BRAF基因突变与甲状腺癌关系的研究进展_姬逸男

[5]　W UL ,G R I F F I N J D .M o d u l a t i o n o f N o t c h s i g n a l i n g b y m a s t e r -m i n d l i k e (M A M L )t r a n s c r i p t i o n a l c o -a c t i v a t o r s a n d t h e i r i n v o l v e -m e n t i n t u m o r i g e n e s i s [J ].S e m i nC a n c e r B i o l ,2004,14(5):348-356.[6]　K O V A L LR A .S t r u c t u r e s o f C S L ,N o t c h a n dM a s t e r m i n d p r o -t e i n s :p i e c i n g t o g e t h e r a n a c t i v e t r a n s c r i p t i o nc o m p l e x [J ].C u r r O p i n S t r u c t B i o l ,2007,17(1):117-127.[7]　S H I Y ,S U NG ,Z H A OC ,e t a l .N e u r a l s t e m c e l l s e l f -r e n e w a l[J ].C r i t R e v O n c o l H e m a t o l ,2008,65(1):43-53.[8]　N Y F E L E RY ,K I R C HRD ,M A N T E I N ,e t a l .J a g g e d 1s i g n a l s i nt h e p o s t n a t a l s u b v e n t r i c u l a r z o n e a r e r e q u i t e d f o r n e u r a l s t e m c e l l s e l f -r e n e w a l [J ].E M B OJ ,2005,24(19):3504-3515.[9]　Y O O NK ,G A I A N ON .N o t c h s i g n a l i n g i n t h e m a m m a l i a n c e n t r a ln e r v o u s s y s t e m :i n s i g h t s f r o m m o u s e m u t a n t s [J ].N a t N e u r o s c i ,2005,8(6):709-715.[10]侯玲玲,郑敏,王冬梅,等.人骨髓充血干细胞在成年大鼠脑内的迁移及分化[J ].生理学报,2003,55(2):153-159.[11]C A R L S O NM E ,C O N B O YI M .R e g u l a t i n g t h e n o t c h p a t h w a y i ne m b r y o n i c ,a d u l t a n d o l d s t e m c e l l s [J ].C u r r O p i n P h a r m a c o l ,2007,7(3):303-309.[12]B R A YS J .N o t c hs i g n a l i n g :a s i m p l e p a t h w a y b e c o m e s c o m p l e x[J ].N a t R e v M o l ,C e l l B i o l ,2006,7(9):678-689.[13]S U Z U K I T ,C H I B AS .N o t c h s i g n a l i n g i n h e m a t o p o i e t i c s t e mc e l l[J ].I n t J H e m a t o l ,2005,84(2):285-294.[14]Y U A N ZR ,K O B A Y A S H I N ,K O H S A K AT .H u m a n J a g g e d 1m u t a n t s c a u s e l i v e r d e f e c t i n a l a g i l l e s y n d r o m e b y o v e r e x p r e s s i o n o f h e p a t o c y t e g r o w t h f a c t o r [J ].J M o l B i o l ,2006,356(3):559-568.[15]N I J J A RS S ,W A L L A C EL ,C R O S B YHA ,e t a l .A l t e r e d N o t c hl i g a n d e x p r e s s i o n i n h u m a n l i v e r d i s e a s e f u r t h e r e v i d e n c e f o r a r o l e o f t h e N o t c h s i g n a l i n g p a t h w a y i n h e p a t i c n e o v a s c u l a r i z a t i o na n d b i l i a r y d u c t u l a r d e f e c t s [J ].A m J P a t h o l ,2002,160(5):1695-1703.[16]李斌.N o t c h 信号在中枢神经系统肿瘤中的研究进展[J ].第四军医大学学报,2008,29(2):184-186.[17]董学斌,纪春岩,马道新,等.N o t c h 信号在人类乳腺癌中的作用[J ].中华肿瘤学杂志,2007,29(6):425-428.[18]李蔚,邱林,马军.N o t c h 信号通路在造血调控和白血病发生中的作用[J ].中华血液学杂志,2007,28(11):783-785.[19]H O N GS H ,G A N GE J ,J E O N GJ A ,e t a l .I n v i t r o d i f f e r e n t i a -t i o n o f h u m a n u m b i l i c a l c o r db l o o d -d e r i v e d m e s e n c h y m a l s t e m c e l l s i n t o h e p a t o c y t e -l i k e c e l l s [J ].B i o c h e mB i o p h y s R e s C o m -m u n ,2005,330(4):1153-1161.[20]于洁,张芳婷,万汇娟,等.体外模拟肝损伤环境下脐血细胞向类肝细胞的转化[J ].北京大学学报:医学版,2005,37(4):402-405.(收稿日期:2009-02-13　编辑:张素文)　＊广西科学基金资助项目(编号:桂科自0728132)　■通信作者。

