肿瘤与血栓2011修改
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Abe et.al. Proc Nat Acad Sci 1999;96:8663-8668; Ruf et.al. Nature Med 2004;10:502-509
胰腺癌组织因子表达与血管再生
高 TF 表达
VEGF表达 阴性 阳性 微血管密度 <6 /per tissue core >6 per tissue core 中位数
Procoagulant Activities
IL-1, TNF-, VEGF
Activation of coagulation
PMN leukocyte
FIBRIN
Platelets
Monocyte Endothelial cells
Falanga and Rickles, New Oncology:Thrombosis, 2005; Hematology, 2007
低 TF 表达
41 15
33 23 6
P
<0.0001
13 53
27 39 8
0.047 0.01
Khorana et.al. Clin CA Res 2007:13:2870
胰腺癌VTE的发生
30
5/19; 26.3%
Rate of VTE (%)
25 20 15 10 5 0 Low TF High TF
Silver In: The Hematologist - modified from Blom et. al. JAMA 2005;293:715
Time since cancer diagnosis
各类癌症患者VTE的临床表现
1. 下肢深部静脉血栓形成或肺栓塞 :胃癌、肺
癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌 (上肢深静脉血栓、游走性血栓浅静脉炎、 DIC等) 2. 肝静脉血栓:骨髓增殖性疾病如MPD、肝细 胞癌、肾肿瘤 3. 高粘综合征 ：骨髓瘤、白血病等（表现为头 晕、眩晕、记忆力下降、嗜睡）
Clottingdependent
LMWH (e.g. dalteparin)
Fernandez, Patierno and Rickles. Sem Hem Thromb 2004;30:31; Ruf. J Thromb Haemost 2007; 5:1584
住院患者的预防研究
20
Rate of VTE (%)
来自百度文库
肿瘤VTE的一级预防
1.住院患者
2.外科患者 3.放疗患者 4.中心静脉置管者
表1 肿瘤患者的VTE危险因素
一般危险因素 •活动期肿瘤 •高危肿瘤类型：膀胱、妇科、肺、淋巴瘤 骨髓增生性肿瘤、胰腺、胃、睾丸 •局部巨大淋巴结的血管外压迫 •家族性和/或获得性高凝倾向（包括妊娠） •并发症：感染、肾脏疾病、肺部疾病、 充血性心衰、动脉血栓栓塞 •体能状况差 •年龄大 合并以下因素的化疗患者，具高风险: •VTE高发率的活动期肿瘤：胃、胰腺、肺 淋巴结、妇科、膀胱、睾丸 •化疗前血小板计数>300×109/L •化疗前白细胞>11×109/L •血红蛋白<100g/L身体 •使用EPO •体重指数≥35kg/m2 •有VTE史
肿瘤患者血栓栓塞的发病机理 改良的VIRCHOW’S三要素
血液淤滞 ：长期卧床、肿瘤压迫血管 血管受损：肿瘤直接浸入血管、长时间使用中心 静脉导管、化疗药物使血管内皮受损、肿瘤细胞 因子对血管内皮的作用。 高凝状态：与肿瘤相关的凝血前质、细胞因子 （TF、 CP, TNF, IL-1, VEGF, etc.)、内皮细胞
手术患者VTE的预防
癌症患者术后VTE(DVT/PE)风险增加2倍，致死性PE>3倍。
No Cancer
N=16,954
分组 术后 VTE 非致 PE Autopsy PE Death
Cancer
N=6124
P-value
<0.0001 <0.0003 <0.0001 <0.0001
0.61% 0.27% 0.11% 0.71%
肿瘤与血栓
肿瘤与血栓
有学者报道：尸检时 50%以上的肿瘤病人可见到 血栓栓塞的证据；老年人 在诊断静脉血栓的同时， 发现肿瘤者最高可达20%。 临床上以腺癌最为突出， 肺、胰、胃肠肿瘤较乳腺、 肾肿瘤更易出现静脉血栓 栓塞。
肿瘤与血栓
一、肿瘤患者发生VTE的风险
二、肿瘤患者血栓栓塞的发病机理三要素 三、是否需要实验筛查? 四、恶性肿瘤患者VET预防
抗栓治疗的选择
非药物性
(预防)
药物
(预防和治疗)
间断式气囊静 脉压迫(IPC)
弹力袜
普通肝素(UH)
低分子量肝素 (LMWH)
Inferior 腔静脉过滤器
口服抗凝剂
New Agents: e.g. Fondaparinux, (磺达肝素) Direct anti-Xa inhibitors, Direct anti-IIa, etc.?
