奥司他韦中间体合成小结
奥司他韦结构式合成路线
奥司他韦结构式合成路线
奥司他韦,又称索非布韦(Sofosbuvir),是一种治疗丙型肝炎的直接抗病毒药物。
它能有效抑制病毒的蛋白质合成,从而阻止病毒复制,达到治疗的效果。
奥司他韦的化学结构很特殊,下面就来介绍一下奥司他韦的结构式合成路线。
1、甲磺酸甲酯合成
甲磺酸甲酯是奥司他韦合成的起点物质之一。
甲磺酸甲酯的合成方法很简单,只需将甲醇与甲磺酸反应即可。
2、Uracil类似物合成
奥司他韦的结构中含有尿嘧啶类似物,因此,合成尿嘧啶类似物就成为合成奥司他韦的关键步骤。
尿嘧啶的合成需要经过多个中间体,其中最重要的是乙酰丙酮尿嘧啶。
乙酰丙酮尿嘧啶是通过乙酰丙酮、三氯乙酰胺和尿素合成的。
3、二磷酸化反应合成
奥司他韦的最后一步骤是将尿嘧啶类似物与磷酸二甲酯反应,形成奥司他韦。
这一步骤需要使用一种名为DMF-DMA的试剂,将尿嘧啶类似物与磷酸二甲酯进行二磷酸化反应,生成奥司他韦。
综上所述,奥司他韦的结构式合成路线包括甲磺酸甲酯合成、尿嘧啶类似物合成和二磷酸化反应合成三个步骤。
每个步骤都需要精确的反应条件和试剂,其中最关键的步骤是尿嘧啶类似物合成。
这个合成过程需要多次中间体的转化,极易受到外界的干扰,因此需要技术人员经过多次实验和试验改进,才能成功合成奥司他韦。
奥司他韦的结构式合成路线是一项复杂而又精密的过程,在医药领域的研究和应用中起着极其重要的作用。
虽然这个过程需要经过多次的实验和尝试,但随着科学技术的不断发展,将来的药物合成过程也将不断推陈出新,为人类的健康事业做出更大的贡献。
磷酸奥司他韦中相关杂质的合成
磷酸奥司他韦中相关杂质的合成吴丕业;赖小燕;汤清华;戴鹏;查高峰【摘要】磷酸奥司他韦作为选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂,是治疗禽流感最有效的药物.美国药典38版收载了磷酸奥司他韦中的两个杂质.杂质(3R ,4R ,5S )-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰胺-5-氨基-1-环己烯-1-羧酸(A )是原料药在精制和存储过程中发生微量水解产生的.对合成条件进行了优化,采用了常规分离手段得到了杂质A ,合成收率达到86.6%.杂质3-羟基-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯(B )是美国药典38版所载磷酸奥司他韦中的另一个杂质,目前没有合成方面的报道.设计了杂质B的合成路线,以3-羟基-4-氨基苯甲酸为原料,用乙酸酐作为酰化试剂对原料进行乙酰化,然后加入氢氧化钠和盐酸,调节pH ,发生水解,最后用溴乙烷作为烃化剂得到了目标产物,合成收率达到52.1%.整条合成路线操作简单、反应条件温和、没有环境污染,对磷酸奥司他韦的生产检验和贮存均具有现实意义.%Oseltamivir phosphate as a potent selective neuraminidase inhibitor is the most effective treat-ment of avian influenza now. There are two related substances of Oseltamivir phosphate recorded in USP38. Impurity (3R, 4R, 5S )-4-acetamido-5-amino-3- (1-ethylpropoxy )-1-cyclohexene-1- carboxylic acid(A) is produced during the refining and storage of the raw material medicine. We optimized the synthesis process of A and got it with a 86. 6% yield by conventional separation methods. Impurity 4-Acetylamino-3-hydroxybenzoic acid ethyl ester(B)is the other related substance recorded, and there is no report about synthetic route of it so far. After exploring the references related to B, we proposed a synthesis process, using 3-hydroxy-4-amino benzoic acidas raw material and acetic anhydride as acyla-tion reagent, then adding sodium hydroxide and hydrochloric acid to regulate pH, sequently hydrolysis occurring. Finally we got B with a 52. 