真核细胞周期调控与肿瘤91页PPT
肿瘤病理生物学课件：细胞周期与肿瘤发生、发展
獲獎科學家簡介
哈特韋爾的貢獻，一是提供了一系列控制細胞增 殖的重要基因，這對於今天解讀和使用基因序列 數據具有重要意義； 二是他為了解這些基因如何合作以控制細胞分裂 Leland Hartwell 提供了一個邏輯框架, 也就是說，他不但編制了 基因目錄，而且解釋了基因是如何工作的。 哈特韋爾的細胞週期生物學使他贏得了多項美國 和國際科學獎。
正常細胞中存在以激酶活性為基礎的中心控制
體系（細胞分裂週期基因、細胞週期蛋白、細胞 週期蛋白依賴性激酶及其抑制蛋白等）
涉及多個層次和多種因數（生長因數、環核苷
酸信使、甘油二酯、三磷酸肌醇及蛋白激酶C信 使、 Ca2+和CaM、原癌基因和癌基因和microRNA等）
細胞增殖週期的調控，是細胞生物學中 的核心問題，它涉及胚胎細胞的有序發 育，機體細胞的正常增生、組織細胞的 再生和分化、以及細胞衰老、凋亡等問 題。正常細胞週期必須是進行嚴格有序 的調控。
繼續增殖細胞： 骨髓幹細胞、基底層細 胞；
暫不增殖細胞： 長期處於G1期，靜止狀 態，G0期細胞，在一定條件下重新進入 週期，肝腎實質細胞
2. S 期（DNA合成期）
DNA 複製，含量加倍
轉錄RNA，合成S期需要 的蛋白質、酶（端粒酶、組蛋白合
成進入胞核）
3. G2期（second gap，DNA合成後期） 合成與細胞有絲分裂有關的特殊蛋白質， 如MPF（mitotic promoting factor）及微 管蛋白等。
一、生長因數的調控 生長因數是體外培養細胞和在
體細胞生長和增殖必須的調節因數， 參與誘導刺激細胞生長增殖的作用。
1、特性
為細胞合成後分泌到細胞外的 一類蛋白因數
主要存在於血小板、血漿或其 它組織液中
细胞周期与调控]ppt课件
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1.1.1 细胞周期
1.概念：
• 细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分完成所 经历的一个有序过程。其间细胞遗传物质和其他 内含物分配给子细胞。
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2. 细胞周期时相组成：
• 间期（interphase） G1 phase、S phase、G2 phase
• M phase 有丝分裂期（mitosis） 胞质分裂期（cytokinesis）
• 密度梯度离心法
不同时期的细胞体积不同，而细胞在给定离心场中
沉降的速度与其半径的平方成正比。优点：用于任
悬浮培养的细胞，缺点：同步化程度较低。
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3. 诱导同步法
胸腺嘧啶核苷(Thymine Deoxyribonucleoside)
当PLM开始下降时，表明处于S期最初阶段的细胞 也已进入M期，所以出现LM到PLM又开始下降的一 段时间等于TS。
从LM出现到下一次LM出现的时间间隔就等于TC，
TC=TG1+TS+TG2+TM，即可求出TG1长度。
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• 事实上由于一个细胞群体中TC和各时相不尽相同， 第一个峰常达不到100%，以后的峰会发生衰减， PLM不一定会下降到零，所以实际测量时，常以 （TG2+1/2TM）-TG2的方式求出TM。
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2. 选择同步化
• 有丝分裂选择法
使单层培养的细胞处于对数增殖期，此时分裂活
Байду номын сангаас
跃，有丝分裂细胞变圆隆起，与培养皿附着性低，
轻轻振荡，M期细胞脱离器壁，悬浮于培养液中，收
细胞周期与抗癌药物作用机制PPT课件
• 激素类药物
• 阿那曲唑为一种强效、选择性非甾体类芳香化酶抑制剂。可抑制绝 经期后患者肾上腺中生成的雄烯二酮转化为雌酮，从而明显地降低 血浆雌激素水平，产生抑制乳腺肿瘤生长的作用。 ，应用某些激素 或其他拮抗剂来改变激素平衡状态，可抑制这些激素依赖性肿瘤的 生长。