NCCN指南2010版
治疗相关危险因素 •大手术 •中心静脉导管/IV导管 •化疗,尤其是采用: 贝伐单抗 沙利度胺/雷利度胺+大剂量 地塞米松 •外源性雌激素 激素替代疗法、避孕药 他莫昔芬（tamoxifen） /taloxifen 已烯雌酚 Modifiable危险因素 吸烟 肥胖 活动程度/锻炼 多发性骨髓瘤危险因素 M蛋白>1.6g/dl 进展期 高粘滞
ENOXACAN 1 Canadian Colorectal DVT Prophylaxis 2
例 数
631 475
设计
double-blind double-blind
用药方案
enoxaparin vs. UFH enoxaparin vs. UFH
1. ENOXACAN Study Group. Br J Surg 1997;84:1099–103 2. McLeod R, et al. Ann Surg 2001;233:438-444
恶性肿瘤静脉血栓栓塞（VTE）的风险
53.5
50 40
Adjusted odds ratio
30
20
• Population-based case-control (MEGA) study • N=3220 consecutive patients with 1st VTE vs. n=2131 control subjects • CA patients = OR 7x VTE risk vs. nonCA patients 28 22.2 20.3 19.8 14.3
Placebo Fondaparinux ARTEMIS
Francis, NEJM, 2007
表2 抗凝禁忌症
NCCN指南2010版
近期CNS出血或具出血高风险象的颅内或脊髓损伤 活动性大出血：24小时内输血超过2个单位 慢性出血：临床上可测量的出血>48小时 血小板减少 严重血小板功能异常(尿毒症、药物、造血不良) 近期具出血的高风险大手术 有基础凝血病 脊髓麻醉/腰椎穿刺 有跌倒（头外伤）的高风险
☆国内学者认为：未明原因的静脉血栓或血栓
性静脉炎撒网式筛查不符合国情（费用、假阳性、 有创检查等问题），不建议使用。
肿瘤患者VTE实验筛选
纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ和纤维蛋 白降解产物（FDP）升高以及血小板增多。 影像学: 超声可以用于近端下肢静脉的血栓诊断， X线静脉造影可用于远端下肢静脉和盆腔静脉的血 栓诊断， 核磁成像适用于腹腔静脉的血栓诊断， 采用造影剂的CT扫描技术也可用于盆腔静脉的血 栓诊断。
Relative Risk of VTE in Cancer Patients
1 2 3
4
0.5
1.5
2.5
3.5
4.5
Stein PD, et al. Am J Med 2006; 119: 60-68
Pancreas Brain
Myeloprol
Stomach Lymphoma Uterus Lung Esophagus Prostate Rectal Kidney Colon Ovary
15
14.9
Relative risk reduction 63% Relative risk reduction 47%
10
5.5
Relative risk reduction 44%
10.5
5
5 2.8
5.6
0
Placebo Enoxaparin Placebo Dalteparin MEDENOX Trial PREVENT
1/22; 4.5%
Khorana et.al. Clin CA Res 2007:13:2870
是否需要实验筛选?
