Cefaly(释烦离)经皮眶上神经刺激治疗“全新”无先兆偏头痛患者：首个意大利经验.

经皮眶上神经刺激治疗“全新”无先兆偏头痛患者：首个意大利经验Russo A，Tessitore A，Conte F，Marcuccio L，Giordano A，Tedeschi G摘要背景最近在预防发作性偏头痛的随机对照试验中发现经皮眶上神经刺激（tSNS）优于假的刺激治疗。

在一组无先兆偏头痛患者（MwoA）中，我们评估了短期tSNS的安全性和疗效。

方法我们纳入了24例连续经历低频发作的MwoA患者，他们一生中从未服用过预防偏头痛的药物。

患者进行高频tSNS，如果他们使用tSNS的时间超过总预期时间的2/3，就认为是依从治疗的。

为此，四名患者从最后的统计学分析中排除。

主要的结果评估指标是每月偏头痛发作次数和偏头痛天数的减少（p＜0.05）。

此外，我们评估了每月偏头痛发作次数和偏头痛天数至少降低50%的患者比例。

次要的结果评估指标为偏头痛发作期间头痛程度、HIT-6（头痛影响测试）评分及急救药物的每月摄入量（P＜0.05）。

最后，也评估了对治疗的依从性和满意度以及与tSNS相关的潜在不良反应。

结果从基线到tSNS治疗的第二个月，主要和次要的终点指标均达到。

事实上，我们观察到每月偏头痛发作次数（p ＜0.001）和偏头痛天数（p＜0.001）均具有统计学意义的显著减少。

我们还发现每月偏头痛发作次数和偏头痛天数至少降低50%的患者比例分别为81%和75%。

此外，还显示偏头痛发作期间的平均疼痛强度（P=0.002）、HIT-6评分（P ＜0.001）及急救药物的摄入量（P＜0.001）均有统计学意义的显著降低。

所有患者均表现出良好的依从性水平，并没有相关的不良事件。

结论在高频tSNS短期治疗后，观察到多个偏头痛严重程度参数在经历低频发作的患者中有显著的改善。

因此，对于不能或不愿每日服药的患者，或对于不需要药物预防性治疗的低频和/或低强度偏头痛患者，可以考虑tSNS作为偏头痛发作预防性治疗的有效选择。

关键词：偏头痛；经皮眶上神经刺激；tSNS；治疗；Cefaly背景偏头痛是一种常见的神经系统疾病，其特点是持续数小时至数天的单侧或双侧头痛发作，可伴有畏光、畏声、恶心和呕吐。

众所周知，在发作期间，原发性脑功能障碍导致三叉神经血管疼痛通路的发作性激活和敏化。

然而，在分布于头和颈部的外周传入神经与脑干、皮层下及更高级的大脑处理中心之间存在功能与解剖学的关系[1]。

药理学抗偏头痛的预防疗法被广泛用于减少偏头痛对生活质量的影响；然而，它们可能表现出不完全的疗效和明显的副作用[2]。

另一方面，有一些证据表明，针对外周神经的干预措施能够调节疼痛控制中的神经回路，他们可能在一些特定的偏头痛患者中是有用的[3]。

在过去的几年中，经皮神经刺激（即：通过从电流发生器中发出的电脉冲引起神经纤维去极化）已被应用于偏头痛患者的治疗中[4]。

然而，植入电极和神经刺激仪的外科侵入性手术是这种方法的一个负担，只在最严重偏头痛的情况下使用[5-7]。

最近，在既往的大型偏头痛患者队列的随机试验中，发现三叉神经上行分支的眶上神经刺激（tSNS）对发作性偏头痛的预防效果优于假的刺激[8]。

此外，这项技术的优点是无创、安全，几乎没有不良反应[9]。

因此，对于不能每日服药的患者，或对于药物预防治疗无严格适应症的低频和/或低强度偏头痛患者，tSNS疗法可能是预防性治疗的有效选择[10]。

因此，本研究的目的是明确评价tSNS治疗此患者人群的疗效和耐受性。

为此，我们采用tSNS医疗设备，名为Cefaly®（CEFALY技术公司，埃斯塔勒，比利时），其被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于偏头痛的预防治疗，且已在欧洲销售。