1% yield by bromoethane as alkylating agent. The entire syn-thetic route has the advantages of simple operation, mild reaction condition and no environmental pollu-tion, w hich has practical significance for the production, inspection and storage of Oseltamivir phos-phate.【期刊名称】《武汉工程大学学报》【年(卷),期】2014(000)010【总页数】4页(P13-16)【关键词】磷酸奥司他韦;杂质合成;结构表征【作者】吴丕业;赖小燕;汤清华;戴鹏;查高峰【作者单位】武汉工程大学材料科学与工程学院,湖北武汉430200;武汉理工大学化学化工与生命科学学院,湖北武汉430070;武汉理工大学化学化工与生命科学学院,湖北武汉430070;武汉理工大学化学化工与生命科学学院,湖北武汉430070;武汉理工大学化学化工与生命科学学院,湖北武汉430070【正文语种】中文【中图分类】TQ460.60 引言磷酸奥司他韦(Oseltamivir,phosphate) 化学名为(3R,4R,5S)- 3 -(1-乙基丙氧基)-4-乙酰胺-5-氨基-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐(1),由瑞士罗氏制药公司研制,在临床上是用于预防和治疗甲型和乙型流感的选择性神经氨酸酶抑制剂,是治疗禽流感最为有效的药物[1-4].美国药典38 版提出了1 中的2 个有关物质A、B ( 图1)并对其进行了限度控制.图1 1和杂质A、B结构式Fig.1 The formula of 1 and impurities A and B其中有关物质A是1的水解物,化学名为(3R,4R,5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰胺-5-氨基-1-环己烯-1-羧酸,已有多种合成方法被报道.其中,根据Fujiko Konno[5]等人所采用的方法,尝试在100 ℃下进行水解反应,发现原料大量分解,不利于产品纯度及产率优化.而根据Bischofberger[6]的方法,利用四氢呋喃作溶剂,在室温下进行反应,能得到需要的反应物,但其使用制备液相法进行分离纯化,无法获得较大量的样品,也不利于大规模推广应用.因此对其优化后处理工艺进行了监控,使用常规分离手段得到了高纯度的杂质A,合成收率为86.6% ( 图2).图2 杂质A的合成路线Fig.2 The synthetic route of the impurity A有关物质B是美国药典38 版所载磷酸奥司他韦中的另一个杂质,化学名为3-羟基-4-乙酰氨基苯甲酸乙酯,为非叠氮合成工艺合成磷酸奥司他韦时产生的工艺杂质,目前没有相关的合成报道.因此制备高纯度的杂质B,对于该品种的生产、贮存和检验均具有现实意义.实验[7-9]设计了杂质B的合成路线:以3-羟基-4-氨基-苯甲酸为原料,在醋酸钠和盐酸存在下经乙酸酐双乙酰化反应得到3-乙酰氧基-4-乙酰胺基-苯甲酸2,再在碱性条件下选择性水解得到3-羟基-4-乙酰胺基-苯甲酸3,3 在碳酸氢钠催化下与溴乙烷进行乙酯化得到杂质B,总收率为52.1% ( 图3). 图3 杂质B的合成路线Fig.3 The synthetic route of the impurity B1 实验部分1.1 分析仪器与试剂Avance HD III 500NMR核磁共振仪(瑞士Bruker公司,TMS为内标);质谱仪(Thermo-LTQXL);磷酸奥司他韦((3R,4R,5S)- 3 -(1-乙基丙氧基)-4-乙酰胺-5-氨基--1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐)来自宜昌长江药业有限公司,纯度为99.9%;3-羟基-4-氨基-苯甲酸购自aladdin试剂,纯度98.0%;氢型732阳离子交换树脂(国药试剂);氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、碳酸氢钠、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲醇、醋酸钠、乙酸酐、溴乙烷等均为分析纯.1.2 磷酸奥司他韦杂质A的合成向100 mL反应瓶中投入磷酸奥司他韦(1.00 g)、乙酸乙酯(20 mL)、水(10 mL),室温下搅拌,滴加1 mol/L的碳酸钠溶液,待水层pH值至7~8时,停止滴加,分层,水层使用乙酸乙酯萃取2次(每次20 mL),合并有机层,用蒸馏水(5 mL)搅拌洗涤1次,有机层加入无水硫酸钠干燥8 h,浓缩得白色固体.