肾上腺脑白质营养不良

临床表现
ALD是一种临床异质性很强的遗传性代谢性疾病。表现 在同一家系可有不同表型，同一患者不同时期表现也 不同。根据ALD的发病年龄及临床表现分为7型：儿童 脑型、青少年脑型、成人脑型、肾上腺脊髓神经病型 (Adrenomyeloneuropathy， AMN)、Addison 型、无症状型和杂 合子型。
影像学检查
• CT表现为局限于脑白质的低密度蝶形病灶；MRI优于CT，能显示视觉 、听觉传导通路和运动传导通路上的病灶。 • 颅脑MRI具有特征性改变，MRI的表现可以领先或与ALD症状同时出现 ，并随着病情的发展而发展。 • 表现为对称性位于双侧顶枕区白质长Tl长T2号，周边呈指状，胼胝体 压部早期受累，呈“蝶翼状”，是ALD所特有的，其他脑白质病少见 ；ALD的一个显著特点是病变由后向前进展，逐一累及枕、顶、颞、 额叶；可累及脑干皮质脊髓束，皮质下U形纤维免于受累；增强扫描 病灶周边强化，提示处于活动期；晚期增强后无强化，多伴有脑萎缩 。ALD的不同阶段在头部MRI上表现不同，可借此作为治疗转归和判 断预后的指标。
• 疾病预后 • 本病预后差，一般出现神经症状后1-3年死亡。
• 疾病预防 • 目前尚无有效的预防措施 • 产前诊断
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主要累及肾上腺和脑白质，半数以上的病人于儿童或青少年期起病， 主要表现为进行性的精神运动障碍，视力及听力下降和（或）肾上腺 皮质功能低下等。本病发病率约为0.5/10万～1/10万，95%是男性，5%为 女性杂合子。无种族和地域特异性。
发病原因
ALD是一组隐性遗传性脂代谢病，由于细胞中过氧化物酶体对 VLCFA的氧化发生障碍，以致VLCFA在血、脑白质、肾上腺皮质 等器官和组织内大量聚积，引起中枢神经系统脱髓鞘和肾上腺 皮质萎缩或发育不良。
病理生理
ALD的病理特点是大体可见脑白质病变区呈固状或橡胶状， 肾上腺皮质萎缩，髓质不受影响；镜下可见脑组织、肾上 腺、周围神经、睾丸内有特征性的包涵体，包涵体内富含 VLCFA 酯化的胆固醇。脑部最显著的特征是沿大脑前后轴 由枕向额顶方向发展的脱髓鞘改变，故在任何情况下，总 是枕区白质受累最重，而U型纤维保留；另一特征是血管周 围的炎性细胞浸润。
肾上腺脑白质病
(ALD)
定义
肾上腺脑白质病(肾上腺脑白质营养不 良, adrenoleukodystrophy,ALD)：又称X-连锁隐性遗传的Schilder病，亦
称嗜苏丹性脑白质营养不良伴肾上腺皮质萎缩，本病是性连隐性遗传 病伴外显不全、过氧化物体病（peroxisomal disease）（ICD-10-E）。
• 发生于20岁至中年的成年人，主要症状为渐进式腿部僵硬 与无力，控制括约肌障碍，伴随性功能障碍，约10-20%的 患者会因脑部退化而出现严重的认知和行为障碍，逐渐恶 化直至完全失能及丧失生命。约占ALD的27%。
AMN型
• Addison型
发病年龄在2岁至成年期间，表现为原发肾上腺皮质功能不 全，临床可见皮肤发黑，嗜盐，多汗，疲乏无力，经常呕吐 、腹泻、晕厥等。约占ALD病人的10-14%。
a枕叶白质脱髓鞘，胼胝体受压，b T2像，脑干内皮质脊髓束受累
治疗
• 饮食治疗