☆国外学者建议：
未明原因的静脉血栓或血栓性静脉炎,常规筛查 恶性肿瘤的项目: 妇科检查/前列腺检查、大便潜血、痰找瘤细胞、 肿瘤标记物测定、腹部和盆腔超声和/或CT、胃镜、 结肠镜、乳腺X造影等。
VTE的相关风险范围 从1.02 到 4.34
VTE风险与肿瘤类型
Liver
Leukemia Breast Cervix Bladder
住院患者的VTE预防
成年人确诊或怀疑为肿瘤的患者，经询问病史及常 规凝血试验（PT、APTT），血清肌酐检测后， 患者无抗凝禁忌症时，建议预防性抗凝（1类）、间 接气囊静脉压迫（±）、弹力袜（±）； 患者如有抗凝禁忌症，则建议选用机械性预防， IPC±GCS。
肿瘤患者VTE风险率与死亡率
肿瘤患者 VTE初发风险 4-6 (倍) VTE复发风险 3(倍) 术后VTE风险 2 (倍) 死亡率(伴有VTE) 4 (倍) 非肿瘤患者 1 1 1 1
Heit et.al. Arch Int Med 2000;160:809-815 and 2002;162:1245-1248; Prandoni et.al. Blood 2002;100:3484-3488; White et.al. Thromb Haemost 2003;90:446-455; Sorensen et.al. New Engl J Med 2000;343:1846-1850); Levitan et.al. Medicine 1999;78:285-291; Khorana et.al. J Thromb Haemost 2007;5:632-4
1.26% 0.54% 0.41% 3.14%
手术患者VTE的预防
LMWH vs. UFH
腹部或盆腔手术的癌症（主要是大肠癌） 术后:LMWH 一次/天.或UFH 三次/天 7–10 天
DVT on venography at day 7–10 and symptomatic VTE
研究组
血管内皮生长因子与血管再生
（ VEGF and Angiogenesis）
血管内皮生长因子产生与组织因子尾状物 刺激血管再生的调节: 1.组织因子调节人类肿瘤细胞上VEGF的表达 2.体外实验:高VEGF存在时，人类肿瘤细胞随组织因子 增加而血管再生增加，且肿瘤转移更多。 3.组织因子尾状物有三个丝氨酸残端，作用是调节 人类肿瘤细胞上VEGF的表达，可能介入信号传导 4.新的机制：TF作为信使，促使人类肿瘤细胞中合成的 VEGF为凝血与肿瘤关系提供了依据。
防御机制受损（APC 抵抗; AT缺失 Protein C and S 缺失) 选择素介导作用增强、肿瘤细胞、血管内皮细胞、血 小板及宿主巨噬细胞相互作用
肿瘤的生物学特性
Tumor cells
Angiogenesis, Basement matrix degradation. Fibrinolytic activities: t-PA, u-PA, u-PAR, PAI-1, PAI-2
Coagulation Cascade and Tumor Biology
TF
Clottingdependent
Thrombin
Xa
Clottingindependent
Clottingdependent
Fibrin
VIIa
Clottingindependent
?
PARs
Angiogenesis, Tumor Growth and Metastasis
10
4.9 3.6 2.6 1.1
0
Distant metastases 1 to 3 years 0 to 3 months Gastrointestinal 3 to 12 months Hematological 5 to 10 years > 15 years Lung Breast
Type of cancer
胰腺癌组织因子表达与血管再生
高 TF 表达
VEGF表达 阴性 阳性 微血管密度 <6 /per tissue core >6 per tissue core 中位数
Procoagulant Activities
IL-1, TNF-, VEGF
Activation of coagulation
PMN leukocyte
FIBRIN
Platelets
Monocyte Endothelial cells
Falanga and Rickles, New Oncology:Thrombosis, 2005; Hematology, 2007
低 TF 表达
41 15
33 23 6
P
<0.0001
13 53
27 39 8
0.047 0.01
Khorana et.al. Clin CA Res 2007:13:2870
胰腺癌VTE的发生
30
5/19; 26.3%
Rate of VTE (%)
25 20 15 10 5 0 Low TF High TF
Silver In: The Hematologist - modified from Blom et. al. JAMA 2005;293:715
Time since cancer diagnosis
各类癌症患者VTE的临床表现
1. 下肢深部静脉血栓形成或肺栓塞 :胃癌、肺
癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌 (上肢深静脉血栓、游走性血栓浅静脉炎、 DIC等) 2. 肝静脉血栓:骨髓增殖性疾病如MPD、肝细 胞癌、肾肿瘤 3. 高粘综合征 ：骨髓瘤、白血病等（表现为头 晕、眩晕、记忆力下降、嗜睡）
Clottingdependent
LMWH (e.g. dalteparin)
Fernandez, Patierno and Rickles. Sem Hem Thromb 2004;30:31; Ruf. J Thromb Haemost 2007; 5:1584
住院患者的预防研究
20
Rate of VTE (%)
来自百度文库
肿瘤VTE的一级预防
1.住院患者
