X连锁肾上腺脑白质营养不良的携带者筛查及产前诊断探讨
X-连锁肾上腺脑白质营养不良疾病演示课件
随访内容
随访时应包括MRI、CT等影像学检 查，以及临床评估如神经功能、认 知功能、行为等方面的评估。
注意事项
在随访过程中应注意观察病变部位 的变化情况，以及是否出现新的病 变部位；同时应注意与其他疾病进 行鉴别诊断。
04
治疗原则与方法探讨
对症治疗措施
控制病情发展
并发症的预防与治疗
发病机制
该病由ABCD1基因突变引起，导致极长链脂肪酸（VLCFA）在组 织和血浆中异常累积。VLCFA对细胞具有毒性作用，可引发氧化 应激和炎症反应，最终导致细胞死亡。
临床表现及分型
神经系统表现
患者可出现认知障碍、行为异 常、学习困难、语言障碍、癫 痫发作等。随着病情进展，可 出现视力下降、听力损失、运 动障碍等。
X-连锁肾上腺脑白质营养不良
汇报人:XXX
2024-01-15
目
CONTENCT
录
• 疾病概述 • 遗传学基础与遗传咨询 • 影像学检查与评估 • 治疗原则与方法探讨 • 并发症预防与处理 • 患者教育与心理支持
01
疾病概述
定义与发病机制
定义
X-连锁肾上腺脑白质营养不良（X-linked adrenoleukodystrophy，X-ALD）是一种隐性遗传病，主要影 响肾上腺和中枢神经系统，导致进行性神经功能损害。
社会支持
鼓励患者加入相关病友群体或参加社交活动，以获得更多的情感支持 和信息交流。
家属参与和合作重要性
家属教育
对家属进行疾病知识教育，让他 们了解患者的病情和治疗方案， 以便更好地照顾患者。
家属心理支持
关注家属的心理状态，提供必要 的心理支持和辅导，帮助他们应 对照顾患者的压力和挑战。
肾上腺脑白质营养不良
影像学检查
影像学检查如MRI、CT等 可以观察脑部和肾上腺的 形态学改变，有助于诊断 和鉴别诊断。
其他检查
其他检查如神经电生理检 查、肌肉活检等也可能有 助于诊断和鉴别诊断。
03
CATALOGUE
治疗与康复
药物治疗
药物治疗是肾上腺脑白质营养不 良的重要治疗手段之一，主要通 过补充缺乏的酶或代谢物来改善
康复训练需要持之以恒，并定期评估患者的进展情况，以便及时调整训练方案。
心理支持
心理支持是肾上腺脑白质营养不良治 疗的重要组成部分，旨在帮助患者及 其家庭应对疾病带来的心理压力和挑 战。
心理支持需要专业人员进行，并定期 评估患者的心理状况，以便及时调整 治疗方案。
心理支持包括心理咨询、心理疏导、 家庭治疗等，以帮助患者建立积极的 心态和应对策略。
04
CATALOGUE
预防与护理
预防措施
遗传咨询
对有家族遗传史的家庭进行遗传 咨询，了解疾病风险，评估生育
风险，避免近亲结婚。
产前诊断
对高危孕妇进行产前诊断，通过 基因检测和超声检查等手段，了 解胎儿是否携带相关基因突变，
以便及时采取干预措施。
早期筛查
对新生儿进行早期筛查，通过足 跟血采集和基因检测等手段，尽 早发现携带相关基因突变的孩子
肾上腺功能不全
其他症状
部分患者可能出现听力损失、视力障 碍、肝肿大等表现。
患者可能出现生长发育迟缓、性腺功 能减退、肾上腺皮质激素合成不足等 症状。
02
CATALOGUE
诊断与鉴别诊断
诊断标准
临床表现
肾上腺脑白质营养不良的典型临 床表现包括进行性神经功能障碍 、肾上腺皮质功能不全和血液中
表 19例 X2 ALD家系先证者临床表现、头颅 MR ICT、血浆 VLCFAs
本组所有 X2ALD 家系均为本院儿科诊断和随 VLCFA s水平 。 (2) ABCD1 基因突变分析 :取 31 例
诊的家系 。
可疑携带者 (19例母亲 , 6例姐妹 , 4例表姐妹 , 2例
1. 携带者 : 83例可疑携带者来自 53个家系 ,其 姨 ,其中 23例血浆 VLCFA s增高 , 8例正常 )外周静
【Abstract】 O bjective X2linked adrenoleukodystrophy ( X2ALD ) is the most common peroxisomal disorder characterized by p rogressive demyelination of the central nervous system , adrenal cortex insufficiency and accumulation of saturated very long chain fatty acids (VLCFA s) in tissues and body fluids due to the impaired β2oxidation in peroxisomes. X2ALD show s a w ide range of phenotyp ic variation. Childhood cerebral form ( CCER ) is the most common phenotype w ith severe neurological symp tom s and often the average interval from onset to total disability or death is 3 years. So far no effective treatment is available for the underlying defect. Screening for carriers of mutated relevant gene and p renatal diagnosis are very important for the p revention of the disease. In this study, the authors exp lored the method of carrier screening and p renatal diagnosis of X2ALD. M ethods The p lasma VLCFA s levels of 83 suspected carriers for ALD were determ ined by using GC /M S and ABCD1 gene mutational analysis was performed in 31 of them. Amniocentesis was performed in 9 suspected carriers for ALD during 18230 gestational weeks. The VLCFA s level of cultured amniocytes was tested w ith GC /M S. ABCD1 gene mutational analysis was performed on two cases (one was a male and the other a female) whose VLCFA s levels of amniocytes were found elevated. The p lasma VLCFA s levels were measured in five of the nine p renatally diagnosed children when they were 1 day to 3. 5 years old. Results Fifty2one of 83 suspected carriers had high p lasma VLCFA s levels ; 29 of 31 suspected carriers showed ABCD1 gene mutation. Among the nine fetuses, four were males and five were females. The VLCFA s levels of the cultured amniocytes were high in two cases, one was female and the other a male. ABCD1 gene mutational analysis of these two cases showed a 871G > A ( E291K) mutation and a 726G > A (W 242X) mutation, respectively, which confirmed the biochem ical result. The VLCFA s levels were normal in the rest of cases and five of them were confirmed by postnatal p lasma VLCFA s assay. Conclusion The carrier screening and p renatal diagnosis are very important for p revention of the X2ALD. Only the combined use of p lasma VLCFA s level analysis and ABCD1 gene mutational analysis could detect X2ALD carriers correctly. ABCD1 gene mutational analysis and postnatal p lasma VLCFA s level test verified that amniocytes VLCFA s level analysis is a reliable p renatal diagnostic method for this disease.
