新型抗癫痫药的安全性评价_林苗

药物不良反应杂志 ２００６ 年 ４ 月第 ８ 卷第 ２ 期
ＡＤＲＪ， Ａｐｒｉｌ ２００６， Ｖｏｌ． ８， Ｎｏ． ２
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பைடு நூலகம்
・ 综述 ・
新型抗癫痫药的安全性评价
Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒ ｕｇｓ ｓａｆｅｔｙ
林苗 ① 朱珠 ②＊
（ ①南通市第一人民医院药剂科，江苏 南通 ２２６００１； ②中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院药剂科，
中图分类号 ： Ｒ９７１．６
上世纪 ９０ 年代以来，新型抗癫痫药非氨酯 （ｆｅｌ ｂａｍ ａｔ ｅ）、加巴喷丁（ｇａｂａｐｅｎｔ ｉ ｎ）、拉莫三嗪（ｌ ａｍ － ｏｔ ｒｉ ｇｉ ｎｅ）、托吡酯 （ｔ ｏｐｉ ｒａｍ ａｔ ｅ）、 噻 加 宾 （ｔ ｉ ａｇａｂｉ ｎｅ）、 左 乙 拉 西 坦 （ｌ ｅｖｅｔ ｉ ｒａｃｅｔ ａｍ ）、 奥 卡 西 平 （ｏｘｃａｒ－ ｂａｚｅｐｉ ｎｅ）、唑尼沙胺（ｚｏｎｉ ｓａｍ ｉ ｄｅ）和氨己烯酸（ｖｉ ｇａ－ ［１］ ｂａｔ ｒｉ ｎ）陆续在欧美和其他国家上市 。在此之前， 卡马西平（ｃａｒｂａｍ ａｚｅｐｉ ｎｅ）、乙 琥 胺 （ｅｔ ｈｏｓｕｘｉ ｍｉ ｄｅ）、 苯巴比妥（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉ ｔ ａｌ ）、苯妥英钠（ｐｈｅｎｙｔ ｏｉ ｎ ｓｏｄｉ － ｕｍ ）、 扑 米 酮 （ｐｒｉ ｍｉ ｄｏｎｅ）和 丙 戊 酸 钠 （ ｓｏｄｉ ｕｍ ｖａｌ － ｐｒｏａｔ ｅ）等 ６ 种传统抗癫痫药一直是治疗癫痫的主要 药物，但药代动力学的局限性，致畸的可能性， 以及因对认知功能产生不良影响而导致癫痫患者 生活质量下降等因素，限制了它们的应用，且对 ２０％ ￣３０％ 的癫痫患者疗效不佳［２］。目前，世界上有 约 ３０％ 的癫痫患者接受的仍是不恰当的药物治疗， 因此针对难治性癫痫患者的有效治疗就显得尤为 紧急和迫切［３］。 新型抗癫痫药的问世和应用，给难治性癫痫 患者的治疗带来了希望和更多的选择，使那些使 用传统抗癫痫药未能控制的癫痫患者的发作频率 减少了 ４０％ ￣５０％ ［１］。虽然没有证据显示新型抗癫 痫药比传统抗癫痫药更有效，但许多研究已经证 明它们的抗痫谱广，药物相互作用和不良反应少， 耐受性和安全性较传统抗癫痫药好［４］。鉴于新型抗 癫痫药上市时间短，临床资料和用药经验相对较 少，了解其安全性十分重要。 １ 作用机制［５￣９］
对血液系统的影响
中枢神经系统
中枢神经系统不良反应是