向浓缩物中加入四氢呋喃(40 mL)、1 mol/L氢氧化钾溶液3.6 mL,控温15~20 ℃下搅拌反应2 h,TLC监测反应结束后,加入氢型732阳离子交换树脂约0.9 g,搅拌10 min后,检测pH值应为5~6,滤去树脂,并使用少量四氢呋喃淋洗,合并洗滤液浓缩至干,加入石油醚降温至0~5 ℃搅拌结晶2 h,过滤,减压干燥得白色固体0.60g(收率86.6%).1H-NMR (500 MHz, DMSO) 6.37 (s, 1H,2-CH), 4.11 (d, 1H,3-CH), 3.69 (dd, J = 19.8, 9.1 Hz, 1H,4-CH), 3.40~3.28 (m, 1H,6-CH), 3.15 (dd, J = 16.2, 10.8 Hz, 1H,6-CH), 2.84~2.73 (m, 1H,5-CH), 2.26~2.15 (m,1H,1'-CH), 1.84 (s, 3H,CO-CH3), 1.50~1.27 (m, 4H,—CH2-,—CH2-), 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3H,—CH3), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H,—CH3). MS(ESI):m/z 286.1 (M+1).1.3 磷酸奥司他韦杂质B的合成1.3.1 3-乙酰氧基-4-乙酰氨基-苯甲酸(2)的合成向100 mL单口瓶中,加入2mol/L盐酸20 mL、再加入醋酸钠10.0 g搅拌下使之溶解,降温至0~5 ℃,加入3-羟基-4-氨基苯甲酸1.0 g,缓慢滴加乙酸酐10 mL,滴毕,保持0~5 ℃下搅拌30 min,升温至15~25 ℃下反应6 h,逐步析出大量棕色沉淀,TLC监测反应结束后,降温至0~5 ℃结晶1 h,过滤,水洗,减压干燥得淡棕色固体1.09 g,产率70.4%.1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.16 (d, J=8.6 Hz, 1H,5-H), 7.78 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H,6-H), 7.68 (d, J=1.6Hz, 1H,2-H), 2.34 (s,3H,CH3COO—), 2.13 (s, 3H,CH3CON—).1.3.2 3-羟基-4-乙酰氨基-苯甲酸(3)的合成在100 mL的单口瓶中,加入30 mL 水,再加入0.12 g氢氧化钠,溶解后加入3-乙酰氧基-4-乙酰氨基苯甲酸0.6 g,控温15~20 ℃搅拌反应30 min,TLC监测反应结束后,用1 mol/L盐酸调节pH 值为2,有大量固体析出,降温至0~5 ℃结晶1 h,过滤,水洗,减压干燥得淡棕色固体0.44 g,产率89.1%.1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H,5-H), 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H,2-H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H,6-H),2.14 (s, 3H, CH3CON—).1.3.3 3-羟基-4-乙酰氨基苯甲酸乙酯(杂质B)的合成在25 mL单口瓶中,加入0.2g 3-羟基-4-乙酰氨基苯甲酸、1 mL DMF、0.1 g碳酸氢钠,在室温下搅拌20 min,再向反应中加入溴乙烷0.17 g,升温至45~50 ℃反应12 h,TLC监测反应结束后,降温至室温,加入20 mL水,加入乙酸乙酯萃取2次(每次20 mL),合并有机层水洗1次,再加入水10 mL,搅拌下用1 mol/L的NaOH溶液调pH=8~9,分层,弃去有机层,水层加1 mol/L盐酸调节pH=5~6,有大量固体析出,过滤,水洗,减压干燥得淡棕色固体0.21 g,产率83.0%.1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.09 (d, J =8.4 Hz, 1H, 5-H), 7.46 (d, J=1.7 Hz, 1H, 2-H), 7.40 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H, 6-H). 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2H,—OCH2), 2.14 (s,3H,—CH3CON—), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H,—CH2CH3). MS(ESI):m/z 224.1 (M+1).2 结语杂质的存在在药品中是不可避免的,而且对于杂质的控制是药品安全保证的关键,因此对于一种药品进行杂质研究是一项重要的工作.本研究对杂质A的合成工艺进行了改进,改进后工艺操作简单,高收率的得到了杂质A,验证了杂质A的产生机理,提示生产企业在贮存磷酸奥司他韦过程中保持干燥,其结果经1H-NMR确证其结构.