• 优缺点：
细胞周期
G2期 （second gap
（Cell 丝裂期 cycle（）Mitotic phase前）期（prophase）中期（metaphase）
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• 限制点（restriction point，R点）：G1期对一些 环境因素的敏感点，可限制正常细胞通过周期。 是控制细胞增殖的关键。
• G0期：有些未通过 R 点的细胞，处于暂时不增 殖状态，但仍有增殖潜能，在需要或给予一定 刺激后，可以重新进入细胞周期完成细胞分裂
中末 期期
前 期
后 期
Cyclin 作为蛋白激酶复合体的调节亚基,对CDKs起正性调
节作用。它们分别在细胞周期的不同时相中合成、积累， 并与相应的CDK结合，激活CDK的蛋白激酶活性，从而调 节细胞周期进程。
CKI ：通过与Cyclin 对CDK的竞争性结合，拮抗 Cyclin 的作用，从而调节细胞周期的进程。
细胞周期与抗癌药物的分类
• 细胞具有独立的新陈代谢能力，是生物体结构和功能的基本单位； • 细胞增殖是生物体生长、发育、繁殖和遗传的基础。
癌细胞是一 种变异的细 胞，有无限
细胞周期定义
细胞分裂产生的新细胞的生长开始
到下一次细胞分裂形成子细胞结束
为止所经历的间过期程 （Interphase）G1期 （first gap pha S 期 （synthetic pha
细胞周期的调控与肿瘤发生
细胞周期的调控与肿瘤发生细胞是构成生命的最基本单位，而细胞的生命周期也是细胞生命的一个重要的方面。
细胞周期是指一个细胞从诞生到分裂的一系列复杂的生物学过程，包括G1期、S期、G2期和M期。
这个过程被细胞周期调控机制严格控制和调节，以确保每个细胞都有足够的时间在正常生理条件下执行必要的生物学功能，并在细胞分裂时保持准确和一致的染色体数目。
不过，在某些情况下，细胞周期的正常调控机制会遭受损坏，导致不受控制的细胞增殖，造成恶性肿瘤。
细胞周期包括G1期、S期、G2期和M期，这是一个严格控制和调节的过程，确保每个细胞都有足够的时间在正常生理条件下执行必要的生物学功能，并在细胞分裂时保持准确和一致的染色体数目。
细胞周期调控机制通过各种生物分子的相互作用和信号传递，确保细胞能够在复杂的环境中生存和繁殖。
这些生物分子包括细胞周期蛋白复合物、细胞周期调控素和细胞周期因子等。
在G1期，细胞生长并复制细胞器，并为后续的DNA复制做准备。
这个过程被控制和调节的机制包括细胞周期蛋白复合物CDK4/6和细胞周期调控素p16INK4a等，这些分子调节细胞的生长和细胞周期进程，确保细胞只在特定的时点复制DNA。
S期是DNA复制的阶段，G2期是DNA复制过程的结束和合成细胞分裂所需的物质。
在整个细胞周期中，M期是有意义的，这是细胞分裂的阶段，并需要精确控制和调节。
细胞周期调控机制需要准确地控制各种细胞周期分子的表达和活性，否则会导致不受控制的细胞增殖和不受控制的细胞分裂，从而导致肿瘤形成。
许多肿瘤都是由于某种基因异常或突变引起的。
某些基因可以抑制肿瘤形成，并作为细胞周期调控机制中的抑制因子，包括p16INK4a、p21Cip1/Waf1和p27Kip1等。
其他基因则可以促进细胞增殖，如MYC、CDK4、CDK6等，这些基因可以激活细胞周期蛋白复合物，促进细胞分裂和细胞增殖。
例如，调节细胞周期控制的一个重要基因是p53，这个编码一种蛋白质的基因，能够通过抑制复制DNA的活性和促进细胞凋亡来抑制肿瘤发生。
细胞周期的调控机制及与肿瘤形成的关系
细胞周期的调控机制及与肿瘤形成的关系生命的本质在于细胞的不断分裂和增殖，而这个过程是受到调控的。
细胞周期被分为四个不同的阶段：G1期、S期、G2期和M期。
在这四个阶段，细胞要完成不同的任务，包括DNA修复、DNA复制、染色体分离和细胞分裂等等。
这个过程是受到很多不同的信号和分子调控的，从而确保每个细胞在一个环境中可以完成特定的任务。
但是如果细胞周期的调控出现异常，就很容易导致肿瘤的形成。
细胞周期的调控机制细胞周期的调控是一个很复杂的过程，需要很多分子和信号的参与。
其中，细胞周期的启动信号是由细胞外部环境条件的改变来控制的。
起始信号一般由细胞生长因子或细胞外基质的成分来控制的。