新型抗癫痫药最主要和常见的不良反应，包括头 晕、头痛、嗜睡、疲劳、复视、失眠和共济失调 等，但程度多较轻微。 ３．１．２ 周围神经系统 有个案报道加巴喷丁可引 起下肢烧灼样疼痛 ［１９］。托吡酯与乙酰唑胺合用时， 常出现口周和手指末梢感觉异常，这是由于碳酸 酐酶被抑制后导致碱中毒的结果。 ３．１．３ 精神系统 加巴喷丁可引起躁狂、焦虑和 不安，与剂量有关。儿童使用加巴喷丁可能产生 学习困难、注意力分散和侵犯行为，但此类精神 障碍多见于既往有精神或行为异常等基础情况的 患儿，停药后症状消失［１９］。 Ｋｅｔｔｅｒ 等 ［２０］报道在 １ ９２０ 例服用拉莫三嗪的患 者中，由于精神病和抑郁导致停药者分别占 ０．２％ 和 ０．１％，其他精神症状还有侵犯性行为、易激惹、 焦躁、意识混乱和幻觉等。 左乙拉西坦也可致易怒、攻击性等精神症状 和可逆性精神病，特别是既往有精神病史的患者 更易发生。 氨己烯酸抗癫痫作用与其抑制 ＧＡＢＡ－Ｔ 有关， 故用药过量可导致精神异常。 ３．１．４ 癫痫恶化 加巴喷丁导致癫痫加重的比例 约为 １５％ ，尤其是肌阵挛性癫痫和失神发作，因 此本药不适用于全身性发作［１９］。拉莫三嗪也可能导 致肌阵挛性癫痫加重，故不适用于严重的肌阵挛 患者。 Ｋｒｉｓｈｎａｎ 等 ［２１］报道 ９５ 例对传统抗癫痫药耐 受的癫痫患者，加用托吡酯并随访 ４￣５ 个月后， １８ 例出现了癫痫恶化。噻加宾也可致癫痫恶化， 尤其可使肌阵挛发作恶化，应用于局部性癫痫时 可诱发非惊厥性癫痫持续状态，且能诱使原发性 全身性癫痫患者处于失神状态。 Ｎａｋｋｅｎ 等 ［２２］报道 １８％的成人和 ４３％的儿童应用左乙拉西坦后出现痫 性发作加重，其中 ３ 例成人和 ４ 例儿童出现癫痫 持续状态。 氨己烯酸用于全身性发作可能出现肌 阵挛状态。 ３．１．５ 运动障碍 加巴喷丁可能引起舞蹈样手足 徐动，甚至动眼危象，与剂量有关，停药后症状 消失［１９］。 ３．１．６ 急性脑病 氨己烯酸与卡马西平合用可能 出现急性脑病，表现为木僵、焦虑、易激惹和慢
抗癫痫药的稳态药代动力学是可预测的。 加巴喷丁血药浓度与剂量不成正比，当剂量 ＞１．８ ｇ／ｄ 时血药浓度偏离正比关系，剂量接近 ３．６ ｇ／ｄ 时血药浓度呈持续高坪状态，而剂量达 ４．８ ｇ／ｄ 时生物利用度反而下降 ３５％［１０］。由于其口服后在小 肠主要通过 Ｌ 氨基酸运输系统吸收，而肠道转运 属于载体依赖性，故其生物利用度与口服剂量不 成比例，口服 ３００、 ６００、 １６００ ｍｇ 后生物利用度 分别为 ６０％、４０％和 ３５％［１６］。 托吡酯在低剂量时其血药浓度随剂量呈正比 增加，但在高剂量时则不完全成比例增加［１５］，临床 使用时应予以注意。 唑尼沙胺用量在 ２００￣４００ ｍｇ 时，其药动学参 数变化与剂量呈比例，但是 ８００ ｍｇ 时，其 Ｃｍａｘ 和 ＡＵＣ 的升高不与剂量呈比例，这可能与其同红细 胞饱和结合有关［１７］。 !"$ 特殊人群药动学 !"$"# 疾病的影响 肾功能对大多数新型抗癫痫 药的药动学有明显影响，这是由于该类药大多经 肾脏清除。肾功能不全的患者血浆肾清除率下降， 血药浓度增高且消除 !１／２ 延长，故给药方案需根据 肾功能损害程度而调整。血液透析患者的药物清 除较正常人增加，在服用新型抗癫痫药时也应及 时调整剂量。 肝功能损害对多数新型抗癫痫药的药动学无 明显影响，这与该类药大多不经肝脏代谢或虽经 肝脏代谢，但主要代谢通路并不涉及肝线粒体氧 化酶相吻合。但肝功能严重受损的患者，血药浓 度增加，血浆清除率下降且 !１／２ 明显延长，应注意 监测血药浓度并及时调整剂量。 !"$"! 年龄的影响 老年人服用新型抗癫痫药后， 大多消除较慢，肾清除率下降，!