造血干细胞移植治疗儿童X连锁肾上腺脑白质营养不良
(本文编辑 :吕小东 )
·医学新闻 ·
造血干细胞移植治疗
遗传病的治疗一直是国内外遗传界研究的热点 ,但是 , 目前大多数遗传病仍缺乏有效的治疗手段 。X连锁肾上腺 脑白质营养不良 ( X2linked adrenoleukodystrophy, X2ALD )是 一种 X连锁隐性遗传性疾病 ,北京大学第一医院儿科和血 液科合作于 2004年 8 月和 2005年 5月先后对 2 例 X2ALD 患儿进行了造血干细胞移植 ( HCT)治疗 。2 例患儿均经过 临床和实验室家系遗传疾病筛查确诊为早期 X2ALD,均采用 其父亲的 HCT治疗后 ,其中 1例患儿已随访近 1年 ,通过定 期神经系统及生长发育评估等临床观察 ,确定移植治疗后病 情稳定 。另 1例还在随访观察中 。
1982, 50: 1979219921 8 Fink U , Stein HJ, Schuhmacher C, et al1 Neoadjuvant
chemotherapy for gastric cancer: update1 World J Surg, 1995, 19: 509 25161 9 N iederhuber JE1 Neoadjuvant therapy1 Ann Surg, 1999, 229: 3092 3121 10 Fujii M , Kochi M , Mochizuki F1 Significance of neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer1 Gan To Kagaku Ryoho, 2000, 27: 2028 220321 11 Fujimoto S, Akao T, Itol B , et al1 A study of survival in patients with stomach cancer treated by a combination of p reoperative intra2 arterial infusion therapy and surgery1 Cancer, 1976, 37: 1648216531 12 Stephens FO , Adam s BG, Crea P1 Intra2arterial chemotherapy given p reoperatively in the management of carcinoma of the stomach1 Surg Gynecol Obstet, 1986, 162: 37023741 13 W ilke H, Preusser P, Fink U , et al1 Preoperative chemotherapy in locally advanced and nonresectable gastric cancer: a phase II study with etoposide, doxorubicin, and cisp latin1 J Clin Oncol, 1989, 7: 1318 213261 14 Plukker JT, Mulder NH, Sleijfer DT, et al1 Chemotherapy and surgery for locally advanced cancer of the cardia and fundus: phase II study with methotrexate and 52fluorouracil1 B r J Surg, 1991, 78: 955 29581 15 O tt K, Sendler A , Becker K, et al1 Neoadjuvant chemotherapy w ith cisp latin, 52FU , and leucovorin ( PLF) in locally advanced gastric cancer: a p rospective phase II study1 Gastric Cancer, 2003, 6: 1592 1671
X-连锁肾上腺-脑白质营养不良女性杂合子的分子生物学研究进展
Ｔ ａ ｂ １ Ｘ— ＡＬＤ ｐ ｈ ｅ ｎ ｏ ｔ ｙ ｐ ｅ ｓ ｉ ｎ ｆ ｅ ｍａ ｌ ｅ ｓ
性： 同一 突变 可 以 导 致 截 然 不 同 的 临 床 表 型 ， 而 相
同表 型也 可 以 由不 同 的突 变 所致 ， 甚 至 同卵 双生 的 双 胞胎 表 型也 可 以不 同＿ ３ ］ 。研究 人员 推 测 ， 某 些 未 知 的修 饰 基 因 或 作 用 因子 ， 以及 环 境 因 素 可 能 是
ＡＬ Ｄ表 型多 样性 的原 因ｌ ６ ］ 。
表
无 症 状 型
型
临 床 表 现
无 肾上 腺 或 神 经 系 统 受 累 证 据
尽管 Ｘ — ＡＬ Ｄ 的研 究 历 史 较 长 ， 但 治疗 仍 是 最 大 的难 题 ， 目前 尚无 有 效 方 法 可 以逆 转 神 经 系 统 病 变， 阻 止病 情 发 展 。 因此 ， 对 高 危 妇 女 进 行 突 变 筛 查， 继 而对 女性携 带 者 进 行产 前 分 子 诊 断 或 胚 胎 植
张 林（ 综述 ） ，兰 风 华 ，王 志 红 （ 审校 ）
关 键 词 ： 基 因 ；突 变 ； 连锁 （ 遗传学） ； 脑 疾 病 肾上 腺 脑 白质 营 养 不 良 ；杂 合 子 ； 综 述
中 图分 类 号 ： Ｒ ３ ９ ４ ． ２ ；Ｒ ３ ９ ４ ； Ｒ７ ４ ２ ． ８ ； Ｒ５ ８ ６ ． ９ 文献 标 识 码 ： Ａ 文 章 编 号
高 于男 性发病 率 （ １： ２ １ ｏ ｏ ｏ ） 。 因此 ， 女 性 携带 者 的
筛查 十分 必要 。
１ 女 性 携 带 者 的 临 床 表 型
DHPLC在X_连锁肾上腺脑白质营养不良分子诊断中的应用_附12例报告_
DH P LC在X2连锁肾上腺脑白质营养不良分子诊断中的应用(附12例报告)柯龙凤 王志红 黄梁浒 严爱贞 杨渤生 朱忠勇 兰风华【摘要】 目的 探讨DHPLC在X2连锁肾上腺脑白质营养不良(X2ALD)分子诊断中的应用。
方法 提取12个X2ALD家系及成员的外周血基因组DNA,分15个片段扩增ABCD1基因的10个外显子,应用DHPLC技术对其进行突变筛查,并对出现异常洗脱峰的PCR产物进行DNA序列测定,证实突变位点的存在。
结果 12个X2ALD家系存在12种不同的ABCD1基因突变,包括8个错义突变、2个移码突变和2个无义突变,即P534R、G343V、R259W、A141T、R401Q、K276E、Y174C、A314P、fs E471、fs A247、S108X和Q177X。
结论 DHPLC筛查结合DNA序列测定能快速有效检测出ABCD1基因突变。
不同的X2ALD家系有不同的ABCD1基因突变位点,突变类型和表型之间无特殊相关关系。
【关键词】 肾上腺脑白质营养不良;DHPLC;ABCD1基因;分子诊断技术 【中国图书资料分类号】 R59612Application of DH P LC in m olecu lar diagnosis of X2link ed ad renoleukodystrophy(report of12cases) K e Longfeng,Wang Zhihong,Huang Lianghu,et al1Center for Molecular Diagnosis of G enetic Diseases, Fuzhou G eneral Hospital of Nanjing C ommand,Fuzhou350025,China【Abstract】 Objective T o investigate the feasibility of utilizing denaturing high performance liquid chromatography(DHPLC)in m o2 lecular diagnosis of X2linked adrenoleukodystrophy1M ethods The genomic DNA was extracted from peripheral blood of12Chinese pa2 tients with X2linked adrenoleukodystrophy and their family members(including11cases of X2linked adrenoleukodystrophy and26cases with X2linked adrenoleukodystrophy indices)1T wo methods,DHPLC and DNA direct sequencing,were used to analyze the ABCD1gene from the genomic DNA1DHPLC was utilized to screen the gene mutations after amplifying the15fragments of the10exons and exon2in2 tron boundaries of the ABCD1gene1For confirming the mutations,those PCR products,in which the abnormal DHPLC elution peaks were formed,were subjected to DNA direct sequencing1R esu lts T welve Chinese pedigrees of X2linked adrenoleukodystrophy were ana2 lyzed,and abnormal elution patterns were found in PCR products from all patients or patients’m other,which revealed the presence of mu2 tations in the ABCD1genes1All the mutations were confirmed by DNA direct sequencing,which revealed twelve distinct mutations in the ABCD1genes of the twelve pedigrees,including ten base substitutions(1987C>G,1414G>T,1161C>T,807G>A,1588G>A,1212A >G,07A>G,326G>C,709C>A and915C>T),one dinucleotide deletion(1801202del AG)and one base insertion(1125ins G C2 CATCG),which resulted in eight missense mutations,two nonsense mutations and two frame shift mutations,namely P534R,G343V, R259W,A141T,R401Q,K276E,Y174C,A314P,S108X,Q177X,fs E471and fs A2471C onclusion The combined DHPLC and se2 quencing approach may act as a rapid and efficient method for ABCD1gene mutation analysis in patients and carriers of X2linked adrenoleu2 kodystrophy families1There exist different ABCD1gene mutations in different pedigrees,and no obvious correlation between the genotype and phenotype has been found1 【K ey w ords】 adrenoleukodystrophy;DHPLC;ABCD1gene;m olecular diagnotic techniques X2连锁肾上腺脑白质营养不良(X2linked adreno2 leukodystrophy,X2ALD)是一种遗传性过氧化物酶体病,主要侵犯脑白质、肾上腺等器官且呈进行性发展,患者一旦发病,往往产生不可逆的神经系统症状。
