脑白质病的诊断
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成人遗传性脑白质病变的诊断思维
张在强 神经肌肉与遗传疾病科 神经内科中心 首都医科大学附属北京天坛医院
成人脑白质病变
Round 1
MIDNIGHTS
遗传性疾病
Round 2 Round 3
获得性疾病
•脑血管病 •外伤 •感染 •免疫介导疾病 •代谢中毒 •神经变性 •肿瘤
遗传血管病
•CADASIL •CARASIL •AD-RVCL •Col4A1 •Col4A2 •CRMCC(LCC/Coats plus） •Fabry disease •F- CAA •Mitochondrial disease
COL4A1卒中综合征
COL4A1基因定位于染色体 13q34，编码IV型胶原蛋白的 α 1链 神经系统表现：脑出血，智能 发育迟滞，儿童期癫痫，肌张 力障碍，婴儿偏瘫，偏头痛 神经影像学：白质脑病，腔隙 性卒中，微出血，大出血，动 脉瘤，脑室穿通畸形 眼科表现：视网膜微动脉扭曲， 视网膜出血，AxenfeldRieger异常，白内障 其他：血尿，肾囊肿，肌肉痉 挛，雷诺氏现象，室上性心律 失常
Marjo S van der Knaap, Jan C Pronk, Gert C Scheper.Vanishing white matter disease. Lancet Neurol 2006; 5: 413–23
成人多聚糖体病
（Adult polyglucosan body disease， OMIM 232500）
TREX1 T270fs mutation
J. C. DiFrancesco .Et al. TREX1 C-terminal frameshift mutations in the systemic variant of retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy .neurol sci,2014
成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良
( Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy， OMIM 169500)
40-60岁起病 早期表现：自主神经症状
（直肠/膀胱功能障碍，阳 痿，体位性低血压等）早于 其他系统表现 锥体束损害表现：上下肢痉 挛瘫痪 小脑表现：共济失调，辨距 不良，眼球震颤，动作性震 颤 其他：轻度认知障碍，视听 觉异常，无周围神经表现 致病基因： LMNB1，编码 蛋白为核膜纤层蛋白
神经白塞氏病
发病后1天
病后1月
可逆性胼胝体病变综合征（RSL/MERS，流感病毒A）
布氏杆菌病
Round 1 获得性疾病（3）
代谢中毒性脑病 化疗药物：5-氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，氟达拉滨 毒麻药物：海洛因，可卡因 医药：甲硝唑（抗菌素），环孢菌素A（免疫抑 制剂），氨己烯酸（抗癫痫药） 环境毒素：一氧化碳中毒，甲醇，铅砷镉中毒 农药和化工溶液：二氯乙烷，苯，鼠药等 肝肾功能衰竭：代谢性脑病
诊断措施
临床综合征 遗传疾病的家族史：肌张力低下、痉挛、肌张力障碍、
癫痫发作、共济失调、认知发育迟缓，或认知下降 影像学特征 血氨基酸、血尿有机酸谱/极长链脂肪酸/白细胞酶活性 测定（galactocerebosidase, arylsulfatase A, β-hexosaminidase A, glycogen debrancher enzyme, α-mannosidase and aspartoacylase ） 组织活检（脑、周围神经、肌肉、皮肤） 基因分析：成人脑白质病检查包（二代基因测序），验 证
ADA2相关的卒中和血管病
Q. Zhou, D.Yang, A.K. Ombrello, et al.Early-Onset Stroke and Vasculopathy Associated with Mutations in ADA2. N Engl J Med 2014;370:911-20
常染色体隐性遗传，50-60岁起
病， 神经源性膀胱 (100%)， 进行性痉挛截瘫伴有振动觉丧 失 (90%) 轴索性周围神经病 (90%) 认知能力（注意、记忆力）下 降（50%） MRI：内囊后肢、外囊，桥脑 和延髓的锥体束、内侧丘系白 质病变 糖原分支酶基因缺陷 (GBE， GSD-IV)
α-半乳糖苷酶 14.8(100~500) 10-15 mol/day/spot
GLA基因(c.821G>A, p.G274D)错义突变
以小血管病为表现的线粒体疾病
Round 3 成人起病的遗传性脑白质病
