8-王彦忠-10版GMP对固体制剂的要求及对策

仓库
1. 取样方法 2. 取样人员的资质 3. 取样室
取样记录 取样间的环境监控 取样工具 取样SOP及相关的清洁记录
生产现场
按生产流程来检查： 更衣间：首先检查更衣流程及压差等 物料接收间：物料接收的流程 称量间：换气次数多少、各级过滤器的规格标准、 电子台秤的校验、配料顺序、配料方法及防止粉 尘扩散措施。 配料及生产：检查设备状况、关键仪表/设备校验标 签及标识；
生产现场
中间站物料存放 中间产品存放周期的规定（复验期的规定）及 是否有数据支持 异常物料的管理 岗位操作工回答操作问题 成品包装 车间的洁净程度 洁净室的维护（HVAC系统的控制） 洁净区的监控项目、频率和标准
共用设施
图纸与现场的一致性 解释水的制备原理 原水的控制指标及标准 纯化水各使用点的监控(水质报告及相关指标) 纯化水年度总结报告 关键仪表的校验 报警设置 日常监控数据的记录
� 一位检查员负责GMP体系，包括生产工艺、共用系
统，并起草审计报告 � 另一位检查员是QC方面的专家，专门负责QC的检查
仓库
通常，按物料的接收流程询问物料的接收程序， 查看相关台账、卡和物是否一致。 甚至有可能会 同发票信息核对。除此之外，还经常检查以下文 件和内容：
�物料编码系统 �合格供应商名单 �物料的接收程序SOP �公司所有进厂物料的编号 �接收后物料的状态标识 �仓库温湿度要求、日常监控及记录。
� 生产批数有限； � 不经常生产； � 已验证过的工艺发生变更 。
同步验证：
适用条件（FDA）： “尽量少使用同步验证。同步验证可能适合于那些由于 产品的需求量极少(如罕用药、孤儿药)而不经常使用的 工艺，每批必须是很小批量的工艺 (例如放射性药物、 包括正电子发射断层显像药物)，以及生产医学上必需 的药物来缓解供应短缺的工艺，并且应该事先与官方协 调”
验证常见缺陷：
�XX分离制作单元计算机控制系统验证搅拌控制
试验仅确认搅拌速度，未确认控制系统开启程度 与搅拌转速的对应关系。（第139条） �XX分离制作单元计算机控制系统确认报告中重 量控制验证实验未记录加重、减重过程使用液体 名称。（第139条） �全自动洗胶塞机未进行设计确认。（第140条1 款） �全自动洗胶塞机确认未做设备负载运行控制的准 确性；未确认胶塞的干燥度。（第139条4款）
再验证：
定义：再验证系指某一工艺、设备或物料等经过验证并 在使用一段时间后进行的，旨在证实已验证状态没有发 生飘移而进行的重新验证。 适用条件： 再验证通常分为下述三种类型： � 药监部门或法规要求的强制性再验证； � 发生变更时的“改变”性再验证；
� 每隔一段时间进行的“定期”再验证。
验证组织及职责：
验证总计划案例分析：
好的案例： SVMP good example.doc
需要改进的案例： SVMP bad example.doc
验证常见缺陷：
�工艺验证中未对混合均一性进行统计分析。（第
138条） �除菌概率验证中过滤器使用时限采取制品循环过 滤XXh，制品取样检测微生物限度达标为认可标 准。（第138条） �灭菌柜验证中使用的12个温度探头显示结果未与 设备本身4个探头进行比较分析。（第138条） �铝盖灭菌用的臭氧灭菌柜未验证；除菌过滤系统 仅做完整性试验，未进行适用性、截流率验证。 （第139条）
验证总计划的内容：
② 目的； ③ 验证的方法和指导； 列出工厂进行各种验证活动时需要遵守的SOP， 使各个项目的验证执行人员可以清楚的知道验证 的方法和接受标准。 ④ 责任； ⑤ 验证项目的时间表和进度；
验证总计划的内容：
⑥ 上版验证总计划中已完成的验证项目； ⑦ 上版验证总计划中已暂停或取消的验证项目； ⑧ 验证总计划的修订历史。
回顾性验证：
定义：回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础的旨 在证实生产工艺条件适用性的验证。 适用条件（WHO）： WHO不鼓励企业进行回顾性验证并且回顾性验证不适用于 无菌产品。 适用条件（新版GMP和欧盟GMP）： 如生产工艺没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工 艺改变而对质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性 验证。
重点文件的准备：
文件类： 1、质量标准 2、工艺流程图 3、生产批件 4、三批批记录 5、SOP清单及提前复印好重点SOP
重点文件的准备：
人事及机构职责： 1、公司组织架构图、质量部门架构图（人员名字）、 生产部门架构图 2、员工花名册 3、所有人员人事档案（特别是关键人员，需资质人 员），中层以上人员任免文件，质量受权人任命 文件
内容介绍
1. 迎接GMP认证检查和首次会议安排； 2. 确认和验证的策略和组织优化； 3.验证总计划案例分析； 4.水系统、空调系统现场检查要点； 5. 硬件检查缺陷分析； 6. 无菌产品常见缺陷分析。
一、迎接GMP认证检 查和首次会议安排
1.接待安排； 2. 检查注意事项； 3. 重点文件的准备； 3. 现场检查的流程。
对于制药企业来讲，验证 是一项经常性的工作且对 验证人员的专业知识有很 高的要求，所以建议成立 专管部门并且由专人进行 管理，通常验证管理部门 隶属于质量部，下图是某 企业验证部门的组织结构 图：
验证组织及职责：
验证组织及职责：
对于一个全新的制药企业或车间，或者一 个大型的技术改造项目，则有大量的验证 工作需在较短时间内完成，那么就需要成 立一个临时的验证组织机构，该组织机构 通常呈矩阵式结构
验证总计划的内容：