X-连锁肾上腺-脑白质营养不良蛋白3个突变体的制备及其鉴定
载 体 为模 板 ， 过 体 外诱 导 突 变构 建 突 变型 表 达 载体 ， 列分 析 鉴 定 Ｒ １ Ｃ Ｐ ０ Ｌ和 Ｇ５ ２ 通 序 ６７ 、 ５ ８ １ Ｓ突 变 重 组 子 。结 果 突 变 型 重 组 栽
体 测序 结 果 与 患者 的 突 变位 点 完全 符 合 ； 达 产 物的 １ Ｓ ＳＰ ＧＥ和 蛋 白质 印 迹 也 显 示 ， ４ ． × １。的 特 异 性 区． 能 被 特 表 ２ Ｄ －Ａ 约 ０５ ０ 带
ｓ ｎ Ｔｈ ｕ ｃ ｓ ｆ ｌ ｏ ｓｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｈ ｈ ｅ ｉ ｏ ｅｓ ｃ ｅ ｓ ｕ ｎ ｔ ｕ ｔ ｆ ｅｔ ｒ ｅＡＬＤＰ ｍｕ ａ ｔ ｕ ｄ ｌ ｙｔ ｅ ｆ ｕ ｄ ｔ ｎ ｆ ｒｆ ｒｈ ｒｓ ｕ ｙ ｏ ＡＬ ｍｏ ｅ ｕ ａ ａ ｈ ｃ ｏ ｔ ｔ ｎ ｓｗｏ ｌ ａ ｈ ｏ ｎ ａ ｉ ｏ ｕ ｔ ｅ ｔ ｄ ｎ Ｘ— Ｄ ｌｃ ｌ ｒｐ ｔ — ｏ ｏ ｅ ｅ ｉ ａ ｄ ｅｆ ｃ ｓｏ ｇ ｎ ｓｓ ｎ ｆｅ ｔ ｆＡＢＣ ｅ ｅ ｍｕ ａ ｉ ｎ ｏ ｈ ｔ ｕ ｔ ｒ ｎ ｕ ｃ ｉｎ ｏ ＤＰ Ｄ１ｇ ｎ ｔ ｔ ｎ ｔ ｅ ｓｒ ｃ ｕ ｅ ａ ｄ ｆ ｎ ｔ ｆＡＬ ． ｏ ｏ
（ ｓａ ｃ ｎ ｅ ｒＭ ｏ ｅ ｕ ａ ａ ｎ ｓｓ０ Ｇｅ ｅｉ ｓ ａ ｅ ， ｚ ｏ ｉ ｉａ Ｒｅ ｅ ｒ ｈ Ｃｅ ｔｒ Ｆｏ ｌ ｃ ｌ ｒ Ｄｉ ｇ ｏ ｉ ｆ ｎ ｔｃ Ｄｉｅ ｓ ｓ Ｆｕ ｈ ｕ Ｃｌｎ ｃ ｌ
Ｃｏｌｇ ｊａ ｅ ｉａ ｉ ｅｓｔ Ｆｕ ｈ ｕＧｅ ｅａ ｓ ｉａ ， ｚ ｏ ５ ０ ５， ｉａ ｌｅ ｅ０ｆ Ｆｕ ｉｎＭ ｄｃ ｌＵｎ ｖｒｉｙ， ｚ ｏ ｎ ｒ ｌＨｏ ｐ ｔｌ Ｆｕ ｈ ｕ ３ ０ ２ ｃ＾ｎ ） Ａｂｔａ ｔ０ｂｅ ｔ ｅ Ｔｏｃ ｎ ｔｕ ｔｐ ｏ ａｙ ｔ ｘ ｒ ｓｉｎｖ ｃｏ ｓｆｒｔ ｒｅＡＬＤＰ ｍｕａ ｔ． ｔｏ ｓ Ｓｔ－ ｉｅｔｄｍｕａ ｅ ｅ ｉ ｓｒｃ ： ｊｃｉ ｖ ｏ ｓｒｃ ｒｋ ｒｏ ｉ ｅ ｐ ｅｓｏ ｅ ｔｒ ｏ ｈ ｅ ｃ ｔｎ ｓ Ｍｅｈ ｄ ｉ ｄｒｃｅ ｔｇ ｎ ｓｓ ｅ
X-连锁肾上腺脑白质营养不良汇报ppt课件
07
总结回顾与展望未来进展 方向
本次课程重点内容回顾
X-连锁肾上腺脑白质营养不良概述
一种X染色体隐性遗传病，主要表现为肾上腺皮质功能不全和中枢神经系统脱髓鞘病变 。
临床表现与诊断
患者可出现皮肤色素沉着、乏力、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等症状；诊断需结合临 床表现、生化检查和基因检测。
治疗与预后
目前尚无特效治疗方法，主要采用激素替代疗法和对症治疗；预后较差，患者可出现严 重并发症甚至危及生命。
男性患者的表现
男性患者发病严重，常在儿童期出现神经系统症状。
基因突变与遗传方式
ABCD1基因突变
X-连锁肾上腺脑白质营养不良的主 要致病基因为ABCD1，该基因突变 导致极长链脂肪酸代谢异常。
遗传方式
该病为X-连锁隐性遗传，女性携带者 的儿子有50%的概率患病，女儿有 50%的概率成为携带者；男性患者的 女儿均为携带者，儿子均不患病。
THANKS
感谢观看
治疗评估
影像学检查可用于评估治疗效 果，如观察病变范围的变化等 。
遗传咨询
对于家族中有类似病史的人群 ，影像学检查有助于遗传咨询
和风险评估。
04
实验室检查与辅助诊断技 术
生化检查项目
血浆VLCFA水平检测
VLCFA（极长链脂肪酸）在患者血浆中异常累积，通过检测其水平可辅助诊断 X-连锁肾上腺脑白质营养不良。
诊断标准与鉴别诊断
基因检测01Leabharlann ABCD1基因突变检测呈阳性。
鉴别诊断
02
X-ALD需要与以下疾病进行鉴别诊断
多发性硬化症
03
一种中枢神经系统脱髓鞘疾病，与X-ALD有相似的神经影像学
表现，但无肾上腺功能不全症状。
肾上腺脑白质营养不良
肾上腺脑白质营养不良肾上腺脑白质营养不良疾病分类:神经病学疾病概述:x连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)是一种x连锁隐性遗传病，是一种严重损害患者大脑、肾上腺、睾丸和其他器官并导致身体功能损害的脂质代谢紊乱。
几乎所有病例都是男性这种疾病的病程会逐渐恶化直至死亡。
这种疾病的预后很差，通常在神经症状出现后1-3年死亡。
一般不超过9年疾病的病因:X连锁隐性遗传，基因定位于Xq28由于过氧化物酶的缺乏和长链脂肪酸(C23-C30)的代谢紊乱，脂肪酸沉积在体内，特别是大脑和肾上腺皮质，导致白质脱髓鞘和肾上腺皮质病变。
治疗计划:1，肾上皮质激素替代疗法可延长寿命，减少色素沉着，偶尔部分缓解神经症状，但不能长时间组织髓鞘破坏。
2，吃富含不饱和脂肪酸的饮食，避免长链脂肪酸食物65%的患者服用Lorezo油(甘油三酯与甘油三酯的比例为4:1)1年，长链脂肪酸的血浆水平显著下降或正常，但已出现的神经症状无法改变。
电影“洛伦佐的石油”:改编自美国的一个真实案例1984年，奥登夫妇6岁的儿子洛伦佐患有罕见的ALD病，也被称为肾上腺脑白质营养不良。
医生宣称这是不可治愈的，但他的父母拒绝放弃希望，并通过各种方法挑战医疗行业的缺陷。
洛伦佐的父亲发现橄榄油和油菜籽油有助于减少儿子体内脂肪酸的积累，因此他将洛伦佐命名为“洛伦佐油”。
最后，他从死亡的边缘获救，并使其他患病的家庭受益。
在洛伦佐父母的坚持下，洛伦佐创造了一个医学奇迹，他的寿命比医学专家预期的延长了22年。
洛伦佐在他30岁生日的第二天，即5月30日，在弗吉尼亚州的家中去世。
13造血干细胞移植:骨髓或脐血造血干细胞移植是最有效的方法，疗效显著，但也存在较大的风险。
除了骨髓移植，脐带血造血干细胞移植也可以治疗此类疾病。
脐带血是指在胎儿分娩、脐带结扎和分离后留在胎盘和脐带中的血液，通常被丢弃虽然每个婴儿的脐带中只有少量的血液，但血液中含有大量的干细胞，这是成人干细胞的主要来源之一。
串联质谱技术在x-连锁肾上腺脑白质营养不良病筛查中的应用价值
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Hale Waihona Puke 文章编号 ：1673-8640（2019）12-1059-07 中图分类号 ：R446.1 文献标志码 ：A DOI ：10.3969/j.issn.1673-8640.2019.12.001
串联质谱技术在 X- 连锁肾上腺脑白质营养不良病筛查中的 应用价值
王燕敏， 田国力， 纪 伟
（上海市儿童医院 上海交通大学附属儿童医院新生儿筛查中心，上海 200040）
摘要：目的 建立串联质谱（MS/MS）检测极长链酰基肉碱（VLCAC）和溶血磷脂酰胆碱（LPC）的方 法，初步探讨VLCAC和LPC对X-连锁肾上腺脑白质营养不良病（X-ALD）的诊断价值。方法 选取被明确诊 断为X-ALD的患儿10例和行遗传代谢性疾病筛查的正常新生儿3 530名。收集所有对象的滤纸干血片样本，使 用含稳定同位素内标[2H3-二十六碳酰基肉碱（2H3-C26）和2H4-二十六碳溶血磷脂酰胆碱（2H4-C26：0-LPC）] 的溶剂萃取滤纸干血片样本中的VLCAC和LPC（非衍生化法），直接采用MS/MS检测二十碳酰基肉碱 （C20）、二十二碳酰基肉碱（C22）、二十四碳酰基肉碱（C24）、二十六碳酰基肉碱（C26）、二十碳溶血 磷脂酰胆碱（C20：0-LPC）、二十二碳溶血磷脂酰胆碱（C22：0-LPC）、二十四碳溶血磷脂酰胆碱（C24： 0-LPC）和二十六碳溶血磷脂酰胆碱（C26：0-LPC）。对建立的MS/MS方法进行方法学评价（精密度、准确 度、线性）。采用偏最小二乘法分析各项指标对疾病的贡献度。采用受试者工作特征（ROC）曲线评估各项 指标诊断X-ALD的效能。结果 低水平C26和C26：0-LPC的批内变异系数（CV）分别为4.16%和7.75%，批 间CV分别为8.29%和9.17%；高水平C26和C26：0-LPC的批内CV分别为5.57%和8.68%，批间CV分别为7.45% 和8.11%。准确度为93.25%～104.94%。C26和C26：0-LPC实测值与预测值之间的决定系数（r2）分别为0.996 和0.994。除C20、C24：0-LPC/C20：0-LPC、C24：0-LPC/C22：0-LPC 、C26：0-LPC/C20：0-LPC外，其他 指标正常对照组与X-ALD组差异均有统计学意义（P<0.05）。C26、C26/C22比值和C26：0-LPC对疾病的贡 献度最高（偏回归系数分别为0.175 3、0.130 0和0.079 2）。ROC曲线分析结果显示，C26和C26/C22比值诊断 X-ALD的敏感性均为100%，特异性均为100%，曲线下面积（AUC）均为1.0；C26：0-LPC诊断X-ALD的敏感 性为100%，特异性为72.9%，AUC为0.972。结论 非衍生化MS/MS检测VLCAC和LPC有较高的精密度和准确 度，C26或可作为诊断X-ALD的生物标志物。
肾上腺脑白质营养不良的影像诊断与鉴别诊断
影像学征象
v MRI表现： v 1. 典型表现为双侧侧脑室三角区周围白质大片对称性
T2WI高信号，T1WI低信号 v 2.并通过胼胝体压部，两侧连续的病灶呈“蝶翼状”分布 v 2.动态观察可见病变沿神经传导束分布，具有连续性，向
上、向前进展，内囊、半卵圆中心大片白质病灶融合，向 下可累及锥体束。 v 增强扫描可见病变中间部呈花环样强化，强化带对应病理 分区的第2区域。病变也可无明显强化。 v MRS病变NAA峰下降，Cho峰升高，mI峰升高，快速进展期 可见Lac峰，有文献报道MRS异常可早于常规MRI图像。
fatty acids,VLCFA）病理性堆积引起脑白质进行性脱髓鞘及 肾上腺皮质功能低下
词根词缀
v 肾上腺脑白质营养不良（Adrenoleukodystrophy,ALD）
v adren-,adreno- 表示“肾上腺”，复合词根
v
adrenal adj.肾上腺的 n.肾上腺
v
adrenalin n.肾上腺素
v 由于ABCD1基因突变，导致ALDP结构及功能异常，使得
VLCFAs的氧化分解受阻，引起VLCFAs聚集； v VLCFAs可破坏髓鞘的正常形成和髓鞘的稳定性： v 可引起肾上腺皮质细胞膜表面的促肾上腺皮质激素（ACTH