常染色体显性遗传 伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病(HDLS) 成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良(ADLD) 成人起病的亚历山大病 常染色体隐性遗传 白质消融性脑病(VWM) Nasu-Hakola 病 异染性脑白质营养不良(MLD) Krabbe病 脑腱黄瘤病(CTX) 成人多糖体病（APBD) 伴有皮层下囊变的巨颅脑白质病（MLC） X连锁遗传 脆性X相关性震颤和共济失调综合征(FXTAS) 肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)
血管基底膜增厚，胶原纤维粗大紊乱、变性，肾脏肾 小球基底膜增厚
COL4A2基因突变综合征
伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动 脉病（CARASIL）
发病年龄为20～45岁，男女比例为3∶1 呈常染色体隐性遗传,10号染色体HTRA1基因突变 半数患者卒中发作，主要表现为基底节或脑干腔隙 性梗死；余下的约半数患者表现为进行性脑功能损 害，如假性球麻痹，锥体束征和锥体外系征 认知功能障碍：早期健忘，逐渐表现为计算和定向 力下降，人格改变，情绪失控，严重记忆力丧失 80％病例20－40岁急性腰痛，各种各样的骨性结构 异常，如驼背、肘关节畸形和椎间盘变性等 秃顶
原发性中枢神经系统血管炎
脑淀粉样血管病
脑动静脉瘘
Round 1 获得性疾病（2）
免疫介导性疾病 ADEM，Hurst MS NMOSD 风湿免疫疾病神经系统损害 自身免疫性脑炎
感染性疾病 布氏杆菌病 梅毒 甲型流感病毒 HIV感染 SSPE
进行性多灶性白质脑病（JC病毒相关疾病）
NMOSD
Notch3 基因， exon 4, C421C/T Arg141Cys
伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶A相关性动脉病
常染色体显性遗传性视网膜血管病伴有白质脑病 （AD-RVCL）
常染色体显性遗传 发病年龄30－50岁，病程约10年 神经系统表现：卒中，假瘤样表现，癫痫，偏头痛样头痛，运动 ／感觉／小脑功能缺损，人格改变，认知能力下降 其他器官：肾损害（蛋白尿、血尿），微结节性肝硬化，胃肠道 出血，贫血，雷诺氏现象 TREX1基因突变，相关疾病包括：Aicardi-Goutiere综合征，家 族性冻疮样狼疮，AD-RVCL，系统性红斑狼疮
Adult Polyglucosan Body Disease: Natural History and Key Magnetic Resonance Imaging Findings. ANN NEUROL 2012;72:433–441
有提示价值的临床特征（1）
视觉损害
视神经萎缩： MLD，Krabbe病，佩梅氏病，线粒体病 皮层盲： Krabbe病 视网膜变性： Krabbe病，线粒体病，Cockayne综合征 白内障：脑腱黄瘤病，线粒体病 眼球运动异常/眼球震颤：佩梅氏病，佩梅样病
非血管性遗传病
常染色体显性遗传
伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病 成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良 成人起病的亚历山大病
常染色体隐性遗传
白质消融性脑病 Nasu-Hakola 病 异染性脑白质营养不良 Krabbe病 脑腱黄瘤病 成人多糖体病 伴有皮层下囊变的巨颅脑白质病
基因检测包：包括Notch3，TREX1，COL4A1，COL4A2， HTRA1 ，GLA，cathepsin A, ADA2, CTC1等
大脑常染色体显性遗传性动脉病伴皮层下梗死和白质 脑病（CADASIL)
常染色体显性遗传 常在45岁以前发病 临床表现：反复皮层下 缺血性卒中，偏头痛， 癫痫发作，皮层下痴呆 等 严重的心境异常，或精 神异常 血管平滑肌细胞病变： 嗜锇酸物质沉积 致病基因：位于19号染 色体的Notch3基因
甲氨蝶呤白质脑病 37岁，女性，白血病，应用甲氨蝶呤治疗
海洛因中毒脑病
甲硝唑脑病
一氧化碳中毒迟发型脑病
肾功能衰竭，肾性脑病
二氯乙烷源自文库毒
Round 1 获得性疾病（4）
肿瘤
胶质瘤病
血管内淋巴瘤 淋巴瘤
脑胶质瘤病
Round 2 遗传性脑血管病
常染色体显性遗传：
大脑常染色体显性遗传性动脉病伴有皮层下梗死和白质脑病 (CADASIL) 伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶A相关性动脉病（CARASAL) 常染色体显性遗传性视网膜血管病伴有白质脑病(AD-RVLC) COL4A1卒中综合征
白质消融性脑病
（Vanishing white matter disease， OMIM 306896）
编码5’真核细胞起始因子
2B亚单位（eIF2Bα, β, γ, δ, ε） 的基因发生突变 成人发病：多20-30岁，有 40-42岁起病的报道 表现：精神症状，痴呆， 运动功能衰退，偶有癫痫 发作为首发症状 轻微头外伤、高热、惊吓 常常为起病激发因素 卵巢功能低下