１／２ 延长，ＣＬ／Ｆ（清 除率 ／ 生物利用度 ） 值和成人相比平 均 降 低 １０％ ￣５０％ ［１８］，因此应根据与年龄有关的肾功能变化适 当减少剂量。 儿童由于代谢能力较低，肾脏排泄功能不全， 服用新型抗癫痫药时，该类药物的药动学参数均 发生改变， 如 ＣＬ／Ｆ 值明显高于成人，平均升高 ２０％￣１２０％［１８］，故其给药方法和剂量应根据药动学 变化作适当调整。 $ 不良反应 新型抗癫痫药的不良反应较轻且发生率低， 常见的为中枢神经系统和胃肠道反应，多与剂量 和疗程有关，停药后可减轻或消失。但大多数仍
（％） ７９ ６０ ９８ ８０ ９０￣９５ １００ ９６ ８２￣８８ ６０￣８０
非氨酯 加巴喷丁 拉莫三嗪 托吡酯 噻加宾 左乙拉西坦 奥卡西平 唑尼沙胺 氨己烯酸
１￣４ ２￣３ ２￣３ ２￣３ ０．５￣２ １ ４￣６ ５￣６ １￣２
"ｍａｘ： 注： 血浓度达峰值时间，!１／２： 消除半衰期
!"!
剂量与药动学
北京 １００７３０）
摘要
新型抗癫痫药与传统抗癫痫药相比， 具有较理想的药代动力学特性， 不良反应和药物相互作用较少， 耐受性和安全性
较 好 。由 于 新 型 抗 癫 痫 药 上 市 时 间 较 短 ， 临 床 资 料 和 用 药 经 验 相 对 较 少 ， 其 安 全 性 问 题 尤 其 值 得 人 们 关 注 。本 文 对 ９ 种 新 型 抗癫痫药从作用机制、 药代动力学、 不良反应、 相互作用等方面作一综合评价。 关键词 新型抗癫痫药； 药代动力学； 不良反应； 相互作用； 合理用药； 安全性 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ： １００８－ ５７３４（ ２００６） ２－ ００８１－ ０７
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药物不良反应杂志 ２００６ 年 ４ 月第 ８ 卷第 ２ 期
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沙胺也有弱的碳酸酐酶抑制作用。但上述作用不 是它们抗癫痫作用的主要机制。 加巴喷丁和左乙拉西坦的作用机制至今尚不 十分明确。 ! 药动学特点 !"#
药动学比较［１０－１５］
对神经或精神系统的影响
波性脑电改变，肾功能损害及既往颅内异常是导 致急性脑病的危险因素。 ３．２ 对消化系统的影响 胃肠道反应也是新型抗癫痫药常见的不良反 应，包括恶心、 呕吐、 厌食、 便秘、 腹痛和腹泻等。 非氨酯还可引起肝细胞损害，其发生率为 １／２ 万～ １／２．５ 万，女性多于男性，与丙戊酸钠、苯妥英钠 或卡马西平合用时易发生，因此使用本药前后应 密切监测肝功能。 ３．３
* 通讯作者： 朱珠， 女， 教授， 硕士生导师 Tel ： ( 010) 65296537