杂质B经Scifinder检索目前没有其合成方法,本实验探索性的合成了杂质B,并对其进行了条件优化,整条路线的总收率为52.1%,虽然总的收率不高,但是三步操作较为简单,成本较低,没有引起环境污染,首次对该化合物进行了合成研究,并经1H-NMR确证其结构,对于企业在生产磷酸奥司他韦的过程中对杂质进行控制有重要意义.致谢感谢武汉理工大学化学化工与生命科学学院对本实验的帮助.参考文献:[1] HAYDEN F G,TREANOR J J,FRITZ R S . Use of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza randomized controlled trials for prevention and treatment[J]. JAMA,1999,282: 1240-1246.[2] TREANOR J J,HAYDEN F G,VROOMAN P S. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor Oseltamivir in treating acute influenza[J]. JAMA,2000,283: 1016-1024.[3] 王孟昭,孙武装,王亚梅,等. 磷酸奥司他韦治疗流行性感冒的临床疗效和安全性研究[J].中华传染病杂志,2003,21:114-117.WANG Meng-zhao, SUN Wu-zhuang, WANG Ya-mei, et al. Clinical efficacy and safety study on Oseltamivir phosphate for influenza[J]. Chinese Journalof Infectious Diseases, 2003, 21:114-117.[4] 陈晓红,祝亚非,关山越,等. 抗流感药物奥司他韦的结构确证[J].广州化工,2006(6):34-35.CHEN Xiao-hong, ZHU Ya-fei, GUAN Shan-yue, et al. The structure confirmation of the anti flu drug - Oseltamivir[J]. Guangzhou Chemical Industry, 2006(6):34-35.[5] FUJIKO K, TAKUYA A, ZHANG M R. Radiosyntheses of two positron emission tomography probes:[11C]Oseltamivir and its active metabolite [11C]Ro 64-0802[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2008,18: 1260-1263.[6] BISCHOFBERGER, NORBERT W. Compounds containing six-membered rings processes for their preparation and their use asmedicaments:WO,9914185[P].1999-03-25.[7] LUO M, KONISHI W J. Inhibitors of influenza virus neuraminidase and methods of making and using the same:WO,5453533[P].1995-10-26. [8] LUO M, BIRMINGHAM A. Methods of inhibition bacterial sialidase:US, 5985859[P]. 1999-06-07.[9] GUO W, LI J F, FAN N J, et al. A simple and effective method for chemisetiove esterification of phenolicacids [J].Synthetic Conmunications,2005 , 35:145-152.。
磷酸奥司他韦中相关杂质的合成
杂质B
其 中 有 关 物 质 A 是 1的水 解 物 , 化 学 名 为
( 3 R, 4 R, 5 S ) 一 3 一 ( 1 一 乙基 丙 氧 基 ) 一 4 一 乙酰胺 一 5 一 氨 基一
1 一 环 己烯一 1 一 羧酸 , 已有 多 种 合 成 方 法 被 报 道. 其
中, 根据 F u j i k o Ko n n o _ l 5 等人 所 采用 的方 法 , 尝试 在 1 0 0℃下进 行水 解反 应 , 发 现原 料 大 量 分解 , 不
用 乙酸 酐 作 为 酰 化试 剂 对 原 料 进 行 乙酰 化 , 然后 加入氢 氧化钠 和盐 酸 , 调节 p H, 发 生水解 , 最 后 用 溴 乙 烷 作
为 烃 化 剂 得 到 了 目标 产 物 , 合成 收率达到 5 2 . 1 . 整 条合成 路线操 作简单 、 反 应条件 温和 、 没有环境 污染 , 对 磷 酸 奥 司他 韦 的 生产 检 验 和 贮 存 均 具 有 现 实 意 义 .