据我们所知，目前这项研究是用tSNS治疗偏头痛患者的首个意大利经验。

方法患者人群按照国际头痛学会（IHS）的国际头痛疾病分类的诊断标准[11]和最新的ICHD-3 β版MwoA诊断标准[12]，从那不勒斯第二大学第一神经科头痛门诊的偏头痛患者群中前瞻性招募24例连续经历发作次数≤5次/月的MwoA患者。

所有患者均进行正常神经功能检查。

排除标准：存在任何其他类型的头痛，有躯体疾病或精神疾病及每天服用药物。

为了避免对主要和次要终点产生任何可能的药理学相关的干扰，患者对任何药理学抗偏头痛预防治疗均是初次使用（即：在他们的一生中从未使用抗偏头痛的预防药物）。

从患者处获得人口统计学资料及以下临床特点：病程、每月偏头痛发作次数和频率（天/月）、在偏头痛发作期间的平均疼痛强度（用视觉模拟量表[VAS]测定）、在偏头痛发作期间急救药物的摄入量。

所有患者均完成HIT-6（头痛影响测试，见表1的人口统计学和临床特征）。

曲坦类药物和非甾体类抗炎药（如：对乙酰氨基酚）用作患者的急救药物。

没有患者同时服用镇痛药治疗偏头痛发作。

不允许患者使用tSNS作为偏头痛发作的急救治疗。

所有患者在进入本研究之前均接受初步MRI检查，以排除任何相关的脑结构异常。

表1 MwoA患者的临床特征NSAID=神经刺激方案与以往的研究一样[8，9]，通过置于前额并覆盖两侧滑车上和眶上神经的30毫米×94毫米自粘电极，进行tSNS的治疗。

tSNS生成电均值为零的双相矩形脉冲，并有以下特点：频率为60 Hz，脉冲宽度为250μs，强度为16mA。

tSNS 治疗持续20分钟/天。

标准方案的批准、注册和患者的知情同意试验符合赫尔辛基宣言的原则，并经那不勒斯第二大学伦理委员会批准。

所有参与者提供知情同意书，在解释研究过程后书面同意。

研究设计这项研究在2013年1月至2014年10月之间进行。

患者的基线临床特征使用28天的基线日志数据来确定。

基线日之后是没有中间随访的60天治疗周期，在tSNS治疗方案结束时进行最后的评价。

患者填写的日记记录了偏头痛的发生、严重程度以及偏头痛发作期间急救药物的摄入量，其严重程度用10分量表来表示（0：无疼痛；10：阻碍日常活动的严重疼痛）。

偏头痛天数的定义为头痛满足ICHD-III（β版）[12]MwoA诊断标准的天数，如果发作被处理，则排除其持续时间。

认为不被至少一天无头痛日分开的偏头痛天数属于同一个偏头痛发作。

在60天tSNS治疗结束后的最后一次随访期间，患者填写意大利版的HIT-6问卷[13]。

最后，对治疗的依从性和满意度以及与tSNS相关的潜在不良反应（AE）也被评价。

通过一个内置的可以记录每个患者使用刺激仪情况的电子系统来评估治疗的依从性。

虽然以前的研究认为：为了从tSNS中获得治疗效果，包括400分钟的治疗是必要的和足够的[9]，但如果他们在60天的治疗期间使用Ce faly®仪≥800分钟（≥2/3的总预计时间），则认为患者是“依从”的，并被纳入分析。