在这个阶段，细胞被刺激开始向S期进行转化。
转化到S期以后，细胞的DNA开始复制。
这个过程很复杂，需要非常精细的调控来确保复制的质量。
复制的过程通常由多个基因参与，包括复制酶和同源修复系统等等。
复制期间还需要参与大量的DNA损伤修复、检查和整合。
在G2期，细胞要继续增长和进行DNA复制。
在进入M期之前，细胞需要进行进一步的检查和调控，以确保核糖体准确地定位到分裂点。
这个过程需要许多不同的信号和分子配合来完成。
如果这个过程发生了错误，会很容易导致著名的细胞周期的控制机制中断，例如哺乳动物的Mdm2-p53调控系统。
M期是细胞周期中最重要的一个阶段。
在这个阶段，细胞要完成染色体分离和细胞分裂。
这个过程是受到多个基因的调控，包括驱动分裂的胃驱动信号和相关的离子信号。
正常情况下，这个过程要求很多的能量和配合信号的参与。
这些信号包括有锌离子、磷酸化、各种信号转导蛋白等等。
与肿瘤形成的关系细胞周期调控系统的故障可以导致肿瘤的形成。
当一个受损的细胞不能从正常的细胞周期调控中追溯回“G0”阶段，这个细胞就会成为一个掘墓的肿瘤细胞。
这个细胞可以继续分裂和克隆自己，从而导致良性或恶性的肿瘤的形成。
许多肿瘤的形成都和细胞周期的调控有关，其中一些是在M期发生的改变。
《细胞周期与肿瘤》课件
细胞周期相关的药物研发与应用有哪些？
化疗药物
免疫治疗药物
小分子靶向药物
针对细胞周期不同期间的特点， 如紫杉醇等。
是应用细胞周期基础研究成果 进行免疫治疗的一类新型药物。
作用于肿瘤的不同特征分子， 如EGFR、mTOR、VEGFR等。
结论和展望
细胞周期和肿瘤治疗研究方向已经从传统的化疗和放疗转化为更加个体化、 高效、低副作用的研究。未来，细胞周期相关的药物研发和治疗是一个值得 期待的领域。
包括几个族群，有Tumor Suppressor P53，Cyclin Dependent Kinase， Retinoblastoma Protein等。
肿瘤的形成与细胞周期紊乱的关系是 什么？
细胞周期紊乱
是肿瘤形成的基础，与肿瘤细胞增殖活性增强有关。
肿瘤细胞的特点
生长无穷性、波动性、不受调控等特点。常见原因有外界损伤和遗传变异等。
治疗策略
细胞周期研究为肿瘤治疗提供了改善患者生存质量和延长寿命的策略思路。
细胞周期与肿瘤治疗的研究进展是什么？
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1980s
导入细胞周期理论的抗肿V（Vinblastine）。
结合细胞周期调控机制的新型疗法—
—增强疗法和药物病毒联合治疗法。
3
2000s
靶向细胞周期蛋白的肿瘤治疗药物— —Ubenimex、TZM、PD330631、 Palbociclib等。
《细胞周期与肿瘤》PPT 课件
本课件将带您深入探讨细胞周期与肿瘤之间的关系，展示调控机制和药物研 发的最新进展。
什么是细胞周期？
1 定义
细胞周期是细胞从生成到分裂再到两个子细胞分离形成独立个体的一段时期。
2 四个阶段
有严密的规律：G1期、S期、G2期和M期(包括有丝分裂和减数分裂)。
细胞周期与肿瘤课件
G1-S过渡期：防止DNA受损细胞进入S期的DNA复制
G2-M过渡期：防止受损的DNA和未完成复制的DNA进入有丝分裂
p53依赖性机制：50%的人类肿瘤都存在P53基因的突变
p53非依赖性机制： 发现或传感器（detect或sensor）；
制动或拘留（stop or arrest）；
2014-10-27
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细胞周期及 肿瘤
前言
肿瘤的发生包含了流行病学、病因学、遗传等多方 面因素，是一个多阶段多步骤的过程，但其恶性增生 在生物学角度主要表现在两个方面：
（1）细胞凋亡障碍——肿瘤细胞的不灭性；
（2）细胞增殖失控——程序发生紊乱；
生命是如何生长，生存，繁衍和死亡？
生物钟（精密的程序）
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蛋白质磷酸化：在G1期开始增加，这将有利于G1晚
期染色体结构成分的重排。非组蛋白、一些蛋白激酶在 G1期也可发生磷酸化，已知大多数蛋白激酶磷酸化发生 于其丝氨酸或苏氨酸、酪氨酸部位
