很少通过血脑屏障。

肾小球滤过率减低（老年人、肾功能不全）时，清除半衰期延长。

脂溶性β受体阻滞剂容易通过血脑屏障，进入中枢神经系统，可能是它们的中枢副作用较常见的原因。

但这些药物预防猝死的作用可能比水溶性药物强。

最新的荟萃研究显示，水溶性的β受体阻滞剂如阿替洛尔在降压的同时，并不能减少心血管事件的发生率和死亡率。

而脂溶性的β受体阻滞剂如普萘洛尔、美托洛尔等则已在高血压、急性心肌梗死和心肌梗死后二级预防、慢性心力衰竭等大规模研究中证明能显著降低心血管死亡率。

平衡性清除药物中，比索洛尔具有低的首次通过代谢，可进入中枢神经系统，以对等比例从肝肾途径清除。

由于强的首过效应，卡维地洛口服的生物利用度低。

它与血浆蛋白结合，经肝代谢排出。

艾司洛尔为超短效药物，经静脉使用，迅速被红细胞酯酶水解，半衰期仅９分钟。

三、不良事件β受体阻滞剂一般耐受良好，但可能发生严重副作用，尤其在使用大剂量时。

（一）心血管方面：可能引起严重的窦性心动过缓或房室阻滞。

这些副作用主要见于用药之前已有窦房结功能和房室结（而不是束支或分支）传导受损的患者，而很少发生于早期静脉用药的急性心肌梗死或口服用药的慢性心力衰竭患者。

左、右束支或分支阻滞以及Ｉ度房室阻滞不是β受体阻滞剂禁忌证。

β受体阻滞剂可能诱发或加重四肢发冷或Ｒａｙｎａｕｄ现象，使有严重外周血管疾病患者的症状加重。

但在外周血管疾病和冠心病患者阻断β受体临床显著获益。

外周血管疾病患者常合并有冠心病。

具有扩张外周血管作用的β受体阻滞剂或选择性β１受体阻滞剂外周血管副作用较轻。

β受体阻滞剂也可增加冠状动脉血管运动张力。

（二）代谢方面：在胰岛素依赖性１型糖尿病患者，非选择性β受体阻滞剂掩盖某些低血糖的警示症状（震颤、心动过速）；但其他低血糖体征（如出汗）仍存在。

因此，在胰岛素依赖性糖尿病患者中至少应首选选择性β１受体阻滞剂。

在许多临床情况，尤其是心肌梗死后的糖尿病患者，β受体阻滞剂获益显著大于风险。

（三）肺脏方面：β受体阻滞剂可能引起致命性的气道阻力增加，禁忌用于哮喘或支气管痉挛性慢性阻塞性肺疾病患者。

在某些慢性阻塞性肺疾病患者，使用选择性β１受体阻滞剂可能的受益大于恶化肺功能的危险。

有哮喘史仍应视为β受体阻滞剂的禁忌证。

但如无明显的反应性气道疾病，慢性阻塞性肺疾病并非β受体阻滞剂的禁忌证。

（四）中枢作用：疲乏、头痛、睡眠障碍、失眠和多梦、抑郁在使用水溶性药物时较少见。

疲乏在某些病人可能与骨骼肌血流减少有关，而在另一些病人可能是由于中枢作用。

（五）性功能障碍：在某些患者，β受体阻滞剂可能引起或加重勃起功能障碍或丧失性欲。

在长期使用β受体阻滞剂后，突然停药，可出现反跳症状（高血压、心律失常、心绞痛恶化）。

因此，应避免突出撤药。

四、禁忌证哮喘、有症状的低血压或心动过缓以及严重失代偿的心力衰竭。

在β受体阻滞剂治疗利大于弊的患者，禁忌证可能是相对的。

无支气管痉挛的慢性阻塞性肺疾病和外周血管病不应视为选择性β１受体阻滞剂的绝对禁忌证，并且高危患者可能从该类药物治疗明显获益。

心力衰竭伴有病窦综合征或ＩＩ、ＩＩＩ度房室阻滞的患者预先接受起搏治疗，以耐受β受体阻滞剂，仍可能获益，但这一方式尚未正式经受临床试验验证。

糖尿病或下肢间歇跛行不是使用β受体的绝对禁忌证。

五、剂量β受体阻滞剂用于慢性心力衰竭，目的一是改善预后，二是延迟或阻滞左室重构。

因此需要达到以试验与指南中明确的目标剂量，是在每一患者个体化滴定至其可耐受的最大剂量。

急性心梗和心肌梗死后的二级预防同样需要充分剂量的β受体阻滞剂。

尽管β受体阻滞剂在很多心血管疾病中的临床益处和适应证已很明确，但在我国目前的临床实践中，对作用明确，价格较低廉的β受体阻滞剂用得太少，并且即使在使用，剂量也太小。