4例患者从最后的统计学分析中被排除。

如果患者表示希望继续tSNS治疗，写认为他们是“满意治疗”的。

根据以前使用Cefaly®仪的患者描述的AE[9]，询问患者他们是否经历了AE。

结果评估指标主要的结果评估指标有：a）每月偏头痛发作的显著变化；b）每月偏头痛天数的显著变化。

此外，我们也评估了从基线到治疗60天的MwoA患者的有效者比例（即：每月偏头痛发作次数和偏头痛天数至少降低50%的患者比例）。

次要的结果评估指标有：a）在偏头痛发作期间，平均疼痛强度的显著降低；b）HIT-6问卷评分显著降低；c）在每月偏头痛发作期间，急救药物的摄入量减少。

最后，我们评估了百分比：a）对该治疗满意或不满意的患者比例；b）对治疗依从的患者比例；c）从治疗中经受不良反应的患者比例。

统计学分析使用13版STATA软件（Stata公司，德克萨斯，美国）进行统计学分析。

连续数据表示为均值±标准差（SE），比较采用合适的配对t检验和Wilcoxon配对符号秩检验。

临床参数的变化用百分比变化表示。

对于所有的分析，统计学的显著性意义被定义为P＜0.05。

结果根据患者从基线到60天tSNS治疗结束时的日记，所有的主要和次要终点均达到要求。

事实上，我们观察到每月偏头痛发作次数（P＜0.001）和偏头痛天数（P＜0.001）有统计学意义的显著减少（见图1）。

考虑到主要的结果评估指标是有效者的百分比，我们证实：从基线到治疗60天后，每月偏头痛发作次数和偏头痛天数至少降低50%的患者比例分别为81%和75%（见图2）。

图1从基线到治疗60天后，偏头痛发作次数（P＜0.001）和偏头痛天数（P＜0.001）有显著性差异图2从基线到治疗60天后，每月偏头痛发作次数和偏头痛天数至少降低50%的患者比例此外，在治疗结束时，观察到在偏头痛发作期间的平均疼痛强度（P=0.002，见图3a）和HIT-6评分（P＜0.001，见图3b）降低了。

也注意到在每月偏头痛发作期间急救药物的摄入量减少了（P＜0.001）。

亚分析显示：在60天的tSNS治疗期间，无论是非甾体类抗炎药（NSAID，包括对乙酰氨基酚，P=0.02），还是曲坦类药物（P=0.04）等急救药物的摄入量显著降低（见图3c ）。

图3 显著降低：a在偏头痛发作期间头痛的平均严重程度（P=0.002）；b HIT-6问卷评分（P＜0.001）和c每月急救药物的总摄入量（P＜0.001）：非甾体类抗炎药（包括对乙酰氨基酚，P=0.02）和曲坦类药物（P=0.04）的摄入量所有患者（20/20例）在tSNS治疗期间均无不良事件，并愿意在试验方案结束后继续治疗。

讨论总之，我们的研究结果提供了证据：对于经历低频发作且从未用任何药理学抗偏头痛预防治疗的MwoA患者来说，每日使用tSNS治疗具有预防作用。

这种预防作用在相对较短的tSNS治疗时间（即：60天）内就可达到。

此外，tSNS 似乎没有AE，MwoA患者对治疗显示出高水平的依从性和满意度。

药理学抗偏头痛预防治疗的目标包括：减少偏头痛发作次数、强度、持续时间和残疾；改善健康相关的生活质量；避免偏头痛发作的升级和药物滥用[14]。

然而，出于不同的原因（如：一般对药物治疗持消极态度、顾虑药物的副作用），偏头痛患者可以理性决定不使用药理学抗偏头痛药物的预防性治疗[15，16]。

在后一个原因中，体重增加（特别是女性患者）和/或镇静作用似乎是最重要的因素[16，17]。

不幸的是，在过去的十年中，没有具有良好有效性和安全性的新的偏头痛预防药物能在临床实践中使用。

在这样的背景下，神经刺激在头痛治疗方面开创了一个新的时代，提供了一种药物治疗的替代选择。

神经刺激治疗第一次是在顽固性或难治性头痛患者中尝试，然后他们被当作一种急性或预防性治疗的替代疗法，用于当药理学策略不能产生理想的效果或出现相关的不可接受的不良反应时[2]。

最近，在一项大样本随机试验中，用tSNS治疗3个月，对发作性偏头痛的预防效果优于假的刺激治疗[8]。