伴有钙化和囊变的脑视网膜微血管病 （CRMCC/LCC）
CTC1 基因突变
Fabry病
性连锁隐性遗传 多在儿童期或少年期发病，也有30-40岁发病 早期表现：发作性肢体疼痛，持续数分钟至数 天，伴有发热和血沉增快；皮肤角化性血管瘤 眼部表现：角膜病变，白内障，结膜和视网膜 血管扩张迂曲 心脑血管病 肾脏功能衰竭 胃肠道症状：反复腹痛
大脑常染色体隐性遗传性动脉病伴有皮层下缺血卒中和白质 脑病 (CARASIL) ADA2突变相关的早发卒中和血管病 伴有钙化和囊变的脑视网膜微血管病（CRMCC） Fabry病
常染色体隐性遗传
性连锁隐性遗传 母系遗传
线粒体脑病
诊断措施
病史：临床综合征 遗传方式 组织活检，病理学（常规，组化，电镜） 基因检查：二代基因测序，验证
神经影像学：散在深部脑白质高信号病灶，不规则强化，占位效应，脑水 肿，进展为多发性病灶
眼科表现：主要为黄斑受累，微动脉瘤和毛细血管扩张，毛细血管中断脱失， 进行性视力损害
Aaron M. G，Lynn S,et al. Novel Ophthalmic Pathology in an Autopsy Case of Autosomal Dominant Retinal Vasculopathy With Cerebral Leukodystrophy. Journal of Neuro-Ophthalmology 2011;31:20–24
C.M. Rimkus et al .Toxic Leukoencephalopathies, Including Drug, Medication, Environmental, and Radiation-Induced Encephalopathic Syndromes . Semin Ultrasound CT MRI,2014, 35:97-117
X连锁遗传
脆性X相关性震颤和共济失调综合征 肾上腺脑白质营养不良
Round 1 获得性疾病（1）
脑血管病 高血压动脉硬化性脑病 系统性/原发中枢神经系统血管炎/抗-βA4脑血管炎 淀粉样脑血管病 隐源性脑卒中（PFO/肺动静脉瘘） 脑动静脉瘘 血液疾病相关卒中
PFO合并脑白质病变
Association of right-to-left shunt with frontal white matter lesions in T2-weighted MR imaging of stroke patients. Neuroradiology .2009, 51:299–304
张在强 神经肌肉与遗传疾病科 神经内科中心 首都医科大学附属北京天坛医院
成人脑白质病变
Round 1
MIDNIGHTS
遗传性疾病
Round 2 Round 3
获得性疾病
•脑血管病 •外伤 •感染 •免疫介导疾病 •代谢中毒 •神经变性 •肿瘤
遗传血管病
•CADASIL •CARASIL •AD-RVCL •Col4A1 •Col4A2 •CRMCC(LCC/Coats plus） •Fabry disease •F- CAA •Mitochondrial disease
COL4A1卒中综合征
COL4A1基因定位于染色体 13q34，编码IV型胶原蛋白的 α 1链 神经系统表现：脑出血，智能 发育迟滞，儿童期癫痫，肌张 力障碍，婴儿偏瘫，偏头痛 神经影像学：白质脑病，腔隙 性卒中，微出血，大出血，动 脉瘤，脑室穿通畸形 眼科表现：视网膜微动脉扭曲， 视网膜出血，AxenfeldRieger异常，白内障 其他：血尿，肾囊肿，肌肉痉 挛，雷诺氏现象，室上性心律 失常
Marjo S van der Knaap, Jan C Pronk, Gert C Scheper.Vanishing white matter disease. Lancet Neurol 2006; 5: 413–23
成人多聚糖体病
（Adult polyglucosan body disease， OMIM 232500）
TREX1 T270fs mutation
J. C. DiFrancesco .Et al. TREX1 C-terminal frameshift mutations in the systemic variant of retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy .neurol sci,2014
成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良
( Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy， OMIM 169500)
40-60岁起病 早期表现：自主神经症状
（直肠/膀胱功能障碍，阳 痿，体位性低血压等）早于 其他系统表现 锥体束损害表现：上下肢痉 挛瘫痪 小脑表现：共济失调，辨距 不良，眼球震颤，动作性震 颤 其他：轻度认知障碍，视听 觉异常，无周围神经表现 致病基因： LMNB1，编码 蛋白为核膜纤层蛋白
