酶抑制剂

可逆性酶抑制剂实例

5α-还原酶抑制剂（5α-Reductas inhibitor）能选择性阻断二氢睾酮的合成，非那雄胺 （finasteride）是4-氮杂类甾体化合物，为Ⅱ型的5α-还原酶抑制剂，主要作用在前列腺部位， 对体内雄激素受体没有明显亲和力，不影响其他内分泌功能，已为治疗前列腺增生的药物。 依立雄胺（epristeride）能选择性地抑制存在于前列腺中的Ⅱ型酶(Ki=0.7~2nmol),对Ⅰ型酶抑 制作用相对较弱(Ki=400~450nmol)。酶动力学研究表明,它为非竞争性抑制剂,抑制作用不因T浓 度的增加而消弱,对其他关键酶几乎不显示抑制活性,不与雄激素、雌激素、孕激素及皮质激素的 受体结合,为一个特异的Ⅱ型5α-还原酶抑制剂。
不可逆酶抑制剂类药物和临床应用
四、设计原理与方法
近代酶抑制剂的合理设计方法，主要为以下几个方面：过渡
态类似物可逆抑制剂、作用活性位点的不可逆抑制剂、基于 机制的酶失活剂、伪不可逆抑制剂和双配体类似物抑制剂。
过渡态类似物可逆抑制剂
过渡态类似物（Transitiontate analogs）是一类特异的竞争性抑 制剂。其结构类似于酶反应中不稳定过渡态的底物部分。这类抑 制剂的设计，首先要选择合适的酶作为靶酶，随后确定所选择靶 酶的反应机理和可能的过渡态结构，最后测试该过渡态类似物的 化学稳定性。过渡态类似物有4类： 1、负碳离子样的过渡态类似物 2、正碳离子样的过渡态类似物 3、磷酰基转移的过渡态类似物 4、四面体过渡态类似物
基于机理的酶失活剂

这类酶抑制剂分子中没有反应活性的官能团存在，其亲电活性是在酶的催 化过程中实现的。它的抑制活性取决于与其作用酶的性质，与机理相关， 称为基于机理的酶失活剂（Mechanism-based enzyme inactivators）又称 为酶的自杀性抑制剂或催化常数抑制剂 1、黄素参与的单胺氧化酶抑制剂 2、依赖磷酸吡多醛的酶的抑制剂

（3）反竞争性抑制剂(uncompetitive inhibition)：或称混合型抑制剂， 它必须在酶先与底物作用形成复合物以后再与ES结合，同时改变酶促反 应中的米氏常数和最大反应速率。
可逆性酶抑制剂实例

（1）羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂:HMG-CoA还原酶（HMG-CoA reductase） 是调节内源性胆固醇的决定性靶点。选择性抑制该酶的化合物，能阻断胆固 醇的生物合成和达到防治高脂血症及动脉粥样硬化症的目的。最早由青霉菌 属中分离得到的美伐他汀（mevastatin）、洛伐他汀（lovastatin）以及后来 发现的美伐他汀的微生物氧化产物普伐他汀（pravastadin）及对洛伐他汀改 造得到的新伐他汀（simvastatin）均为强效的HMG-CoA还原酶的可逆竞争性 抑制剂.
②基于机理的酶失活剂（Mechanism-based-enzyme-inactivators）或称催化常数 抑制剂（Kcat inhibitor），又称酶的自杀性抑制剂。 ③伪不可逆抑制剂（pseudoirreversible inhibitors）。
作用于活性位点的不可逆抑制剂中的官能团及酶上相应受点

不可逆抑制剂

不可逆抑制剂（Irreversible inhibitors）都具有反应活性的官能团，可与酶上的 功能基形成共价键，使酶的结构和功能发生不可逆转的变化而导致酶失去活性， 即使加入大量底物也不能解除这种失活状态。根据不同作用机理，将不可逆抑制 剂分为3类：


①作用于活性位点的不可逆抑制剂（Active-site-directed irreversible inhibitors, ASDII）或称亲和标记抑制剂（Affinity lablling inhibitor）。
2、抑制剂必须到达作用部位即靶酶，并维持一定的浓度，
才能起到抑制作用，故应按PBDD的原理进行设计。
3、抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶或具有高选择
性。
三、酶抑制剂的类型
根据成键方式的不同，将酶抑制剂分为共价键结合
和非共价键结合的酶抑制剂。通常依据酶抑制剂（I） 与酶（E）结合方式及抑制作用可分为可逆性抑制剂 与不可逆性抑制剂两大类。