）受体功能下降，细胞内类固醇合成受抑制，而致肾上腺 功能减退。
病理
v 脑：
v 肾上腺：
大体：肾上腺皮质萎缩
v
镜下：肾上腺皮质细胞内见胞浆包涵体，其形态特
征与脑巨噬细胞相同。
病理
1 第1区域最早发生神经髓鞘脱失而无轴索损坏，含 有散在的PAS染色阳性和嗜苏丹巨噬细胞。 第2区域可见充满脂类的巨噬细胞和残存的脱失髓
2 鞘的轴索；在第1和第2区域之间，血管周围可见巨 噬细胞、单核细胞尤其是淋巴细胞浸润。 第3区域由致密的胶原纤维网组成，伴有钙的沉积，
X连锁肾上腺脑白质营养不良1家系报告并文献复习
精准医学杂志2023年10月第38卷第5期 JP r e c i sM e d ,O c t o b e r 2023,V o l .38,N o .5d o i :10.13362/j .j pm e d .202305018 文章编号:2096-529X (2023)05-0451-04[收稿日期]2023-07-23; [修订日期]2023-09-12[基金项目]国家自然科学基金项目(81873786);济南市科技计划项目(201704102)[通讯作者]刘学伍,E m a i l :s n l x w 1966@163.c o mX 连锁肾上腺脑白质营养不良1家系报告并文献复习姜荆1,2靳阳1,2 吴玉娇1,2 刘学伍2,3(1 山东大学齐鲁医学院,山东济南 250012; 2 山东大学癫痫病学研究所; 3 山东第一医科大学附属省立医院)[摘要] 目的 分析1例X 连锁肾上腺脑白质营养不良(X -l i n k e da d r e n o l e u k o d y s t r o p h y,X -A L D )患者家系中发现的A T P 结合盒超家族D 亚家族1(A B C D 1)基因突变位点,结合患者家系临床资料及相关文献,探讨X -A L D 的诊断㊁治疗及预后㊂方法 回顾性分析2021年11月就诊我院神经内科的1例X -A L D 患者的临床资料及其家系情况,并检索国内外相关文献进行复习讨论㊂结果 患者主要表现为皮肤发黑㊁头晕头痛㊁全身不适㊁乏力㊁疲惫㊁低血压㊁食欲减退㊁睡眠欠佳等肾上腺皮质功能减退症状及双下肢轻瘫的神经系统异常㊂其父母㊁一兄一姐㊁其兄之子及其姐之子均未见相关临床表现㊂患者颅脑及脊髓M R I 检查未见异常,基因检测示患者A B C D 1基因存在一处半合子突变(c .1628C >T ),其母A B C D 1基因存在杂合突变,其父A B C D 1基因未见异常㊂结论 X -A L D 存在多种类型,可出现肾上腺皮质功能减退及中枢神经系统异常症状,本例X -A L D 患者为肾上腺脊髓神经病型,A B C D 1基因第6号外显子的1处突变(c .1628C >T :p .P 543L )为本患者致病原因,M R I 在X -A L D 的诊断中或无决定性作用㊂[关键词] 肾上腺脑白质营养不良;A T P 结合盒转运体,亚家族D ,成员1;突变[中图分类号] R 586.9;R 394 [文献标志码] AA N A L Y S I SO FT H E F A M I L Y O F A P A T I E N T W I T H X -L I N K E D A D R E N O L E U K O D Y S T R O P H Y A N D L I T E R A T U R E R E V I E W J I A N GJ i n g ,J I N Y a n g ,WUY u j i a o ,L I U X u e w u (C h e e l o oC o l l e g e o fM e d i c i n e ,S h a n d o n g U n i v e r s i t y ,J i n a n 250012,C h i n a )[AB S T R AC T ] O b je c t i v e T o a n a l y z e t h em u t a t i o n s i t e i n t h eA T P -b i n d i n g c a s s e t t e s u bf a m i l y Dm e m b e r 1g e n e (A B C D 1)i n th e f a mi l y o f a p a t i e n tw i t hX -l i n k e da d r e n o l e u k o d y s t r o p h y (X -A L D ),a n d t oe x p l o r e t h ed i a g n o s i s ,t r e a t m e n t ,a n d p r o g n o s i so f X -A L Db a s e d o n t h e p a t i e n t f a m i l y c l i n i c a l d a t a a n d r e l a t e d l i t e r a t u r e . M e t h o d s T h e c l i n i c a l d a t a a n d f a m i l yi n f o r m a t i o n o f a p a -t i e n tw i t hX -A L Da d m i t t e d t o t h eN e u r o l o g y D e p a r t m e n t o f o u r h o s p i t a l i nN o v e m b e r 2021w e r e r e t r o s p e c t i v e l y a n a l y z e d ,a n d r e l e -v a n t l i t e r a t u r ew o r l d w i d ew a s r e t r i e v e d f o r r e v i e wa n dd i s c u s s i o n . R e s u l t s T h em a i n s y m pt o m s o f t h e p a t i e n tw e r e s k i nb l a c k e -n i n g ,d i z z i n e s s ,h e a d a c h e ,g e n e r a l d i s c o m f o r t ,f a t i g u e ,l o wb l o o d p r e s s u r e ,l o s s o f a p p e t i t e ,a n d p o o r s l e e p a n do t h e r s y m p t o m s a s s o c i a t e dw i t ha d r e n o c o r t i c a l i n s u f f i c i e n c y ,a sw e l l a s n e r v o u s s y s t e ma b n o r m a l i t i e s s u c ha s l o w e r l i m b p a l s y .H i s p a r e n t s ,b r o t -h e r ,s i s t e r ,s o n o f b r o t h e r ,a n d s o n o f s i s t e r h a d n o r e l a t e d c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n s .M a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g o f t h e b r a i n a n d s p i -n a l c o r d s h o w e dn o a b n o r m a l i t i e s .G e n e t i c t e s t i n g s h o w e d t h a t t h e p r o b a n dh a d a h e m i z y g o u sm u t a t i o n i n A B C D 1(c .1628C >T ),t h em o t h e r h a dah e t e r o z y g o u sm u t a t i o n i n A B C D 1,a n d t h e f a t h e r h a dn o r m a l A B C D 1. C o n c l u s i o n T h e r e a r em a n y t y p e so f X -A L Dw i t h a d r e n o c o r t i c a l h y p o f u n c t i o n o r c e n t r a l n e r v o u s s y s t e ma b n o r m a l s y m pt o m s .I n t h i s c a s e ,t h e p a t i e n t s h o w s t h e a d r e n o -m y e l o n e u r o p a t h y f o r mo f X -A L D .A m u t a t i o n i n t h e e x o n 6o f A B C D 1(c .1628C >T :p .P 543L )i s t h e c a u s e o f t h e d i s e a s e .M a gn e -t i c r e s o n a n c e i m a g i n g m a y n o t p l a y a d e c i s i v e r o l e i n t h e d i a gn o s t i c o fX -A L D.[K E Y W O R D S ] A d r e n o l e u k o d y s t r o p h y ;A T Pb i n d i n g c a s s e t t e t r a n s p o r t e r ,s u b f a m i l y D ,me m b e r 1;M u t a t i o n 肾上腺脑白质营养不良(A d r e n o l e u k o d ys t r o -p h y ,A L D )是一种遗传代谢性疾病,所有A L D 患者均存在A T P 结合盒超家族D 亚家庭1(A B C D 1)基因突变,使得极长链脂肪酸(V L C F A s )异常累积,特别是在脑白质㊁脊髓及肾上腺中,出现弥散性神经脱髓鞘和肾上腺皮质功能不足的临床表现;95%的患者为男性,而女性该基因多数为杂合子,属于本病突变基因的携带者㊂男性A L D 发病率为1/21000~1/15500,而男性A L D 和女性杂合子携带者的共同发病率约为1/17000[1]㊂本文报告了1例X 连锁A L D (X -A L D )患者,该患者存在明显的肾上腺皮质功能不足及神经系统异常表现,但其颅脑磁共振(M R I)检查未见异常,对该患者及其家系进行分析,并结合文献进行复习,探讨X -A L D 的诊断㊁治疗以及预后㊂1 临床资料患者,男,37岁,因 皮肤发黑30年,双下肢无力2年余 入院㊂患者5岁左右皮肤发黑明显㊁易感冒㊂7年前症状加重,逐渐出现头晕头痛㊁全身不适㊁乏力㊁疲惫㊁低血压㊁食欲减退㊁睡眠欠佳等症状,当地医院诊断为肾上腺功能减退症,口服醋酸氢化可的松片(每日2片)治疗后症状明显好转㊂2年前出现双下肢无力㊁行走不稳,症状进行性加重,伴蹲起困难,于外院内分泌科就诊考虑肾上腺相关遗传㊃154㊃Copyright ©博看网. All Rights Reserved.