2.外科患者 3.放疗患者 4.中心静脉置管者
表1 肿瘤患者的VTE危险因素
一般危险因素 •活动期肿瘤 •高危肿瘤类型：膀胱、妇科、肺、淋巴瘤 骨髓增生性肿瘤、胰腺、胃、睾丸 •局部巨大淋巴结的血管外压迫 •家族性和/或获得性高凝倾向（包括妊娠） •并发症：感染、肾脏疾病、肺部疾病、 充血性心衰、动脉血栓栓塞 •体能状况差 •年龄大 合并以下因素的化疗患者，具高风险: •VTE高发率的活动期肿瘤：胃、胰腺、肺 淋巴结、妇科、膀胱、睾丸 •化疗前血小板计数>300×109/L •化疗前白细胞>11×109/L •血红蛋白<100g/L身体 •使用EPO •体重指数≥35kg/m2 •有VTE史
肿瘤患者血栓栓塞的发病机理 改良的VIRCHOW’S三要素
血液淤滞 ：长期卧床、肿瘤压迫血管 血管受损：肿瘤直接浸入血管、长时间使用中心 静脉导管、化疗药物使血管内皮受损、肿瘤细胞 因子对血管内皮的作用。 高凝状态：与肿瘤相关的凝血前质、细胞因子 （TF、 CP, TNF, IL-1, VEGF, etc.)、内皮细胞
手术患者VTE的预防
癌症患者术后VTE(DVT/PE)风险增加2倍，致死性PE>3倍。
No Cancer
N=16,954
分组 术后 VTE 非致 PE Autopsy PE Death
Cancer
N=6124
P-value
<0.0001 <0.0003 <0.0001 <0.0001
0.61% 0.27% 0.11% 0.71%
肿瘤与血栓
肿瘤与血栓
有学者报道：尸检时 50%以上的肿瘤病人可见到 血栓栓塞的证据；老年人 在诊断静脉血栓的同时， 发现肿瘤者最高可达20%。 临床上以腺癌最为突出， 肺、胰、胃肠肿瘤较乳腺、 肾肿瘤更易出现静脉血栓 栓塞。
肿瘤与血栓
一、肿瘤患者发生VTE的风险
二、肿瘤患者血栓栓塞的发病机理三要素 三、是否需要实验筛查? 四、恶性肿瘤患者VET预防
抗栓治疗的选择
非药物性
(预防)
药物
(预防和治疗)
间断式气囊静 脉压迫(IPC)
弹力袜
普通肝素(UH)
低分子量肝素 (LMWH)
Inferior 腔静脉过滤器
口服抗凝剂
New Agents: e.g. Fondaparinux, (磺达肝素) Direct anti-Xa inhibitors, Direct anti-IIa, etc.?
NCCN指南2010版
治疗相关危险因素 •大手术 •中心静脉导管/IV导管 •化疗,尤其是采用: 贝伐单抗 沙利度胺/雷利度胺+大剂量 地塞米松 •外源性雌激素 激素替代疗法、避孕药 他莫昔芬（tamoxifen） /taloxifen 已烯雌酚 Modifiable危险因素 吸烟 肥胖 活动程度/锻炼 多发性骨髓瘤危险因素 M蛋白>1.6g/dl 进展期 高粘滞
ENOXACAN 1 Canadian Colorectal DVT Prophylaxis 2
例 数
631 475
设计
double-blind double-blind
用药方案
enoxaparin vs. UFH enoxaparin vs. UFH
1. ENOXACAN Study Group. Br J Surg 1997;84:1099–103 2. McLeod R, et al. Ann Surg 2001;233:438-444
恶性肿瘤静脉血栓栓塞（VTE）的风险
53.5
50 40
Adjusted odds ratio
30
20
• Population-based case-control (MEGA) study • N=3220 consecutive patients with 1st VTE vs. n=2131 control subjects • CA patients = OR 7x VTE risk vs. nonCA patients 28 22.2 20.3 19.8 14.3
Placebo Fondaparinux ARTEMIS
Francis, NEJM, 2007
表2 抗凝禁忌症
NCCN指南2010版
近期CNS出血或具出血高风险象的颅内或脊髓损伤 活动性大出血：24小时内输血超过2个单位 慢性出血：临床上可测量的出血>48小时 血小板减少 严重血小板功能异常(尿毒症、药物、造血不良) 近期具出血的高风险大手术 有基础凝血病 脊髓麻醉/腰椎穿刺 有跌倒（头外伤）的高风险
☆国内学者认为：未明原因的静脉血栓或血栓
性静脉炎撒网式筛查不符合国情（费用、假阳性、 有创检查等问题），不建议使用。
肿瘤患者VTE实验筛选
纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ和纤维蛋 白降解产物（FDP）升高以及血小板增多。 影像学: 超声可以用于近端下肢静脉的血栓诊断， X线静脉造影可用于远端下肢静脉和盆腔静脉的血 栓诊断， 核磁成像适用于腹腔静脉的血栓诊断， 采用造影剂的CT扫描技术也可用于盆腔静脉的血 栓诊断。
Relative Risk of VTE in Cancer Patients
1 2 3
4
0.5
1.5
2.5
3.5
4.5
Stein PD, et al. Am J Med 2006; 119: 60-68
Pancreas Brain
Myeloprol
Stomach Lymphoma Uterus Lung Esophagus Prostate Rectal Kidney Colon Ovary
15
14.9
Relative risk reduction 63% Relative risk reduction 47%
10
5.5
Relative risk reduction 44%
10.5
5
5 2.8
5.6
0
Placebo Enoxaparin Placebo Dalteparin MEDENOX Trial PREVENT
1/22; 4.5%
Khorana et.al. Clin CA Res 2007:13:2870
是否需要实验筛选?