细胞各时相的 动态变化
S期 ：
01
DNA大量复制：相关酶含量或活性可显著增高；按照
严格的时间顺序进行复制（早S期：GC含量高；晚S
成年细胞：细胞周期运行慢
神经元细胞：细胞周期几乎不运行
细胞周期： 不运行—死亡
细胞周期调控及肿瘤治疗
细胞周期调控及肿瘤治疗人类体内细胞相当复杂，涉及到的分子机制和生化反应也是非常多样且错综复杂。
其中，细胞周期调控是细胞生长、增殖和分裂的关键环节。
对于人类健康和疾病的研究，对细胞周期调控的研究是很重要的。
肿瘤形成本质上是由于细胞周期失控造成的，因此了解细胞周期调控对于肿瘤治疗也是至关重要的。
细胞周期的分期细胞周期主要包括四个时期（phase）：G1期、S期、G2期和M期。
G1期是指细胞从上一个M期结束到DNA复制开始之间的时间期间。
S期是指细胞的DNA复制期，细胞的染色体复制成为四倍体，每个染色体复制为两个同样的染色体。
G2期是指DNA 复制结束到M期开始之间，细胞准备进入有丝分裂过程前的时间点。
M期是指细胞有丝分裂期。
不同的细胞周期分期是由不同的调控机制和分子机制驱动的。
为了控制整个细胞周期过程，细胞内部有许多复杂的信号传递机制来实现这一目的。
细胞周期的调控细胞周期调控的最主要机制是细胞周期蛋白（cyclin）家族及其依赖性激酶（CDK）参与的有序激酶级联反应。
这些蛋白分子通过调节不同的酶活性来实现周期分期。
其中，cyclin有多种不同的类型，每个类型的cyclin都有不同的表达时期和作用机制。
每个cyclin都与相应的CDK结合形成活性复合物，在形成和活化的同时也需要有一些抑制因子，如p21和p27等。
除了调控蛋白外，有一些生长因子和细胞因子也能够通过信号转导机制影响细胞周期，例如表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）和转化生长因子（transforming growth factor，TGF）。
这些生长因子能够增加cyclin的表达，并激活相应的CDK，从而促进细胞周期的进程。
同时，还有其他的分子机制参与到细胞周期调控，例如细胞膜与细胞外基质的相互作用以及细胞内的细胞骨架的动态重构等。
细胞周期调控与肿瘤
底物泛素化过程
RF家族中具有E3泛素连接酶活性的单体分子
泛素-蛋白酶体对细胞周期相关蛋 白的降解
Cyclin周期性的出现和消失是细胞周期正常运行的前提， 而这些蛋白的降解是通过泛素-蛋白酶体途径来完成的。
根据泛素连接酶的不同，参与细胞周期调控的泛素介导的 蛋白质降解途径可以分为两类：依赖SCF（S期激酶缔合 蛋白-淘汰素-F-盒）的泛素化途径和依赖APC（后期促进 复合物）的泛素化途径。
细胞周期的完成，不仅仅是细胞数量上的一分 为二，还意味着质量上的忠实复制。它依赖于 一种负反馈机制---细胞周期检查点机制。
根据调控内容可以分为三类：DNA损伤检查点 调控、DNA复制检查点调控、纺锤体组装检查 点调控。
P53、ATM/ATR在DNA损伤检查点调控中起关键性作用。 复制前复合物（执照蛋白）监控着DNA复制的开始。
E2F：是一个重要的转录因子家族,通过调节靶基 因的转录活性在细胞周期、DNA复制、生长、分 化、凋亡等多种细胞进程中发挥关键的作用。
CDK是细胞周期运行的引擎
CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）属于丝/苏氨酸激 酶家族，有13个成员，分别被命名为CDK1~13。
如果把细胞周期看作是一种周而复始的运动，那么其 推动力主要来自CDK，它是细胞周期的引擎。
细胞周期运行的调控
细胞周期是一个不可逆的过程。在正常情况下， 一旦DNA复制开始了，随后就会进入有丝分裂 状态，最终形成两个子代细胞。
细胞通常在G1期需要通过某些机制来决定是否 进入细胞周期（S期），在哺乳动物细胞的G1 期里就存在一个限制点（R Point）。
调控限制点的分子机制主要通过pRb的磷酸化 状态来实现的。
p21为CIP/KIP家族的代表，是p53下游的转录产物，可与 多种cyclin-CDK复合物结合，抑制底物磷酸化作用导致G1 期阻滞。p21蛋白的C端抑制DNA复制的必需因子—增殖 细胞核抗原（PCNA），使增殖细胞从G1期－﹥S期的过 程受阻，以便修复受损的DNA或最终导致细胞凋亡。