3、β—内酰胺酶抑制剂
双配体类似物抑制剂

将两个wenku.baidu.com多个底物通过共价连接或采用合适的类似物连接成单个分子，与酶活
该酶分子特异性抑制剂。结合两个底物的抑制剂称为双配体类似物 （Bisligends analogue inhibitors）。

1、L-天冬氨酸氨甲酰转移酶 2、甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶
可逆性抑制剂

（1）竞争性抑制剂（Competitive inhibitors）：在化学结构上竞争性 抑制剂多数与底物相似 与底物竞争酶上的活性部位，形成无活性的酶 抑制剂复合物（EI）减少了酶和底物的相互作用。临床上使用的药物有 许多属于这种类型。

（2）非竞争性抑制（non-competitiveinhibition）：底物和抑制剂可同 时与酶结合，两者没有竞争作用。底物和这类抑制剂与酶结合的部位和 方式的不同，增加底物的浓度不能改变其被抑制的状态。在非竞争性抑 制剂的作用下，最大反应速率减小，而米氏常数KM不变。

大多数磷酰基转移过程的过渡态，都为五价磷原子的三角形双锥 ribonuclease 将尿苷2ˊ，3ˊ-环磷酸经过 渡态水解成尿苷-3ˊ-磷酸。氧化矾-尿苷复合物与过渡态十分相似， 故为该酶促反应的抑制剂。
四面体过渡态类似物

许多蛋白酶和酯酶的催化反应是先与底物形成酰基酶中间体， 然后水解成产物。反应中ES复合物通过四面体过渡态而分解。 这种过渡态很可能与α-糜蛋白酶催化时形成的四面体中间体 十分相似：

负碳离子样的过渡态类似物

有些酶催化反应系通过类似于烯醇离子的过渡态进行。这一过程可 被和烯醇离子电荷分布相似的羧酸负离子所抑制，乙醇酸磷酸酯 （phosphoglycolic acid）就是被设计的结构稳定的过渡态类似物， 磷酸丙糖异构酶（triose phosephate ismerase）所以其可用作该酶 的抑制剂。
过去常将酶抑制剂纳入抗代谢物类，但两者仍有区别，抗代谢物强调 的是阻断代谢途径，而不是抑制酶的活性。酶的抑制剂通常用于降低 酶的活性，从而减少代谢物的生成，在一系列酶催化反应中，一般以 抑制决定速率步骤的酶效果最好。
二、酶抑制剂的特点
1、结构上应相似于该酶底物或反应中间体甚至产物，通过
与底物相似的方法与酶结合。
酶抑制剂
Enzyme inhibitors
PPT设计：邱艳丽 潘洁
酶抑制剂
1.概念 2.酶抑制剂的特征 3.酶抑制剂的类型 4.设计原理和方法
一、酶抑制剂（Enzyme inhibitors）
限制酶催化底物的反应能力的化学物质称为酶抑制
剂（Enzyme inhibitors）
正碳离子样的过渡态类似物

异戊烯基二磷酸异构酶（tsopenteny diphosphate isomerase）抑 制剂可通过过渡态类似物进行设计。2-（二甲氨基）-1-乙基二磷酸 与底物的正碳离子样过渡态在立体形状上类似，因而可作为异戊烯 基二磷酸异构酶的过度态类似物抑制剂。
磷酰基转移的过渡态类似物
四面体过渡态类似物

腺苷脱氨酶（adenosine deaminase）是设计过渡态抑制剂的典型 靶酶。它将腺苷转变为肌苷的过程是通过水合作用形成四面体过 度态进行的
作用活性位点的不可逆抑制剂

这类抑制剂通常呈现两个特征：一是分子中具有与酶可逆结合的 部分，这部分称为识别基团；二是在识别基团上连接或修饰有反 应活性的化学基团或原子。按此概念而设计的第一个抑制剂是α糜蛋白酶（α-Chymotrypsin）抑制剂——对甲苯磺酰基-L-苯丙氨 酰-氯代甲基酮（TPCK）。
3、甲硫氨酸腺苷转移酶
伪不可逆抑制剂
伪不可逆抑制剂（Pseudoirreverible 1、β-葡糖苷酶 2、糜蛋白酶
inhibitors）是介于 可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂之间的另一种类型抑制剂。
Questions
1、酶抑制剂的特点 2、酶抑制剂的类型 3、酶抑制剂的合理设计方法