氏制 药公 司 研 制 , 在 临 床 上 是 用 于预 防 和 治疗 甲 型和 乙型 流 感 的选 择 性 神 经 氨 酸 酶 抑 制 剂 , 是 治 疗禽 流 感 最 为 有 效 的药 物 . 美 国药 典 3 8版提 出 了 1中的 2个 有关 物质 A、 B(图 1 ) 并 对其 进行
向浓缩物中加入四氢呋喃40gl氢氧化钾溶液36gltlc监测反应结束后加换树脂约09a10gch去树脂并使用少量四氢呋喃淋洗合并洗滤液浓缩至干加入石油醚降温至搅拌结晶2b压干燥得白色固体060a500mhtj73ht73ht13磷酸奥司他韦杂质b的合成1313乙酰氧基4乙酰氨基苯甲酸的合成向100gl单口瓶中加入2gif100a搅拌下使之溶解加入3羟基4氨基苯甲酸10a加乙酸酐10gl滴毕保持05下搅拌30gch升温至1525下反应6b逐步析出大量棕色沉淀lc监测反应结束后降温至05结晶1b过滤洗减压干燥得淡棕色固体109a产率704
奥利司他中间体酯环酮的制备
生成酷环酮(I)。
2 实验部分 所用 试 剂 均为 CP级,熔点用 b型管测定;薄层采用
GF254高效硅胶板;核磁谱由FX90Q核磁共振仪测定,TMS
为 内标。
2.1 2,2一二甲基 一1,3一二嗯烷 一4,6一二酮(I)的 制备(J.A mar.C hem.S oc.1 948,70:3425)
甲基氯硅烷 109m1和无水乙醚 13.6m l,加热回流活化,1小
时后停止加热,用冰盐水冷却至 一5cC ,加人(VI)14g(30.2
(收 稿 日 期 :20 04 - 02 - 2 0 )
山东鲁抗加快外 向型经济发展步伐
山东 冬 抗 医药集团公 司抓住全球经济复苏和 医药 产业转移的良机,不断加快外向型经济的发展步伐。该 公司在继续抓好青霉素、盐霉素、秦乐菌紊、硫酸粘杆菌 素、大观霉紊等主导创汇品种 出口的同时,不断加快产 品结构的调整步伐,努力培育新的创汇品种,着重做好 7 -A CA,氛千西林钠,7- A DCA等产品及兽药产品的出 口,把香抗的支柱产品真正做强、做大。
将( N ) 2 5.6g (100m o1)、酸化甲醇200m1及(S)一BI-
Rf = 0 .2 6 (2 0% EtOAc/hexames)
NAP- R uC1210m9 投人氢化反应釜,通人氢气,加压至
Rf = 0 .4 (C H2C12)
20kg ,并加热至800C,搅拌反应2小时,其间补加氢气一次,
(43.4m mo1)、(V)10g(38.8m mol)、 CH2C1 2155ml和 DCC 反应,收率极低(在 10%以下)。这可能是粗品中带活泼氢
奥司他韦合成工艺
奥司他韦合成工艺
奥司他韦是一种高效的抗病毒药物,用于治疗HIV感染,也可用于治疗禽流感及其他病毒感染。
本文将介绍奥司他韦的合成工艺及其优点。
奥司他韦的合成工艺主要包括以下几个步骤:1)以2,3-二氧异恶唑为起始原料,通过酯化反应制备2,3-二氧异恶唑丙酸酯;2)将2,3-二氧异恶唑丙酸酯与环己酮进行缩合反应,得到3-羟基-5-环己基-2-氧代-6-氧杂-7-氮杂-4-烯;3)将3-羟基-5-环己基-2-氧代-6-氧杂-7-氮杂-4-烯与苯甲醛进行缩合反应,生成中间体N-苯甲基-3-羟基-5-环己基-2-氧代-6-氧杂-7-氮杂-4-烯甲酰胺;4)将N-苯甲基-3-羟基-5-环己基-2-氧代-6-氧杂-7-氮杂-4-烯甲酰胺与异丙基氨基甲酸酯进行环化反应,生成奥司他韦。
奥司他韦的合成工艺具有以下优点:1)反应步骤少,中间体产率高,工艺简单,易于放大生产;2)原料易得,成本低廉;3)生成的奥司他韦纯度高,对环境无毒害。
总之,奥司他韦的合成工艺简单易行,成本低廉,是一种有前途的高效抗病毒药物。
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奥利司他全合成
奥利司他的全合成摘要介绍了减肥药物奥司利他的12种不同的全合成方法.关键词奥利司他;全合成;减肥药物;不对称合成Total Synthesis of OrlistatAbstract Introduction of twelve different methods in total synthesis of orlistat.Key words Orlistat;total synthesis;anti-obesity drug;Mitsunobu reaction;asymmetric synthesis奥利司他[1]是由瑞士霍夫曼罗氏公司(Hoffmann-La Roche Inc)研制生产的一类新药,于1999年4月23日由FDA批准作为处方药上市用于肥胖治疗。