☆国外学者建议：
未明原因的静脉血栓或血栓性静脉炎,常规筛查 恶性肿瘤的项目: 妇科检查/前列腺检查、大便潜血、痰找瘤细胞、 肿瘤标记物测定、腹部和盆腔超声和/或CT、胃镜、 结肠镜、乳腺X造影等。
VTE的相关风险范围 从1.02 到 4.34
VTE风险与肿瘤类型
Liver
Leukemia Breast Cervix Bladder
住院患者的VTE预防
成年人确诊或怀疑为肿瘤的患者，经询问病史及常 规凝血试验（PT、APTT），血清肌酐检测后， 患者无抗凝禁忌症时，建议预防性抗凝（1类）、间 接气囊静脉压迫（±）、弹力袜（±）； 患者如有抗凝禁忌症，则建议选用机械性预防， IPC±GCS。
肿瘤患者VTE风险率与死亡率
肿瘤患者 VTE初发风险 4-6 (倍) VTE复发风险 3(倍) 术后VTE风险 2 (倍) 死亡率(伴有VTE) 4 (倍) 非肿瘤患者 1 1 1 1
Heit et.al. Arch Int Med 2000;160:809-815 and 2002;162:1245-1248; Prandoni et.al. Blood 2002;100:3484-3488; White et.al. Thromb Haemost 2003;90:446-455; Sorensen et.al. New Engl J Med 2000;343:1846-1850); Levitan et.al. Medicine 1999;78:285-291; Khorana et.al. J Thromb Haemost 2007;5:632-4
1.26% 0.54% 0.41% 3.14%
手术患者VTE的预防
LMWH vs. UFH
腹部或盆腔手术的癌症（主要是大肠癌） 术后:LMWH 一次/天.或UFH 三次/天 7–10 天
DVT on venography at day 7–10 and symptomatic VTE
研究组
血管内皮生长因子与血管再生
（ VEGF and Angiogenesis）
血管内皮生长因子产生与组织因子尾状物 刺激血管再生的调节: 1.组织因子调节人类肿瘤细胞上VEGF的表达 2.体外实验:高VEGF存在时，人类肿瘤细胞随组织因子 增加而血管再生增加，且肿瘤转移更多。 3.组织因子尾状物有三个丝氨酸残端，作用是调节 人类肿瘤细胞上VEGF的表达，可能介入信号传导 4.新的机制：TF作为信使，促使人类肿瘤细胞中合成的 VEGF为凝血与肿瘤关系提供了依据。
防御机制受损（APC 抵抗; AT缺失 Protein C and S 缺失) 选择素介导作用增强、肿瘤细胞、血管内皮细胞、血 小板及宿主巨噬细胞相互作用
肿瘤的生物学特性
Tumor cells
Angiogenesis, Basement matrix degradation. Fibrinolytic activities: t-PA, u-PA, u-PAR, PAI-1, PAI-2
Coagulation Cascade and Tumor Biology
TF
Clottingdependent
Thrombin
Xa
Clottingindependent
Clottingdependent
Fibrin
VIIa
Clottingindependent
?
PARs
Angiogenesis, Tumor Growth and Metastasis
10
4.9 3.6 2.6 1.1
0
Distant metastases 1 to 3 years 0 to 3 months Gastrointestinal 3 to 12 months Hematological 5 to 10 years > 15 years Lung Breast
Type of cancer