精准医学杂志2023年10月第38卷第5期JP r e c i sM e d,O c t o b e r2023,V o l.38,N o.5类疾病,故行基因检测㊂患者未婚未育,父母及一兄一姐均身体健康㊂入院查体:胸前区及背部见散在多发丘疹,偶感瘙痒㊁触痛,全身皮肤发黑㊂神经系统查体:记忆力㊁计算力㊁定向力等高级智能粗测正常,伸舌偏左,余脑神经检查正常;双下肢肌张力偏高,双上肢肌力5级,双下肢肌力4级;共济运动正常,行走呈痉挛样步态,深浅感觉未见明显异常,双下肢腱反射( ),双侧髌阵挛及踝阵挛均(+),双上肢腱反射( ),双侧霍夫曼征㊁巴氏征及查多克征(+),余病理征未引出,脑膜刺激征(-)㊂颅脑㊁颈胸髓M R I检查:颅脑平扫未见异常,胸椎管蛛网膜下腔见异常信号,考虑脑脊液波动伪影可能,C2㊁C3终板变性㊂肾上腺薄层C T检查示双肾上腺萎缩㊂肌电图示双下肢周围神经损害,脱髓鞘伴轴索损害㊂实验室检查结果显示:促肾上腺皮质激素(A C T H) 98.725p m o l/L,皮质醇0.006μg/L,24h尿17-羟类固醇19.36m g,24h尿17-酮类固醇10.5m g, 24h尿皮质醇164.25μg㊂脑脊液常规及生化检查:颅内压220mmH g,氯离子132mm o l/L,球蛋白阳性,葡萄糖㊁蛋白定量㊁免疫球蛋白等指标均未见异常㊂因技术原因及患者拒绝活检,缺少患者V L-C F A s生化指标及脑组织㊁肾上腺㊁周围神经等的病理活检结果㊂根据患者病情调整醋酸氢化可的松片服用剂量及频率(每次半片,每8h1次),因患者双下肢肌张力高,行走困难,添加巴氯芬片(每次1片,每日2次)改善肌张力障碍,同时嘱患者出院以后定期随访㊂患者A B C D1基因检测第6号外显子存在一处突变(c.1628C>T:p.P543L),为半合子突变,患者父亲A B C D1基因无突变,母亲A B C D1基因为杂合突变(图1)㊂此外患者(2代患者5)有一姐(2代2)一兄(2代3),姐兄各育有一子(3代1㊁2),以上4人均无相关临床表现,患者目前未婚未育(图2)㊂2讨论X-A L D是一种遗传代谢性疾病,致病基因是位于染色体X q28上的A B C D1基因[2],该基因长度为21k b,由10个外显子组成,编码745个氨基酸组成的A T P-结合盒(A B C)超家族中D亚家族的肾上腺-脑白质营养不良蛋白(A L D P)[3]㊂A B C D1基因突变致其表达的A L D P功能异常,该蛋白是一种过氧化物酶体跨膜蛋白,参与将V L C F A-C o A合成酶导入或锚定到过氧体膜中,并可能促进V L C F Aβ氧化-过氧体和线粒体之间的相互作用㊂A L D P功能图1患者及其父母A B C D1基因位点S a n g e r测序结果图2患者家系图异常可减少β氧化,使得V L C F A s不能转膜进入细胞溶酶体进行脂肪酸氧化而异常累积,导致血浆和组织中饱和的未分支V L C F A s水平增高㊂特别是在脑白质㊁脊髓及肾上腺中,A L D P功能异常在导致细胞和血浆V L C F A s水平升高的同时,使患者出现弥散性神经脱髓鞘和肾上腺皮质功能不足的临床表现[4]㊂X-A L D的临床表现多种多样,并且男性患者高于女性㊂本例患者的基因突变类型为第6外显子c.1628C>T改变,X-A L D数据库(h t t p s://a d r e n o-l e u k o d y s t r o p h y.i n f o/)中可见48例相同突变家系;截至2022年6月,数据库中共累及1272种突变位点,但迄今尚未发现A B C D1基因突变型与该疾病表型之间的相关性㊂在查阅的相关文献中,存在一个错义突变P484R的家系病例报道,该家系中6例男性患者存在5种不同临床表型[5]㊂根据临床表现㊁发病年龄及疾病进展,X-A L D 目前可分为7种类型,即儿童脑型㊁青少年脑型㊁成人脑型㊁肾上腺脊髓神经病型(AMN)㊁单纯肾上腺皮质功能减退型㊁无症状型及女性杂合子型㊂其中脑型最为严重,表现为大脑脱髓鞘改变,这与脑白质中的炎症反应相关,患者主要出现认知功能减退的临床表现,多见于儿童期(儿童脑型),少见于青春期或成年期(青少年脑型及成人脑型)㊂儿童脑型最为多见,患儿在4~8岁起病,首发症状通常是认知功㊃254㊃Copyright©博看网. All Rights Reserved.精准医学杂志2023年10月第38卷第5期JP r e c i sM e d,O c t o b e r2023,V o l.38,N o.5能障碍,表现为学习成绩下降和行为问题;随后可能出现局灶性神经功能障碍,如视力和听力下降,运动症状如偏瘫㊁构音障碍和吞咽困难,有时还会出现癫痫发作[6-7];临床表现为进行性加重,最终导致失明㊁耳聋或完全瘫痪㊂有的患者表现为大脑强直状态,最终死于中枢性呼吸衰竭㊁脑疝或感染等[1,8]㊂青少年脑型通常10~20岁起病,临床表现与儿童脑型相似但进展缓慢㊂而成人脑型为20岁后起病,表现为颅内病变进展迅速㊂单纯肾上腺皮质功能减退型通常只存在肾上腺皮质功能减退症状,不累及神经系统,但其中大部分会进展为AMN[9-10]㊂AMN占X-A L D表型40%~46%,发病年龄大多在3~50岁[11],进展缓慢,主要累及脊髓和周围神经,可表现为下肢进行性痉挛性截瘫㊁括约肌功能紊乱和性功能障碍[1]㊂无症状型即为患者无相应临床表现却通过检验发现V L C F A s升高,或者通过基因检测存在A B C D1基因突变㊂女性杂合子型是指A B C D1基因突变的女性携带者出现有AMN临床表现,大约50%的女性携带者在中年期或更晚时会出现下肢进行性痉挛性截瘫等AMN相关症状,而大脑受累和肾上腺皮质功能不全较罕见[6]㊂有研究报道,儿童A L D最常出现脑型,而成人A L D最常出现AMN,至少20%的AMN患者发病较晚,可发展为脑部受累,且与儿童脑型具有相同的快速进展过程[6]㊂本家系患者虽缺少V L C F A s生化指标检查及相关病理活检,但其以肾上腺皮质功能减退表现起病,而后累及神经系统,出现双下肢无力㊁行走痉挛样步态等特征性表现,依据所有基因检测结果,可以诊断为X-A L D中的AMN,其母则为A B C D1基因突变携带者,尚无症状表现㊂诊断X-A L D需从A C T H实验室检查㊁V L C F A 测定㊁影像学表现和基因诊断等多方面综合考虑㊂V L C F A s是特异性诊断标志物,但其对预测疾病发展及严重程度没有帮助[12]㊂而颅脑M R I是目前最主要的预测疾病进展并判断疾病严重程度的辅助检查方法,对于无神经症状的患者更应进行连续的颅脑M R I检查[13-14]㊂值得特别指出的是,该例患者虽然存在下肢轻瘫及肾上腺皮质功能受损变性,但颅脑及脊髓M R I均未见脑白质相关病变㊂根据2012年X-A L D指南[15],X-A L D典型影像学改变为双侧顶枕区白质内对称分布的蝴蝶状长T1长T2信号影,增强扫描可见病灶周围呈镶边样强化,随疾病进展病灶累及范围可由脑组织后部向前部扩展[14]㊂一项长期随访研究显示,27%~63%的AMN患者会出现大脑受累症状(如认知下降㊁行为异常㊁视力减退㊁听觉受损或癫痫发作),37%~41%的患者颅脑M R I检查发现大脑脱髓鞘改变[16]㊂10%~20%的成年男性大脑受累表现为M R I对比增强,且患者神经功能迅速减退,伴有严重的认知和行为障碍,可能导致患者完全残疾和过早死亡[16]㊂与其他遗传代谢疾病类似,X-A L D目前没有很好的治疗手段,且多种对症治疗方法疗效欠佳[17]㊂对于肾上腺功能不全的X-A L D患者,美国相关指南建议A C T H大于300μg/L需糖皮质激素替代治疗,而A C T H在100~300μg/L之间的患者在进行兴奋试验后,若血皮质醇仍小于180μg/L,也可应用糖皮质激素替代治疗[18-19]㊂该疾病的治疗方法包括早期异体造血干细胞移植[20-21]㊁造血干细胞基因治疗[22]㊁洛伦佐油疗法[15,23],近年来出现的抗氧化相关研究展现了本病治疗的新方向[24],组蛋白去乙酰化酶抑制剂(如丙戊酸钠)㊁氘修饰的R-吡格列酮(P X L065)[25]具有减少细胞氧化损伤㊁神经保护的作用,对X-A L D具有良好的治疗潜力㊂本研究报道了1例A B C D1基因突变所导致的X-A L D患者,该患者虽诊断为X-A L D的AMN型,但其MR I检查结果为阴性㊂目前该病无有效治疗方法,早期影像学诊断有助预测预后,但不能因影像学结果阴性而排除诊断,且M R I检查在X-A L D的诊断中是否起决定性的作用还有待于进一步研究㊂X-A L D需要根据患者临床表现及A C T H实验室检查㊁V L C F A测定结果㊁影像学检查和基因检测结果等综合判断㊂X-A L D患者需调整日常饮食,降低富含V L C F A的饮食摄入,再结合他汀类药物降低体内V L C F A水平;针对肾上腺皮质功能减退应及时给予糖皮质激素治疗;早期儿童脑病可考虑异体造血干细胞移植治疗,而成人治疗方案仍有待探索㊂作者声明:姜荆㊁靳阳㊁吴玉娇参与了研究设计;姜荆㊁靳阳㊁刘学伍参与了论文的写作和修改㊂所有作者均阅读并同意发表该论文,且均声明不存在利益冲突㊂[参考文献][1]杨立英.我国首部罕见病诊疗指南发布[J].中国卫生画报,2019(3):64.[2]MO S S E RJ,D O U A R A M,S A R D E C O,e t a l.P u t a t i v eX-l i n k e d a d r e n o l e u k o d y s t r o p h y g e n e s h a r e s u n e x p e c t e d h o m o l o g y w i t hA B C t r a n s p o r t e r s[J].N a t u r e,1993,361(6414):726-730.[3]罗晓妹,刘丽英,邹丽萍,等.X-连锁肾上腺脑白质营养不良表型及基因型研究[J].中华神经科杂志,2021,54(7):686-692.㊃354㊃Copyright©博看网. All Rights Reserved.精准医学杂志2023年10月第38卷第5期JP r e c i sM e d,O c t o b e r2023,V o l.38,N o.5[4]MA N O RJ,C HU N G H,B H A GWA TPK,e t a l.A B C D1a n dX-l i n k e da d r e n o l e u k o d y s t r o p h y:A d i s e a s e w i t h a m a r k e d l y v a r i a b l e p h e n o t y p es h o w i n g c o n s e r v e dn e u r o b i o l o g y i na n i m a l m o d e l s[J].JN e u r o s c i R e s,2021,99(12):3170-3181. [5]B E R G E RJ,MO L Z E R B,F AÉI,e t a l.X-l i n k e da d r e n o l e u-k o d y s t r o p h y(A L D):An o v e lm u t a t i o no f t h eA L D g e n e i n6 m e m b e r so faf a m i l yp r e s e n t i n g w i t h5d i f f e r e n t p h e n o t y p e s [J].B i o c h e mB i o p h y sR e s C o mm u n,1994,205(3):1638-1643.