本品是链霉菌属toxytricini的天然产物lipstain的化学合成衍生物。
别名伊宁曼、雅塑、舒尔佳、赛乐西、赛尼可、赛乐西、奥列司他、xenical、tetrahydrolipstatin,产品名称为伊宁曼或伊宁曼奥利司他片。
2011年3月正式在国内上市,非处方药,是国内唯一通过临床验证过的同类药物,有中国版的Alli之称。
奥利司他是目前全球唯一的OTC减肥药,全球超过40000000人服用并成功减重,是目前最畅销的减肥产品。
奥利司他是一种强效和长效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂,它可抑制胃肠道消化脂肪所需的酵素,包括胰酯及胃酯,而减少胃肠道酯对脂肪的吸收,以辅助减肥通过直接阻断人体对食物中脂肪的吸收,摄入的热能和脂肪一旦小于消耗,体内脂肪自然减少,从而达到减重的目的。
它是安全减肥药,有效成分不进入血液循环,不作用于中枢神经,副作用较少,不会出现头晕、心慌、失眠、口干等情况,但仍需配合运动及饮食,方有减肥之功效。
目前中国市场上存在的奥利司他分为奥利司他片及奥利司他胶囊。
伊宁曼奥利司他片是浙江海正药业汇集博士学位者50多人,硕士学者位200多人,外籍专家20多人的团队历时6年研究仿制的产品。
奥司他韦的合成过程与生产技术
奥司他韦的合成过程与生产技术奥司他韦是一种治疗病毒感染的药物,它在当前的新冠疫情中发挥了重要作用。
在我们讨论奥司他韦的合成过程与生产技术之前,我们先了解一下奥司他韦的作用机制和疾病背景。
奥司他韦,又称为瑞德西韦,是一种核苷类似物,它通过抑制病毒在人体细胞内的复制来发挥治疗作用。
在新冠疫情中,奥司他韦被广泛使用于重症患者的治疗,其临床试验结果显示它可以缩短病程和改善预后。
因此,奥司他韦的合成和生产技术显得尤为重要。
奥司他韦的合成过程涉及多个步骤,每个步骤都需要精确控制和严格条件。
首先,合成奥司他韦的起始原料是可再生的蔗糖或椰子油,这些原料经过一系列反应和分离工艺得到具有中间产物的糖醇。
接着,利用化学合成法将多个中间产物串联起来,形成奥司他韦的分子结构。
在合成过程中,需要注意的是中间产物的纯度和反应的选择性。
纯度是指中间产物中不同化合物的含量比例,高纯度的中间产物可以提高后续反应的效率和产物的质量。
而选择性是指在多个反应物中选择特定的反应进行,避免产生副反应和废物,提高产物的产率。
除了合成过程,生产技术也是关键因素之一。
奥司他韦的大规模生产需要在一定的反应容器中进行,通常采用的方法是发酵工艺。
发酵工艺可以利用微生物或酵母对特定基质进行代谢,产生奥司他韦的中间产物。
这种方法具有成本低、产量高的优势,在奥司他韦的生产中得到了广泛应用。
此外,在生产过程中还需要考虑安全性和环保因素。
奥司他韦是一种有机化合物,在合成和生产过程中可能产生有害废物和污染物。
因此,制定合理的废物处理和环境保护措施是必要的。
同时,为了确保生产工艺的稳定性和生产线的可持续性,对设备和工艺进行定期维护和更新也是必要的。
总结而言,奥司他韦的合成过程和生产技术需要精细的操作和严格的控制。
合成过程中需要控制中间产物的纯度和反应的选择性,生产技术中需要考虑安全性和环保因素。
在新冠疫情中,奥司他韦的大规模使用对抗病毒起到了积极的作用,合成和生产技术的进步将进一步推动其在医疗领域的发展和应用。
Oseltamivir奥司他韦|抗流感病毒药传奇
Oseltamivir奥司他韦|抗流感病毒药传奇简介流感是一种严重的呼吸道病毒感染,由于每年的流行病和无法预测的大流行病,造成了大量的发病率和死亡率。
仅在美国,每年就有10-20%的人口受到流感病毒的影响,导致大约11万人住院,2万多人死亡,造成的损失估计达120亿美元。
自从1500年以来,世界发生了22次大流感,平均每25年发生一次。
20世纪最近的几次流感分别是:1918年西班牙流感,造成全球2000-5000万人死亡;1957年亚洲流感(100-200万人死亡),1968年香港流感(约70万人死亡),以及1977年俄罗斯流感。
2002年11月,传染性非典型肺炎(简称SARS),29个国家报告临床诊断病例病例8422例,死亡916例。
2004年初,禽流感病毒,全球共有15个国家和地区的393人感染,其中248人死亡,死亡率63%。