通常验证总计划的内容包括但不限于以下内容： ① 作者和批准人 验证总计划通常由验证部门负责起草，并且必须确保 起草人对公司的验证流程、业务运行和企业的发展相 当熟悉，如果有多名作者时，需要确定该文件的第一 作者；批准人通常包括各个职能部门和质量部的负责 人，并且最后应该有工厂负责人进行最终批准。 质量负责人的批准用以确保文件的内容必须符合法规 和企业的要求。各个职能部门和工厂负责人的批准用 以确保工厂能够提供足够的资源进行验证。
共用设施
水系统的验证文件（IQ、OQ、PQ） 水系统的日常监控：QC的取样程序（理化、微生物、 TOC）、在线监测 水系统的维护程序：清洗消毒方式及周期的确定， 紫外灯的使用时间和更换 空调系统及压缩空气系统的验证 空调系统及压缩空气系统的日常监控项目和频率 空调系统及压缩空气系统的维护
试验室
实验室仪器的校验：天平、UV、HPLC等关键设备的 校验周期、校验方法及校验项目。 稳定性试验室 试验箱温湿度的监控系统 是否有报警系统 报警后的处理方法 试验箱的验证文件 稳定性考察如遇节假日样品的处理方式
接待安排
出具接待方案 1、人员名单（包括：公司领导、专业人员、后 勤人员及陪同人员） 2、认证期间安排（首末次会议、谁参加、谁通 知及要求等） 3、就餐及接送等 4、会议室布置 5、检查路线
检查注意事项
1、各部门安排好现场回答问题人员，所有岗位操作 人员必须在本岗位待命。 2、上班时间安排按照正常生产计划进行。 3、认证期间厂区、办公楼、各部门卫生必须保持整 洁，厂区人流、物流门及时关闭。 4、现场回答问题自行、实事求是，若不能回答时， 可以寻求专业人员进行解答。 5、文件检查时，文件的准备要高质量和高速度，回 答问题人员很快到位。 6、人员衣着方式注意,不要化妆,佩戴首饰等。 7、模拟检查十分重要，路线先思量清楚
验证组织及职责：
验证组织及职责：
通常验证部门的职责包括但不限于： ① 验证管理和操作规程的制订和修订； ② 变更控制的审核； ③ 验证计划、验证方案的制订和监督实施； ④ 参加企业新建和改建项目的验证以及新产 品生产工艺的验证； ⑤ 企业验证总计划的制订、修订和执行情况 的监督。
三、验证总计划案例 分析
本部分主要从以下方面进行介绍：
1. 法规对验证总计划的要求； 2. 验证总计划的编写； 3. 验证总计划的案例分析； 4. 验证常见缺陷分析。
一、法规的要求
第七章 确认与验证： 第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和 检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的 生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操 作和检验，并保持持续的验证状态。 第一百四十二条 当影响产品质量的主要因 素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、 生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、 检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。 必要时，还应当经药品监督管理部门批准。
每种类型的验证活动均有其特定的适用条件。
前验证:
定义：前验证系指在任一工艺、设备或物料等在 正式使用前按照预定验证方案进行的验证。 适用条件：如果没有充分的理由任何工艺、过程 、设备或物料必须进行前验证。
同步验证：
定义：同步验证系指在正常的工艺运行的同时进行的 验证，允许产品逐批放行。由于这种验证的风险较大 ，通常仅适用于生产工艺成熟的非无菌药品。 适用条件（新版GMP和欧盟GMP）：Leabharlann 欧盟GMP（WHO 附录4）
附录15：确认和验证 验证的计划： 2. 所有的验证活动都应事先计划。验证关键 要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。 3. 验证总计划应是简明扼要的纲领性文件。 4. 验证总计划至少应包括以下信息： � 验证方针； � 验证活动组织结构； � 待验证设施、系统、设备和工艺的概述；
第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行 为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回 顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产 工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其 能够达到预期结果。 第一百四十五条 企业应当制定验证总计划， 以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。 第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件 中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检 验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能 够保持持续稳定。
重点文件的准备：
质量相关文件： 8、各种图纸 9、退回产品、投诉、OOS、偏差、变更控制等一 览表及相关记录 10、年度报告 11、检测仪器一览表 12、环境检测数据 13、水检测数据