[6]K E M PS,P U J O LA,WA T E R H AM H R,e t a l.A B C D1m u-t a t i o n s a n d t h eX-l i n k e da d r e n o l e u k o d y s t r o p h y m u t a t i o nd a t a-b a s e:R o l e i nd i a g n o s i s a n dc l i n i c a l c o r r e l a t i o n s[J].H u m M u-t a t,2001,18(6):499-515.[7]A S H R A F IM R,AMA N A T M,G A R S H A S B IM,e t a l.A nu p d a t eo nc l i n i c a l,p a t h o l o g i c a l,d i a g n o s t i c,a n dt h e r a p e u t i c p e r s p e c t i v e so fc h i l d h o o dl e u k o d y s t r o p h i e s[J].E x p e r t R e v N e u r o t h e r,2020,20(1):65-84.[8]MACY,L I C,Z HO UXY,e t a l.M a n a g e m e n t o f a d r e n o l e u-k o d y s t r o p h y:F r o m p r e-c l i n i c a l s t u d i e s t ot h ed e v e l o p m e n to f n e wt h e r a p i e s[J].B i o m e dP h a r m a c o t h e r,2021,143:112214.[9]E N G E L E N M,K E M PS,P O L L-T H EBT.X-l i n k e da d r e n o-l e u k o d y s t r o p h y:P a t h o g e n e s i s a n d t r e a t m e n t[J].C u r rN e u r o l N e u r o s c i R e p,2014,14(10):486.[10]S C HĀF E R L,R O I C K E H,F I S C H E R M,e ta l.C o g n i t i v ef u n c t i o n si n a d u l t-o n s e t p h e n o t y p e s o f X-l i n k e d a d r e n o l e u-k o d y s t r o p h y[J].A n nN e u r o l,2021,90(2):266-273.[11]S M I T H K D,K E M PS,B R A I T E R MA NLT,e t a l.X-l i n k e da d r e n o l e u k o d y s t r o p h y:G e n e s,m u t a t i o n s,a n d p h e n o t y p e s[J].N e u r o c h e m R e s.1999,24(4):521-535.[12]R A T T A YT W,R A U T E N B E R G M,SÖH N AS,e t a l.D e f i-n i n g d i a g n o s t i c c u t o f f s i nn e u r o l o g i c a l p a t i e n t s f o r s e r u m v e r y l o n g c h a i nf a t t y a c i d s(V L C F A)i n g e n e t i c a l l y c o n f i r m e d X-A d r e n o l e u k o d y s t r o p h y[J].S c iR e p,2020,10:15093.[13]L I B E R A T OAP,MA L L A C KE J,A Z I Z-B O S ER,e t a l.M R Ib r a i n l e s i o n s i na s y m p t o m a t i cb o y s w i t h X-l i n k e da d r e n o l e u-k o d y s t r o p h y[J].N e u r o l o g y.2019,92(15):e1698-e1708. [14]MA L L A C K EJ,T U R K B R,Y A N H,e ta l.M R I s u r v e i l-l a n c eo f b o y sw i t hX-l i n k e d a d r e n o l e u k o d y s t r o p h y i d e n t i f i e d b y n e w b o r ns c r e e n i n g:M e t a-a n a l y s i sa n d c o n s e n s u s g u i d e l i n e s [J].J I n h e r i tM e t a bD i s,2021,44(3):728-739.[15]E N G E L E N M,K E M PS,V I S S E R M D,e t a l.X-l i n k e d a d r e-n o l e u k o d y s t r o p h y(X-A L D):C l i n i c a l p r e s e n t a t i o na n d g u i d e-l i n e s f o r d i a g n o s i s,f o l l o w-u p a n dm a n a g e m e n t[J].O r p h a n e t J R a r eD i s,2012,7:51.[16]Z HUJ,E I C H L E R F,B I F F IA,e t a l.T h ec h a n g i n g f a c eo fa d r e n o l e u k o d y s t r o p h y[J].E n d o c rR e v,2020,41(4):577-593.[17]B E R G E RJ,P U J O LA,A U B O U R GP,e t a l.C u r r e n t a n d f u-t u r e p h a r m a c o l o g i c a l t r e a t m e n t s t r a t e g i e s i nX-l i n k e da d r e n o-l e u k o d y s t r o p h y[J].B r a i nP a t h o l,2010,20(4):845-856.[18]Z HUJ,E I C H L E RF,B I F F IA,e t a l.T h eC h a n g i n g F a c eo fA d r e n o l e u k o d y s t r o p h y[J].E n d o c rR e v.2020,41(4):577-593.[19]Y UJY,C H E NT,G U OX,e t a l.T h e r o l e o f o x i d a t i v e s t r e s sa n d i n f l a mm a t i o ni n X-l i n ka d r e n o l e u k o d y s t r o p h y[J].F r o n tN u t r,2022,9:864358.[20]L A NF H,WA N GZ H,K ELF,e t a l.Ar a p i d a n d s e n s i t i v ep r o t o c o l f o r p r e n a t a lm o l e c u l a rd i a g n o s i so fX-l i n k e da d r e n o-l e u k o d y s t r o p h y[J].C l i nC h i m A c t a,2010,411(23-24):1992-1997.[21]E I C H L E RF,D U N C A NC,MU S O L I N OPL,e t a l.H e m a t o-p o i e t i c s t e m-c e l l g e n e t h e r a p y f o r c e r e b r a l a d r e n o l e u k o d y s t r o-p h y[J].NE n g l JM e d,2017,377(17):1630-1638. [22]C A R T I E R N,H A C E I N-B E Y-A B I N A S,B A R T H O L OMA ECC,e t a l.H e m a t o p o i e t i c s t e mc e l l g e n e t h e r a p y w i t ha l e n t i-v i r a lv e c t o ri n X-l i n k e d a d r e n o l e u k o d y s t r o p h y[J].S c i e n c e, 2009,326(5954):818-823.[23]MO S E R H W,R A YMO N DGV,L USE,e t a l.F o l l o w-u p o f89a s y m p t o m a t i c p a t i e n t s w i t ha d r e n o l e u k o d y s t r o p h y t r e a t e d w i t hL o r e n z o s o i l[J].A r c hN e u r o l,2005,62(7):1073-1080.[24]T I E UJH,S A H A S R A B U D H ESA,O R C H A R DPJ,e t a l.T r a n s l a t i o n a l a n d c l i n i c a l p h a r m a c o l o g y c o n s i d e r a t i o n s i nd r u g r e p u r p o s i n g f o rX-l i n k e da d r e n o l e u k o d y s t r o p h y Ar a r e p e-r o x i s o m a l d i s o r d e r[J].B rJC l i n P h a r m a c o l,2022,88(6): 2552-2563.