2009年3月,在墨西哥暴发的“人感染猪流感”疫情,蔓延到214个国家和地区,导致近20万人死亡。
H7N9型禽流感是一种新型禽流感,于2013年3月底在上海和安徽两地率先发现。
截至2015年01月10日,全国已确诊134人,37人死亡,76人痊愈。
从上述数据可知,“大流感”对人类具有无差别杀伤力。
因此,人们想方设法解决流感病毒问题。
预防流感的主要方法是接种疫苗。
然而,为大部分人口生产足够的疫苗需要6-8个月,并且疫苗储存期只有18个月,而且应该在接触病毒前至少四个星期注射才有效。
并且,流感病毒随着季节变化而发生变异,这意味着每年需要生产一种新疫苗。
作为疫苗接种的替代品,抗病毒药物可以用于防治流感。
其中,奥司他韦(Oseltamivir)是一款非常有效的抗流感病毒药物。
今天,小编将带领大家一起走进奥司他韦研究之路1奥司他韦的发现人们已经证实病毒包膜上的一些分子实体为药物相互作用的潜在靶点,即M2蛋白、血凝素和神经氨酸酶(唾液酸酶)。
M2蛋白是病毒脂质包膜上的一个离子通道,它控制依赖pH的核糖核酸蛋白释放,从而导致病毒脱壳。
奥司他韦中间体合成小结
奥司他韦中间体合成小试总结一:合成路线:二:实验过程:1:将40mL 甲苯加入250mL 三口瓶中,开启搅拌,氮气保护,投入6.8g 无水氯化镁,在内温25±2℃快速加入8.6G 叔丁胺,加完,在内温25±2℃以下搅拌反应16小时。
然后将络合反应液冷却至10℃,将预先配制好的环氧化物(20g)甲苯液(48mL)滴入络合反应液中,内温控制在内温20~25℃。
滴加结束,水浴加热至50±2℃。
在内温50±2℃保温反应8小时。
第二次滴加叔丁胺溶液6.9g ,内温控制在50℃以下。
滴加结束,保温反应12小时。
反应结束后,将反应液冷却至20℃以下。
将预先配制的20%柠檬酸水溶液60g 滴加至反应液慢慢中和至 pH=7,内温控制在20℃以下。
滴加结束,搅拌5分钟,静止分层。
水层用甲苯20mL 反提一次,合并有机相,用50mL 饱和氯化钠水溶液洗涤一次,静止分层,有机相用无水硫酸镁脱水2小时,过滤,35~45℃减压浓缩,得到黄色油状胺醇物。
2:将浓缩后的整批胺醇物用100mL 甲苯溶解后投入250mL 三口瓶中,开启搅拌,冷却至0~5℃,控制在5℃以下,滴加甲磺酰氯6.25mL ,控制滴加时间半小时。
滴加结束,8~10℃保温反应1小时。
保温反应结束后冷却至0℃.将15.7g 三乙胺滴加至反应液中,控制温度在5℃以下。
滴加结束,搅拌保温30分钟。
然后加热至70±2℃保温反应3小时。
保温结束,将反应液冷却至15℃以下,然后将预先配制好的无水碳酸钾溶液(11g)滴加入到反应液中,OOOONNH 2调节pH=9~10.5,滴加内温控制在15℃以下。
搅拌5分钟。
静止分层。
水层用甲苯50mL 反提两次,合并有机相,用50mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次,静止分层,有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,35~45℃减压浓缩,得到有机油状氮环物。
3:在有整批氮环物的反应瓶中加入11.5g二烯丙基胺,开启搅拌加入苯磺酸13.5G。
奥司他韦的合成路线
奥司他韦的合成路线
奥司他韦是一种广泛应用于抗病毒药物的化合物,其分子结构包
含三个分子部分:嘌呤碱、糖分子和磷酸。
目前,奥司他韦的主要合成路线是利用核苷的化学合成技术,以
2'-脱氧组成为基础,将嘌呤碱、糖分子和磷酸依次加入,完成最终的
奥司他韦合成过程。
具体步骤如下:
1. 嘌呤碱的合成:以4-氯-6-甲基-2,3-二羟基苯甲醛和硫脲为原料,经过多步反应生成嘌呤碱。
2. 糖分子的合成:以2-脱氧-D-核糖为原料,采用多步反应合成。
3. 磷酸的合成:利用亚磷酸酯的合成方法,合成出磷酸二甲酯。
4. 奥司他韦的合成:将嘌呤碱、糖分子和磷酸依次加入反应体系中,通过多步反应,最终合成出奥司他韦。
以上就是奥司他韦的主要合成路线,该路线经过多年的研究和改进,得以实现奥司他韦的规模化生产,并广泛应用于抗病毒领域。
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奥司他韦中间体合成小试总结
一:合成路线:
二:实验过程:
1:将40mL 甲苯加入250mL 三口瓶中,开启搅拌,氮气保护,投入6.8g 无水氯化镁,在内温25±2℃快速加入8.6G 叔丁胺,加完,在内温25±2℃以下搅拌反应16小时。
然后将络合反应液冷却至10℃,将预先配制好的环氧化物(20g)甲苯液(48mL)滴入络合反应液中,内温控制在内温20~25℃。
滴加结束,水浴加热至50±2℃。
在内温50±2℃保温反应8小时。
第二次滴加叔丁胺溶液6.9g ,内温控制在50℃以下。
滴加结束,保温反应12小时。
反应结束后,将反应液冷却至20℃以下。
将预先配制的20%柠檬酸水溶液60g 滴加至反应液慢慢中和至 pH=7,内温控制在20℃以下。
滴加结束,搅拌5分钟,静止分层。
水层用甲苯20mL 反提一次,合并有机相,用50mL 饱和氯化钠水溶液洗涤一次,静止分层,有机相用无水硫酸镁脱水2小时,过滤,35~45℃减压浓缩,得到黄色油状胺醇物。
2:将浓缩后的整批胺醇物用100mL 甲苯溶解后投入250mL 三口瓶中,开启搅拌,冷却至0~5℃,控制在5℃以下,滴加甲磺酰氯6.25mL ,控制滴加时间半小时。
滴加结束,8~10℃保温反应1小时。
保温反应结束后冷却至0℃.将15.7g 三乙胺滴加至反应液中,控制温度在5℃以下。
滴加结束,搅拌保温30分钟。
然后加热至70±2℃保温反应3小时。
保温结束,将反应液冷却至15℃以下,然后将预先配制好的无水碳酸钾溶液(11g)滴加入到反应液中,
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NH 2
调节pH=9~10.5,滴加内温控制在15℃以下。
搅拌5分钟。
静止分层。
水层用甲苯50mL 反提两次,合并有机相,用50mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次,静止分层,有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,35~45℃减压浓缩,得到有机油状氮环物。
3:在有整批氮环物的反应瓶中加入11.5g二烯丙基胺,开启搅拌加入苯磺酸13.5G。
将反应液加热至112~115℃后保温反应5.5小时。
然后冷却至15℃以下。
开始滴加预先配制好的5%氢氧化钠溶液,内温控制在15℃以下,pH=9~10。
滴加结束搅拌5分钟后复测pH=9~10,然后加入70mL甲苯,搅拌5分钟后静止分层。
水层用甲苯30mL反提两次,合并有机相,用50mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次,静止分层,有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,35~45℃减压浓缩,得到油状二胺物。
4:在有整批二胺物的反应瓶中加入40g醋酐和9.6G无水醋酸钠,开启搅拌,加热到内温112±2℃,保温反应4小时。
将反应液冷却至5±1℃,加入20G纯化水。
然后滴加30%氢氧化钠水溶液中和pH=9~10,内温控制在20℃以下。
滴加结束,搅拌5分钟,复测pH=9~10,然后加入125mL庚烷,静止分层。
水层用庚烷50mL反提两次,合并有机相,用50mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次,静止分层,有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,35~45℃减压浓缩,得到褐色油状酰化物。
5:100mL三口瓶中加入15mL无水乙醇,冰浴冷却,搅拌滴加乙酰氯(8mL),滴毕,继续搅拌半小时。
在有整批酰化物的反应瓶中加入60mL无水乙醇开启搅拌使溶解。
内温冷至0℃.开始滴加无水乙醇盐酸盐,以控制pH=1~2为准,内温控制在10℃以下。
滴加结束,冷却至0~-2℃,抽滤,滤饼用70mL庚烷打浆,再用冷冻过的庚烷/无水乙醇(1:1)混合液5mL 浇洗滤饼一次,抽干。
将湿品放入真空干燥箱,50℃干燥8±2℃小时,得到盐酸盐干品。
三:实验结果:
四:结果讨论及下一步工作计划:
自从1996年奥司他韦在瑞士问世以来,奥司他韦合成方法研究在国际上一直非常活跃,目前已有几条工艺路线有文献专利报道,相对而言,我们采用的这条路线,操作较为简单安全,易于工业化生产。
本阶段实验小试三批收率基本稳定,第一批收率略低是因为每步反应留了少量样品检验备用。
待样品结构质量确认合格后,可考虑中试放大3批,并完成总结及确定工艺规程。