认为中国患者因种族差异不能耐受β受体阻滞剂有效剂量是缺乏证据的，是传统的错误观念和落后的疾病干预模式，无法实现β受体阻滞剂防治心血管疾病的重大成就。

解读二β受体阻滞剂治疗高血压地位评价和临床应用欧洲心脏病学会（ＥＳＣ）推出的β肾上腺素能受体阻滞剂专家共识文件全面、均衡地提供了β受体阻滞剂治疗心血管病的所有证据，并提出临床应用的推荐建议。

以下对共识文件中β受体阻滞剂治疗高血压的内容作些介绍，并结合我国目前治疗现状进行分析。

共识意见β受体阻滞剂治疗高血压能改善患者的长期临床转归，包括降低病死率、脑卒中和心力衰竭发生率• 许多大规模临床治疗试验，例如ＳＴＯＰ－Ｈ、ＭＡＰＨＹ、ＵＫＰＤＳ、ＣＡＰＰ、ＳＴＯＰ－２研究，已经提供了充分的证据•证据水平Ａ级•。

国际高血压学会组织的前瞻性ＢＰＬＴ荟萃分析显示，β受体阻滞剂在降低血压和心血管危险方面与钙拮抗剂或转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）相当。

在另一项比较β受体阻滞剂与ＡＣＥＩ或二氢吡啶类钙拮抗剂治疗高血压临床试验的荟萃分析中•Ｓｔａｅｓｓｅｎ•２００１•，也显示β受体阻滞剂有相似的心血管保护作用，在减少心肌梗死和心脏性猝死方面甚至更有益。

共识意见从改善预后证据的角度，肯定了β受体阻滞剂在高血压治疗中的总体地位。

从临床实际应用的角度，共识意见强调了β受体阻滞剂尤其适用于高血压并发或合并心肌梗死、冠心病、心律失常、慢性心力衰竭、无症状性左室功能不全的高危患者。

除了禁忌证外，一般情况下患者对β受体阻滞剂治疗的耐受性良好，但使用不当也可能会发生较严重不良反应，尤其在大剂量时。

β受体阻滞剂能减慢心率，这是其药理作用，通常对静息状态时的心率作用相对较小，但在交感神经系统兴奋时•例如运动或应激状态•这种作用较明显。

如果发生明显心动过缓或房室传导阻滞，则要高度怀疑患者可能有窦房结或房室结功能减退。

β受体阻滞剂由于阻断血管β２受体，失去对抗血管β受体的作用，因此可减少组织血流，引起肢端发冷或雷诺现象，这种情况在严重外周血管疾病的患者中较多见，但在选择性β１受体阻滞剂治疗中并不明显。

在使用胰岛素治疗的糖尿病患者中，β受体阻滞剂可能会掩盖一些低血糖症状•如震颤、心动过速•，但不影响出汗症状。

另外需要注意，长期使用β受体阻滞剂治疗后突然停药，可引起反跳症状•血压升高、心律失常和心绞痛加剧•，这与β受体阻滞剂长期治疗后导致β受体上调有关，因此应该尽可能避免突然停药。

共识意见特别强调，任何情况下使用β受体阻滞剂，治疗的临床益处都要超过风险。

在治疗益处明显超过风险的患者中，禁忌证往往也是相对的。

排除禁忌证并采用合适的治疗剂量，β受体阻滞剂是安全的。

治疗现状β受体阻滞剂治疗高血压虽然已经获得预后证据和专家共识，但是在临床实际工作中，仍存在一些需要解决的问题：⑴由于对交感神经系统活性亢进在高血压发病和靶器官损害中的作用不清楚或忽视，因此，相对于其他常用降压药物，β受体阻滞剂的使用明显偏少，约占整个降压药处方的１０％。

⑵相当部分医师对于使用β受体阻滞剂存在顾虑，担心β受体阻滞剂对糖代谢和脂代谢的不良影响，将糖尿病作为β受体阻滞剂的禁忌证。

⑶β受体阻滞剂使用的剂量与方法也欠合理，大部分基层医师仅仅使用较小剂量β受体阻滞剂，或者只将β受体阻滞剂作为心率增快患者的对症处理药物；部分医师不清楚β受体阻滞剂在治疗高血压与治疗冠心病心绞痛或心力衰竭时剂量上的差别。

⑷不少医师还不了解各种不同β受体阻滞剂在药理和药代学上差别的临床意义。