[25]MO N T E R N I E RPA,S I N G HJ,P A R A S A RP,e t a l.T h e r a-p e u t i c p o t e n t i a l o f d e u t e r i u m-s t a b i l i z e d(R)-p i o g l i t a z o n e-P X L065-F o r X-l i n k e d a d r e n o l e u k o d y s t r o p h y[J].J I n h e r i t M e t a bD i s,2022,45(4):832-847.(本文编辑范睿心厉建强)作者书写结构式摘要须知为便于进行国际间的学术交流和计算机索引,本刊论著部分论文所附的中英文摘要,均采用国际通用的结构式摘要㊂中文摘要以350字左右为宜,英文摘要与中文摘要对应㊂结构式摘要的内容分为:①目的㊁②方法㊁③结果和④结论4部分,格式可连续书写不分段落,但要列出上述标题㊂现将各部分的撰写要求分述如下㊂①目的(O b j e c t i v e):简要说明研究的目的,说明提出问题的缘由,表明研究的范围和重要性㊂②方法(M e t h o d s):简要说明研究课题的基本设计,使用了什么材料和方法,如何分组对照,研究范围及精确程度,数据是如何取得的,经何种统计学方法处理㊂③结果(R e s u l t s):简要列出研究的主要结果和数据,有什么新发现,说明其价值及局限㊂并给出结果的置信值,统计学显著性检验的确切值㊂④结论(C o n c l u s i o n):简要说明经验㊁论证取得的正确观点及其理论价值或应用价值,是否可推荐或推广等㊂在英文摘要内容前必须附英文文题,作者署名与第1作者单位(包括邮政编码),与中文相同㊂㊃454㊃Copyright©博看网. 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肾上腺脑白质营养不良
a枕叶白质脱髓鞘，胼胝体受压，b T2像，脑干内皮质脊髓束受累
治疗
• 饮食治疗
• 目前有人采用饮食疗法，限定饮食中VLCFA的摄入，同时进食Lorenzo油，以减少VLCFA 的合成，使C26:C22恢复正常。但大多数人认为饮食治疗既不能改变该病情的进展过程 也不能提高患者的生活质量。尽管能改变周围神经的功能，但仍不能改变临床进程。无 症状的ALD患者在服用Lorenzo油的同时限制脂肪摄入( 脂肪摄入量以不超过总热量的3034%为宜),可以起到预防作用,对于有症状的患者则无明确疗效,因此饮食治疗被建议用于 无症状患者。[2]
儿童脑型
最为常见，约占所有ALD病人的35%，多于5-12岁发病，初期 表现为注意力不集中、记忆力减退、学习困难、步态不稳、 行为异常等，逐渐出现视力和（或）听力下降、构音障碍、 共济失调、瘫痪、癫痫发作、痴呆等症状，逐步进展，最终 完全瘫痪，失明或耳聋，可有惊厥，甚至出现惊厥持续状态 。有的可维持去大脑强直状态数年，有的出现中枢性呼吸衰 竭、脑疝、感染等而死亡。多数在首次出现神经系统症状时 已有肾上腺皮质功能受损。
• (3)骨髓移植：骨髓移植可以纠正VLCFA的代谢紊乱、重建 酶的活性，改善临床症状，防止痴呆，以早期治疗效果更 好。随着骨髓移植技术的提高和无症状ALD的早期检出， 骨髓移植有一定的治疗前途。但骨髓移植本身有一定的病 死率，且价格昂贵，一般认为 适应于起病早期的儿童型 ALD。
• (4)基因治疗这是最有前途的治疗手段，但因技术问题有待 进一步探讨。
发病原因
ALD是一组隐性遗传性脂代谢病，由于细胞中过氧化物酶体对 VLCFA的氧化发生障碍，以致VLCFA在血、脑白质、肾上腺皮质 等器官和组织内大量聚积，引起中枢神经系统脱髓鞘和肾上腺 皮质萎缩或发育不良。
肾上腺脑白质营养不良的诊治进展
肾上腺脑白质营养不良的诊治进展黄玉柱;陈红【摘要】肾上腺脑白质营养不良(ALD)是一种少见的、与 X 染色体相关的遗传病. ALD 的主要原因是极长链脂肪酸在肾上腺和神经系统中沉积. 其是一组病因不明的遗传性脂类代谢病,也属于一种罕见的单基因遗传代谢性疾病,无特异性治疗措施. 由于临床罕见,国内对于 ALD 的认识不足,往往不易识别而造成漏诊或误诊. 该文就ALD的诊治进展予以综述,以提高临床医师对于 ALD的认识.%Adrenoleukodystrophy( ALD) is a rare and X-chromosome related genetic disease,it is mainly caused by the deposition of very long chain fatty acids(VLCFA) in adrenal glands and nervous system.Adre-noleukodystrophy is a group of inherited lipid metabolic diseases with unknown etiology ,and is also a kind of rare monogenetic inherited metabolic disease with no specific treatment method .As the disease is rare in clinic, clinicians have inadequate understanding of the disease in China,it is often difficult to identify the disease and lead to misdiagnosis or missed diagnosis.Thus,here is to make a review of the progress in the diagnosis and treatment of the disease,in order to enhance theclinicians'understanding of the disease.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2015(021)009【总页数】3页(P1647-1649)【关键词】肾上腺脑白质营养不良;发病机制;诊断;治疗【作者】黄玉柱;陈红【作者单位】蚌埠市第一人民医院儿科,安徽蚌埠233000;蚌埠市第一人民医院儿科,安徽蚌埠233000【正文语种】中文【中图分类】R742;R725.8;R586.1肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophy，ALD)1923年由Siemerling和Creutzfeldt首次描述，1970年Blaw首次提出这一疾病名称[1-2]。
1例患X染色体连锁的肾上腺脑白质营养不良的女性先证者:临床表现、生物学诊断及家系调查结果
1例患X染色体连锁的肾上腺脑白质营养不良的女性先证者：临床表现、生物学诊断及家系调查结果Lesca G.;Vanier M.T.;Creisson E.;朱新菊【期刊名称】《世界核心医学期刊文摘：儿科学分册》【年(卷),期】2005(000)012【摘要】Introduction. - X-linked adrenoleukodystrophy (ALD) is the most frequent type of leukodystrophy (1/17 000 males). The phenotypic rangein male patients varies from the severe cerebral presentations in childrento the milder myeloneuropathy and to isolate adrenal insufficiency. More than a half of the carrier females display clinical symptoms over the age of 40 years. Observation. - Diagnosis of ALD was raised in a 40 year-old female who presented with spastic paraparesis and sphincterian dysfunction, occurring after the delivery of her first child. There was no family history of ALD. Very long-chain fatty acids (VLCFA) were assayed in her one-year-old son in order to propose appropriate hormonal and neurological survey. His dosage was abnormal and an adrenal insufficiency was subsequently found. A brain MRI will be proposed biannually when he reaches to age of for years. Th e proband’s mother had an increased levelof VLCFA, showing that she was a carrier. Family screening was extendedto the proband’s sisters and maternal aunt who already had children, but also to her brother, who may express a mild form of the disease later on, and to her maternal uncles who might be asymptomatic carriers. Aframeshift mutation was found in the ABCD1 gene and will allow accurate carrier identification and prenatal diagnosis in the family. Conclusion. - ALD diagnosis should be evoked in a woman affected by myelopathy despite the lack of family history. Such a diagnosis has severe consequences since some of the related males may carry the mutation although they do not display any symptom at time of diagnosis, and because carrier females have a risk to both have a clinical expression of the disease and give birth to an affected boy.【总页数】2页(P16-17)【作者】Lesca G.;Vanier M.T.;Creisson E.;朱新菊【作者单位】Laboratoire de Gé né tique Pavillone H??pital Edouard-Herriot 5 place d’Arsonval 69437 Lyon Cedex 03 France【正文语种】中文【中图分类】R748【相关文献】1.X-连锁的肾上腺脑白质营养不良1家系报道 [J], 雷霞;姚生;殷洁;戚晓昆2.肾上腺脑白质营养不良的临床表现及家系调查 [J], 张国君;徐文3.X-连锁型肾上腺脑白质营养不良1例家系报告 [J], 韩新;李斌;旷艳红;郭新生4.一个中国X连锁肾上腺脑白质营养不良家系发生ABCD1基因突变(Ser342Ter) [J], 胡琳晢;南善姬;隋冉冉;卓明星;吴杰5.X连锁隐性遗传性肾上腺脑白质营养不良家系遗传学分析 [J], 吕雪;李涛;刘红彦;李昊因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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基金项目 :“十五 ”国家科技攻关计划 (2004BA720A03) ,卫生部属医疗机构临床学科重点项目 (20010912) 作者单位 : 100034 北京大学第一医院儿科 通信作者 :包新华
