奥司他韦中间体合成小结

奥司他韦中间体合成小试总结

一：合成路线：

二：实验过程：

1：将40mL 甲苯加入250mL 三口瓶中，开启搅拌，氮气保护，投入6.8g 无水氯化镁,在内温25±2℃快速加入8.6G 叔丁胺，加完，在内温25±2℃以下搅拌反应16小时。然后将络合反应液冷却至10℃，将预先配制好的环氧化物(20g)甲苯液(48mL)滴入络合反应液中，内温控制在内温20~25℃。滴加结束，水浴加热至50±2℃。在内温50±2℃保温反应8小时。第二次滴加叔丁胺溶液6.9g ，内温控制在50℃以下。滴加结束，保温反应12小时。反应结束后，将反应液冷却至20℃以下。将预先配制的20%柠檬酸水溶液60g 滴加至反应液慢慢中和至 pH=7，内温控制在20℃以下。滴加结束，搅拌5分钟，静止分层。水层用甲苯20mL 反提一次，合并有机相，用50mL 饱和氯化钠水溶液洗涤一次，静止分层，有机相用无水硫酸镁脱水2小时，过滤，35～45℃减压浓缩，得到黄色油状胺醇物。 2：将浓缩后的整批胺醇物用100mL 甲苯溶解后投入250mL 三口瓶中，开启搅拌，冷却至0～5℃，控制在5℃以下，滴加甲磺酰氯6.25mL ，控制滴加时间半小时。滴加结束，8～10℃保温反应1小时。保温反应结束后冷却至0℃.将15.7g 三乙胺滴加至反应液中，控制温度在5℃以下。滴加结束，搅拌保温30分钟。然后加热至70±2℃保温反应3小时。保温结束，将反应液冷却至15℃以下，然后将预先配制好的无水碳酸钾溶液(11g)滴加入到反应液中，

O

O

O

O

N

NH 2

调节pH=9～10.5，滴加内温控制在15℃以下。搅拌5分钟。静止分层。水层用甲苯50mL 反提两次，合并有机相，用50mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，静止分层，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，35～45℃减压浓缩，得到有机油状氮环物。

3：在有整批氮环物的反应瓶中加入11.5g二烯丙基胺，开启搅拌加入苯磺酸13.5G。将反应液加热至112～115℃后保温反应5.5小时。然后冷却至15℃以下。开始滴加预先配制好的5%氢氧化钠溶液，内温控制在15℃以下，pH=9～10。滴加结束搅拌5分钟后复测pH=9～10，然后加入70mL甲苯，搅拌5分钟后静止分层。水层用甲苯30mL反提两次，合并有机相，用50mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，静止分层，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，35～45℃减压浓缩，得到油状二胺物。

4：在有整批二胺物的反应瓶中加入40g醋酐和9.6G无水醋酸钠，开启搅拌,加热到内温112±2℃，保温反应4小时。将反应液冷却至5±1℃,加入20G纯化水。然后滴加30%氢氧化钠水溶液中和pH=9～10，内温控制在20℃以下。滴加结束，搅拌5分钟，复测pH=9～10，然后加入125mL庚烷，静止分层。水层用庚烷50mL反提两次，合并有机相，用50mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，静止分层，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，35～45℃减压浓缩，得到褐色油状酰化物。

5：100mL三口瓶中加入15mL无水乙醇，冰浴冷却，搅拌滴加乙酰氯（8mL），滴毕，继续搅拌半小时。在有整批酰化物的反应瓶中加入60mL无水乙醇开启搅拌使溶解。内温冷至0℃.开始滴加无水乙醇盐酸盐，以控制pH=1～2为准，内温控制在10℃以下。滴加结束，冷却至0～-2℃，抽滤，滤饼用70mL庚烷打浆，再用冷冻过的庚烷/无水乙醇（1：1）混合液5mL 浇洗滤饼一次，抽干。将湿品放入真空干燥箱，50℃干燥8±2℃小时，得到盐酸盐干品。

三：实验结果：

四：结果讨论及下一步工作计划：

自从1996年奥司他韦在瑞士问世以来，奥司他韦合成方法研究在国际上一直非常活跃，目前已有几条工艺路线有文献专利报道，相对而言，我们采用的这条路线，操作较为简单安全，易于工业化生产。

本阶段实验小试三批收率基本稳定，第一批收率略低是因为每步反应留了少量样品检验备用。待样品结构质量确认合格后，可考虑中试放大3批，并完成总结及确定工艺规程。