神经白塞氏病
发病后1天
病后1月
可逆性胼胝体病变综合征（RSL/MERS，流感病毒A）
布氏杆菌病
Round 1 获得性疾病（3）
代谢中毒性脑病 化疗药物：5-氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，氟达拉滨 毒麻药物：海洛因，可卡因 医药：甲硝唑（抗菌素），环孢菌素A（免疫抑 制剂），氨己烯酸（抗癫痫药） 环境毒素：一氧化碳中毒，甲醇，铅砷镉中毒 农药和化工溶液：二氯乙烷，苯，鼠药等 肝肾功能衰竭：代谢性脑病
诊断措施
临床综合征 遗传疾病的家族史：肌张力低下、痉挛、肌张力障碍、
癫痫发作、共济失调、认知发育迟缓，或认知下降 影像学特征 血氨基酸、血尿有机酸谱/极长链脂肪酸/白细胞酶活性 测定（galactocerebosidase, arylsulfatase A, β-hexosaminidase A, glycogen debrancher enzyme, α-mannosidase and aspartoacylase ） 组织活检（脑、周围神经、肌肉、皮肤） 基因分析：成人脑白质病检查包（二代基因测序），验 证
ADA2相关的卒中和血管病
Q. Zhou, D.Yang, A.K. Ombrello, et al.Early-Onset Stroke and Vasculopathy Associated with Mutations in ADA2. N Engl J Med 2014;370:911-20
常染色体隐性遗传，50-60岁起
病， 神经源性膀胱 (100%)， 进行性痉挛截瘫伴有振动觉丧 失 (90%) 轴索性周围神经病 (90%) 认知能力（注意、记忆力）下 降（50%） MRI：内囊后肢、外囊，桥脑 和延髓的锥体束、内侧丘系白 质病变 糖原分支酶基因缺陷 (GBE， GSD-IV)
α-半乳糖苷酶 14.8(100~500) 10-15 mol/day/spot
GLA基因(c.821G>A, p.G274D)错义突变
以小血管病为表现的线粒体疾病
Round 3 成人起病的遗传性脑白质病
常染色体显性遗传 伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病(HDLS) 成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良(ADLD) 成人起病的亚历山大病 常染色体隐性遗传 白质消融性脑病(VWM) Nasu-Hakola 病 异染性脑白质营养不良(MLD) Krabbe病 脑腱黄瘤病(CTX) 成人多糖体病（APBD) 伴有皮层下囊变的巨颅脑白质病（MLC） X连锁遗传 脆性X相关性震颤和共济失调综合征(FXTAS) 肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)
血管基底膜增厚，胶原纤维粗大紊乱、变性，肾脏肾 小球基底膜增厚
COL4A2基因突变综合征
伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动 脉病（CARASIL）
发病年龄为20～45岁，男女比例为3∶1 呈常染色体隐性遗传,10号染色体HTRA1基因突变 半数患者卒中发作，主要表现为基底节或脑干腔隙 性梗死；余下的约半数患者表现为进行性脑功能损 害，如假性球麻痹，锥体束征和锥体外系征 认知功能障碍：早期健忘，逐渐表现为计算和定向 力下降，人格改变，情绪失控，严重记忆力丧失 80％病例20－40岁急性腰痛，各种各样的骨性结构 异常，如驼背、肘关节畸形和椎间盘变性等 秃顶
原发性中枢神经系统血管炎
脑淀粉样血管病
脑动静脉瘘
Round 1 获得性疾病（2）
免疫介导性疾病 ADEM，Hurst MS NMOSD 风湿免疫疾病神经系统损害 自身免疫性脑炎
感染性疾病 布氏杆菌病 梅毒 甲型流感病毒 HIV感染 SSPE
进行性多灶性白质脑病（JC病毒相关疾病）
NMOSD
Notch3 基因， exon 4, C421C/T Arg141Cys
伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶A相关性动脉病
常染色体显性遗传性视网膜血管病伴有白质脑病 （AD-RVCL）
常染色体显性遗传 发病年龄30－50岁，病程约10年 神经系统表现：卒中，假瘤样表现，癫痫，偏头痛样头痛，运动 ／感觉／小脑功能缺损，人格改变，认知能力下降 其他器官：肾损害（蛋白尿、血尿），微结节性肝硬化，胃肠道 出血，贫血，雷诺氏现象 TREX1基因突变，相关疾病包括：Aicardi-Goutiere综合征，家 族性冻疮样狼疮，AD-RVCL，系统性红斑狼疮
Adult Polyglucosan Body Disease: Natural History and Key Magnetic Resonance Imaging Findings. ANN NEUROL 2012;72:433–441