病 ,发病率为 1 /21 000男性 [ 1 ] 。本病是由于 ABCD1 龄 5 ～9 岁 ; 1 例 青 少 年 脑 型 ( adolescent cerebral,
基因突变 ,导致极长链脂肪酸 ( very long chain fatty ACER ) , 11 岁 起 病 ; 1 例 肾 上 腺 脊 髓 神 经 病 型
前尚缺乏特异性治疗手段 ,所以进行携带者筛查及 9例高危孕妇中 7例为先证者的母亲 , 1例为姐姐 , 1
产前诊断非常重要 。1997年 10 月至 2004年 6月 , 例为 姨 。年 龄 为 29 ～ 34 岁 , 孕 16 ～ 30 周 行 产
我院与美国 Kennedy Krieger 研究所合作 ,对 83 例 前诊断 。
可疑携带者进行了筛查 ,对 9 位高危孕妇进行了产
3. 随诊 :对 8例娩出胎儿进行随访 , 3例男性 , 5
前诊断 ,报告如下 。
例女性 ,随访年龄出生后 1 d～5岁 。
对象和方法
二 、方法 1. 携带者筛查 : ( 1)血浆 VLCFA s水平的测定 :
一 、对象
用气 相 色 谱 2质 谱 联 用 法 ( GC /M S) 测 定 血 浆 中
acids, VLCFA s)在过氧化物酶体中的 β氧化障碍 ,
( adrenom yeloneuropathy, AMN ) , 19 岁起病 。患者的
造成 VLCFA s在患者的血浆 、组织尤其是脑白质 、肾 临床特征 、生化及影像学均符合 X2ALD 的诊断及分
上腺及 X2ALD 胎儿羊水细胞中大量蓄积 。本病目 型标准 [2 ] ,其中 6例存在 ABCD1基因突变 (表 1) 。
X 连 锁 肾 上 腺 脑 白 质 营 养 不 良 ( X2linked
2. 产前诊断 : 9 例产前诊断家系的先证者中 , 7
adrenoleukodystrophy, X2ALD ) 为 X 连 锁 隐 性 遗 传 例为儿童脑型 ( childhood cerebral, CCER ) ,起病年
本组所有 X2ALD 家系均为本院儿科诊断和随 VLCFA s水平 。 (2) ABCD1 基因突变分析 :取 31 例
诊的家系 。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
可疑携带者 (19例母亲 , 6例姐妹 , 4例表姐妹 , 2例
1. 携带者 : 83例可疑携带者来自 53个家系 ,其 姨 ,其中 23例血浆 VLCFA s增高 , 8例正常 )外周静
中华儿科杂志 2005年 5月第 43卷第 5期 Chin J Pediatr, M ay 2005, Vol 43, No. 5
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·新生儿疾病筛查 ·
X连锁肾上腺脑白质营养不良的 携带者筛查及产前诊断探讨
王爱花 包新华 熊晖 潘虹 吴晔 张月华 时春艳 秦炯 吴希如
【摘要 】 目的 探讨 X连锁肾上腺脑白质营养不良 ( X2linked adrenoleukodystrophy, X2ALD )的 携带者筛查及产前诊断方法 。方法 应用气相色谱 2质谱联用法对 83例 X2ALD 可疑携带者血浆 、9 例高危孕妇羊水细胞及其中 5例胎儿出生后的血浆中极长链脂肪酸 (VLCFA s)水平进行了检测 。应 用 PCR、测序方法对 31例 X2ALD 可疑携带者及羊水细胞 VLCFA s增高的男性及女性各 1例进行了基 因突变分析 。结果 83 例 X2ALD 可疑携带者中 , 51例血浆 VLCFA s水平增高 , 31 例 ABCD1基因突 变分析 , 29例有突变 。9例胎儿中 , 7例羊水细胞 VLCFA s水平正常 , 2例增高 ( 1例男性 , 1例女性 ) 。 5例出生后进行了血浆 VLCFA s水平检测 ,结果与产前诊断结果相一致 。2例羊水细胞 VLCFA s水平 增高的胎儿 ,均有 ABCD1基因突变 ,其核苷酸与氨基酸的改变分别为 871G > A ( E291K)和 726G > A (W 242X) 。结论 血浆及羊水细胞中 VLCFA s水平检测结合基因突变分析可以准确地进行 X2ALD 携带者筛查及产前诊断 。
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中华儿科杂志 2005年 5月第 43卷第 5期 Chin J Pediatr, M ay 2005, Vol 43, No. 5
【Abstract】 O bjective X2linked adrenoleukodystrophy ( X2ALD ) is the most common peroxisomal disorder characterized by p rogressive demyelination of the central nervous system , adrenal cortex insufficiency and accumulation of saturated very long chain fatty acids (VLCFA s) in tissues and body fluids due to the impaired β2oxidation in peroxisomes. X2ALD show s a w ide range of phenotyp ic variation. Childhood cerebral form ( CCER ) is the most common phenotype w ith severe neurological symp tom s and often the average interval from onset to total disability or death is 3 years. So far no effective treatment is available for the underlying defect. Screening for carriers of mutated relevant gene and p renatal diagnosis are very important for the p revention of the disease. In this study, the authors exp lored the method of carrier screening and p renatal diagnosis of X2ALD. M ethods The p lasma VLCFA s levels of 83 suspected carriers for ALD were determ ined by using GC /M S and ABCD1 gene mutational analysis was performed in 31 of them. Amniocentesis was performed in 9 suspected carriers for ALD during 18230 gestational weeks. The VLCFA s level of cultured amniocytes was tested w ith GC /M S. ABCD1 gene mutational analysis was performed on two cases (one was a male and the other a female) whose VLCFA s levels of amniocytes were found elevated. The p lasma VLCFA s levels were measured in five of the nine p renatally diagnosed children when they were 1 day to 3. 5 years old. Results Fifty2one of 83 suspected carriers had high p lasma VLCFA s levels ; 29 of 31 suspected carriers showed ABCD1 gene mutation. Among the nine fetuses, four were males and five were females. The VLCFA s levels of the cultured amniocytes were high in two cases, one was female and the other a male. ABCD1 gene mutational analysis of these two cases showed a 871G > A ( E291K) mutation and a 726G > A (W 242X) mutation, respectively, which confirmed the biochem ical result. The VLCFA s levels were normal in the rest of cases and five of them were confirmed by postnatal p lasma VLCFA s assay. Conclusion The carrier screening and p renatal diagnosis are very important for p revention of the X2ALD. Only the combined use of p lasma VLCFA s level analysis and ABCD1 gene mutational analysis could detect X2ALD carriers correctly. ABCD1 gene mutational analysis and postnatal p lasma VLCFA s level test verified that amniocytes VLCFA s level analysis is a reliable p renatal diagnostic method for this disease.