• 目前有人采用饮食疗法，限定饮食中VLCFA的摄入，同时进食Lorenzo油，以减少VLCFA 的合成，使C26:C22恢复正常。但大多数人认为饮食治疗既不能改变该病情的进展过程 也不能提高患者的生活质量。尽管能改变周围神经的功能，但仍不能改变临床进程。无 症状的ALD患者在服用Lorenzo油的同时限制脂肪摄入( 脂肪摄入量以不超过总热量的3034%为宜),可以起到预防作用,对于有症状的患者则无明确疗效,因此饮食治疗被建议用于 无症状患者。[2]
儿童脑型
最为常见，约占所有ALD病人的35%，多于5-12岁发病，初期 表现为注意力不集中、记忆力减退、学习困难、步态不稳、 行为异常等，逐渐出现视力和（或）听力下降、构音障碍、 共济失调、瘫痪、癫痫发作、痴呆等症状，逐步进展，最终 完全瘫痪，失明或耳聋，可有惊厥，甚至出现惊厥持续状态 。有的可维持去大脑强直状态数年，有的出现中枢性呼吸衰 竭、脑疝、感染等而死亡。多数在首次出现神经系统症状时 已有肾上腺皮质功能受损。
• 青少年脑型
• 青春期脑型10-21岁起病，临床表现类似于儿童脑型，但进展缓慢。约 占所有ALD病人的4-7%。
• 成人脑型
• 于21岁以后起病，脑内迅速进展，炎症反应性脱髓鞘类似儿童脑型， 无AMN表现。约占所有ALD病人的2-4%
• 无症状型
• 是指通过检查发现血VLCFA升高或ABCD1基因突变而没有临床症状的患 者。
• (3)骨髓移植：骨髓移植可以纠正VLCFA的代谢紊乱、重建 酶的活性，改善临床症状，防止痴呆，以早期治疗效果更 好。随着骨髓移植技术的提高和无症状ALD的早期检出， 骨髓移植有一定的治疗前途。但骨髓移植本身有一定的病 死率，且价格昂贵，一般认为 适应于起病早期的儿童型 ALD。 • (4)基因治疗这是最有前途的治疗手段，但因技术问题有待 进一步探讨。 • (5)造血干细胞治疗：最近，造血干细胞治疗也有用于ALD 患者并获得了一定的疗效，目前认为宜用于早期患者，进 展型患者可以作为候选治疗。但不推荐用于头颅MRI正常 的无症状患者、单纯AMN型患者。[3]
• 杂合子型
• 女性杂合子中约20%～30%可有轻微的神经系统症状，多表现为类似 AMN的痉挛性截瘫，但症状较轻，很少出现脑部症状、周围神经病及 肾上腺皮质功能减退。
辅助检查
• 血浆、皮肤成纤维细胞VLCFA测定: VLCFA增高是目前诊断 的主要生化指标，见于几乎所有男性患者及80%女性携带 者。 • 内分泌功能检测: 对于肾上腺皮质功能不全患者，24h尿17羟类固醇和17-酮类固醇排出减少；血浆促肾上腺皮质激素 升高；促肾上腺皮质激素兴奋试验呈低反应或无反应。 • 病理检查：脑组织、周围神经、肾上腺、直肠粘膜等处的 病理检查发现细胞内含有板层状结构的胞浆包涵体可确诊 本病。[
• 药物治疗
• • • 1 肾上腺皮质激素替代治疗：此治疗对神经系统病损无效，不能改善症状，也不能阻止 病变恶化。主要适用于Addison患者，对于脑型患者未见明显改善。 2 考虑到脑型ALD的炎性脱髓鞘反应，有人试用环磷酰胺和免疫球蛋白治疗，但未见疗 效。 洛伐他汀(Lovastatin) ，加强VLCFA的-氧化作用，可使ALD患者皮肤成纤维细胞中的 VLCFA水平降低。
发病机制
近年已查明其致病基因为编码ALD蛋白的ABCD1基因，位 于染色体Xq28。
由于ABCDl基因突变，导致ALDP功能异常，使得VLCFA的氧 化受阻，引起VLCFA聚集。VLCFA在神经系统中聚集可破坏 髓鞘的正常形成和髓鞘的稳定性，在肾上腺皮质细胞中聚 集可引起肾上腺皮质细胞膜表面的ACTH受体功能下降，细 胞内类固醇合成受抑制，而致肾上腺功能减退。