E-m a i l :n a i c h a n g 1967@126.c o mB R A F 基因突变与甲状腺癌关系的研究进展＊姬逸男,解乃昌■广西医科大学第一附属医院胃肠腺体外科(南宁530021) 丝裂原活化蛋白激酶(m i t o g e n -a c t i v a t e dp r o t e i n k i n a s e ,M A P K ),也叫细胞外信号调节激酶(e x t r a c e l l u l a r s i g n a l -r e g -u l a t e dk i n a s e ,E R K ),是M A P K 信号传导通路R A S ※R A F ※M E K ※E R K 的下游蛋白激酶,在肿瘤形成和生长、转移过程中起重要作用。

70℅甲状腺癌与M A P K 通路串联激酶的激活有关[1]。

甲状腺腺瘤、滤泡状腺癌(f o l l i c u l a r t h y r o i dc a n c -e r ,F T C )主要与R A S 基因突变有关;甲状腺乳头状癌(p a p i l -l a r yt h y r o i dc a n c e r ,P T C )与染色体重组致癌基因融合(R E T /P T C 1,R E T /P T C 3),B R A F 基因突变等有关。

目前,基因分型诊断已成为甲状腺癌的重要研究内容。

散发性成年人P T C 的B R A F 基因突变率高,且有B R A FT 1799A (V 600E )突变热点,本文就B R A FT 1799A 突变基因型甲状腺癌的临床病理特性、预后以及临床应用前景综述如下。

1　B R A F 基因结构和蛋白质功能B R A F ,又名鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B 1,是R A F 基因家族成员,位于人染色体7q 34,含18个外显子,编码蛋白质分子全长约94k D ,有783个氨基酸残基,属于丝氨酸∕苏氨酸蛋白质激酶类,在M A P K 信号通路中发挥重要作用。

B R A F 是R E T 和R A S 的下游蛋白激酶,基因15外显子单个碱基的错义突变(T 1799A ),导致翻译蛋白质600位密码子对应的缬氨酸被谷氨酸替代(V 600E ),成为活化蛋白激酶,激活M E K (E R K 激酶),向M A P K 信号通路下游传递细胞有丝分裂信号,导致肿瘤形成[2-3]。

2　B R A FT 1799A 突变与甲状腺癌的关系由于微小P T C 可检测到B R A FT 1799A 基因突变,而且K N A U F 等[4]报道用B R A FV 600E 蛋白不仅能诱导体外培养甲状腺细胞的转化,而且在甲状腺组织特异性表达B R A F V 600E 蛋白质的转基因小鼠活体内成功地诱导出小鼠甲状腺癌。

从而推测B R A F 蛋白的激活与P T C 的发生有密切关系。

N I K I F O R O V A 等[5]检测到11.1%低分化甲状腺癌(p o o r l y d i f f e r e n t i a t e d t h y r o i dc a n c e r ,P D T C )、未分化甲状腺癌(a n a p l a s t i c t h y r o i d c a n c e r ,A T C )有B R A FV 600E 基因突变,同时在癌组织中可找到乳头结构区,推测部分A T C 可能是由高分化甲状腺癌演变而来。