传统抗癫痫药的作用机制多与增强 γ－氨基丁 酸（Ｇ Ａ Ｂ Ａ ）的作用或干扰 Ｎ ａ＋、Ｋ ＋、Ｃ ａ２＋ 等离子通 道有关，新型抗癫痫药也多通过以上机制发挥抗癫 痫作用。 Ｇ Ａ Ｂ Ａ 是中枢神经系统内主要的抑制性神经 递质，与之有关的新型抗癫痫药有托吡酯、噻加 宾、氨己烯酸等。托吡酯通过提高 Ｇ Ａ Ｂ Ａ Ａ 受体处 的 Ｇ Ａ Ｂ Ａ 活性而增强 Ｇ Ａ Ｂ Ａ 的神经抑制作用，噻 加宾通过与 Ｇ Ａ Ｂ Ａ 再摄取载体的识别受点结合而 阻断突触前神经元对 Ｇ Ａ Ｂ Ａ 的再摄取，氨己烯酸 通过不可逆性抑制 Ｇ Ａ Ｂ Ａ 氨基转移酶（Ｇ Ａ Ｂ Ａ －Ｔ ）而 使脑内 Ｇ Ａ Ｂ Ａ 水平增高，３ 种药物均经 Ｇ Ａ Ｂ Ａ 途 径发挥抗癫痫作用。 与干扰离子通道有关的新型抗癫痫药有拉莫三 嗪、 托吡酯、 奥卡西平、 唑尼沙胺等， 它们均能阻断 电压依赖性钠通道。 奥卡西平及其活性代谢物 １０， １１－ 二氢 － １０ － 羟基卡马西平 （Ｍ Ｈ Ｄ ）还能使 Ｋ ＋ 内流 增加，Ｃ ａ２＋ 内流减少；唑尼沙胺也能减少 Ｔ 型 Ｃ ａ２＋ 内流，从而产生稳定细胞膜的作用，抑制神经元反 复放电，减少突触冲动的传播，达到抗惊厥作用。 新型抗癫痫药还有一些独特的作用机制。 例如， 非氨酯对甘氨酸识别的 Ｎ － 甲基 － Ｄ － 天冬氨酸受体 部位有一定亲和力；拉莫三嗪可抑制兴奋性氨基酸 神经递质（谷氨酸和天冬氨酸）的释放；托吡酯对红 藻氨酸 ／ Ａ Ｍ ＰＡ 型谷氨酸受体具有拮抗作用， 使神 经元兴奋性下降， 产生抗惊厥作用，并对一些碳 酸酐酶同工酶（Ｃ Ａ －Ⅱ，Ｃ Ａ －Ⅳ）具有抑制作用；唑尼
该类药物多剂量给药时，血浓度峰值 （Ｃｍａｘ） 和 药时曲线下面积（ＡＵＣ）大多随剂量呈线性增加，且 与剂量成正比。因此，随剂量变化，大多数新型
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可伴发某些特殊的甚至比较严重的不良反应，临 床使用时应加以注意。 ３．１ ３．１．１
表#
药物
９ 种新型抗癫痫药的药代动力学比较
"ｍａｘ （ｈ） !１／２ （ｈ） １３￣２３ ５￣７ ６￣３０ １８￣２３ ５￣８ ６￣８ １￣２．５ ６０ ５￣７
蛋白结合率 生物利用度 主要消除 途径 肝脏 肾脏 肝脏 肾脏 肝脏 肾脏 肝脏 肝脏 肾脏
（％） ２０￣２５ ＜５ ５５ ９￣１７ ９６ ＜１０ ４０ ４０ ０
除加巴喷丁外，新型抗癫痫药均表现为线性 药代动力学特征，血药浓度与剂量呈正比。口服 吸收良好，血药浓度达峰时间较短。生物利用度 高（加巴喷丁稍低），食物对吸收和生物利用度多无 影响。血浆蛋白结合率低（噻加宾除外），药物在组 织中分布广。血浆消除半衰期 （!１／２） 长，但加巴喷 丁、噻加宾、奥卡西平、左乙拉西坦和氨己烯酸 相对较短。 该类药有的经肝脏代谢，如非氨酯约 ４０％ 被 肝脏细胞色素氧化酶 Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）代谢； 拉莫三嗪 主要在肝脏中与葡萄糖醛酸结合被代谢； 噻加宾主 要被肝微粒体酶 ＣＹＰ３Ａ 代谢，还可被葡萄糖醛酸 化代谢； 奥卡西平在肝中很快被胞质酶还原成有药 理活性的单羟衍化物（ＭＨＤ）， 通过与葡萄糖醛酸结 合， ＭＨＤ 进一步被代谢； 唑尼沙胺在体内主要被 乙酰化，形成 Ｎ! 乙酰唑尼沙胺，后者被 ＣＹＰ３Ａ４ 进一步降解成 ２!氨磺酰乙酰酚。加巴喷丁、托吡 酯、左乙拉西坦和氨己烯酸则不经肝脏代谢。 该类药主要以原形或代谢物的形式经肾脏由 尿排出，而由粪便排泄的量很少。有关上述 ９ 种 新型抗癫痫药的药代动力学比较见表 １。