有提示价值的临床特征（1）
视觉损害
视神经萎缩： MLD，Krabbe病，佩梅氏病，线粒体病 皮层盲： Krabbe病 视网膜变性： Krabbe病，线粒体病，Cockayne综合征 白内障：脑腱黄瘤病，线粒体病 眼球运动异常/眼球震颤：佩梅氏病，佩梅样病
非血管性遗传病
常染色体显性遗传
伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病 成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良 成人起病的亚历山大病
常染色体隐性遗传
白质消融性脑病 Nasu-Hakola 病 异染性脑白质营养不良 Krabbe病 脑腱黄瘤病 成人多糖体病 伴有皮层下囊变的巨颅脑白质病
基因检测包：包括Notch3，TREX1，COL4A1，COL4A2， HTRA1 ，GLA，cathepsin A, ADA2, CTC1等
大脑常染色体显性遗传性动脉病伴皮层下梗死和白质 脑病（CADASIL)
常染色体显性遗传 常在45岁以前发病 临床表现：反复皮层下 缺血性卒中，偏头痛， 癫痫发作，皮层下痴呆 等 严重的心境异常，或精 神异常 血管平滑肌细胞病变： 嗜锇酸物质沉积 致病基因：位于19号染 色体的Notch3基因
甲氨蝶呤白质脑病 37岁，女性，白血病，应用甲氨蝶呤治疗
海洛因中毒脑病
甲硝唑脑病
一氧化碳中毒迟发型脑病
肾功能衰竭，肾性脑病
二氯乙烷源自文库毒
Round 1 获得性疾病（4）
肿瘤
胶质瘤病
血管内淋巴瘤 淋巴瘤
脑胶质瘤病
Round 2 遗传性脑血管病
常染色体显性遗传：
大脑常染色体显性遗传性动脉病伴有皮层下梗死和白质脑病 (CADASIL) 伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶A相关性动脉病（CARASAL) 常染色体显性遗传性视网膜血管病伴有白质脑病(AD-RVLC) COL4A1卒中综合征
白质消融性脑病
（Vanishing white matter disease， OMIM 306896）
编码5’真核细胞起始因子
2B亚单位（eIF2Bα, β, γ, δ, ε） 的基因发生突变 成人发病：多20-30岁，有 40-42岁起病的报道 表现：精神症状，痴呆， 运动功能衰退，偶有癫痫 发作为首发症状 轻微头外伤、高热、惊吓 常常为起病激发因素 卵巢功能低下
伴有钙化和囊变的脑视网膜微血管病 （CRMCC/LCC）
CTC1 基因突变
Fabry病
性连锁隐性遗传 多在儿童期或少年期发病，也有30-40岁发病 早期表现：发作性肢体疼痛，持续数分钟至数 天，伴有发热和血沉增快；皮肤角化性血管瘤 眼部表现：角膜病变，白内障，结膜和视网膜 血管扩张迂曲 心脑血管病 肾脏功能衰竭 胃肠道症状：反复腹痛
大脑常染色体隐性遗传性动脉病伴有皮层下缺血卒中和白质 脑病 (CARASIL) ADA2突变相关的早发卒中和血管病 伴有钙化和囊变的脑视网膜微血管病（CRMCC） Fabry病
常染色体隐性遗传
性连锁隐性遗传 母系遗传
线粒体脑病
诊断措施
病史：临床综合征 遗传方式 组织活检，病理学（常规，组化，电镜） 基因检查：二代基因测序，验证
神经影像学：散在深部脑白质高信号病灶，不规则强化，占位效应，脑水 肿，进展为多发性病灶
眼科表现：主要为黄斑受累，微动脉瘤和毛细血管扩张，毛细血管中断脱失， 进行性视力损害
Aaron M. G，Lynn S,et al. Novel Ophthalmic Pathology in an Autopsy Case of Autosomal Dominant Retinal Vasculopathy With Cerebral Leukodystrophy. Journal of Neuro-Ophthalmology 2011;31:20–24
C.M. Rimkus et al .Toxic Leukoencephalopathies, Including Drug, Medication, Environmental, and Radiation-Induced Encephalopathic Syndromes . Semin Ultrasound CT MRI,2014, 35:97-117
X连锁遗传
脆性X相关性震颤和共济失调综合征 肾上腺脑白质营养不良
Round 1 获得性疾病（1）
脑血管病 高血压动脉硬化性脑病 系统性/原发中枢神经系统血管炎/抗-βA4脑血管炎 淀粉样脑血管病 隐源性脑卒中（PFO/肺动静脉瘘） 脑动静脉瘘 血液疾病相关卒中
PFO合并脑白质病变
Association of right-to-left shunt with frontal white matter lesions in T2-weighted MR imaging of stroke patients. Neuroradiology .2009, 51:299–304