03药物化学第三章

第三章 外周神经系统药物 peripheral nervous system drugs
人民卫生出版社
第三章 外周神经系统药物
拟胆碱药 cholinergic drugs 抗胆碱药 anticholinergic drugs 肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists 组胺H1受体拮抗剂 组胺H1受体拮抗剂 H1 histamine H1 receptor antagonists 局部麻醉药 local anesthetics
溴新斯的明的结构特点
• 化学结构由三部分组成
– 季铵碱阳离子部分 – 香环部分 – 氨基甲酸酯部分
• 阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-
溴新斯的明同型药物
CH3 H3C N O N(CH3)2 O O N Br CH3 O O N
+ +
O
N+(CH3)3 Br -
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
氧桥的存在使中枢抑制作用增强，而羟基使分子极性增强， 中枢作用减弱。
O N CH3
N CH3
OH O O
CH3
>
O
OH
>
阿托品 Atropine
东莨菪碱 Scopolamine
O
OH
O
CH3
N HO
N
>
O
O O
HO O
OH
山莨菪碱 Anisodamine
樟柳碱 Anisodine
2. 合成M受体拮抗剂
2. 生物碱类M受体激动剂
名称 毒蕈碱 Muscarine 毛果芸香碱 Pilocarpine 槟榔碱 Arecoline 结构式 临床应用
—
青光眼
驱绦虫药， 驱绦虫药， 泻药
代表药物：毛果芸香碱
• 叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子 为活性形式。
• 具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用 强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。 • 临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原 发性青光眼。
-
O O C Glu
NH His C
游离酶
广义碱催化乙 酰化酶的水解
2. 乙酰胆碱的生物合成及降解
• 在AChE中，由Glu-Gis-Ser构成的AChE催化三联体负责水解底物 乙酰胆碱。 • 首先三联体之间的氢键作用使Ser的羟基进攻乙酰胆碱的羰基碳， 形成过渡态A。此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。 • AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其他乙酰胆碱分子结合， 因而是非活性的。 • 乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这 最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。
H3C O O CH3 N CH CH3 3
若有甲基取代可阻止胆碱 酯酶的作用，延长作用时 间，且N样作用大于M样作用
氨甲酰基取代 使酯键稳定
带正电荷的氮是活性必 需的，若以P+(CH3)3、 As+(CH3)3、S+(CH3)2或 Se+(CH3)3代替活性下降
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当
• 呫诺美林 Xanomeline （M1 ） M1 阿尔茨海默病
N S N O N CH3 CH3
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结 合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶 （acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解， 终结神经冲动的传递。 • 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增 强乙酰胆碱的作用。 • 不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。 • 在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。 • 新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则 主要用于抗老年性痴呆。
阿托品的半合成类似物
H3C N CH3 Br O O OH
溴甲阿托品 atropine methobromide
异丙托溴铵 ipratropium bromide
后马托品 homatropine
季铵盐不能进入中枢神经系统， 分别用于消化系统和呼吸系统
短时作用药， 用于眼科散瞳
茄科生物碱类中枢作用
一、M受体拮抗剂
• 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器 上的M受体， • 呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分 泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和 胃肠道平滑肌等作用。 • 临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌 痉挛导致的内脏绞痛等。 • 分类：
– 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 – 合成M受体拮抗剂
托品酸的立体化学
N CH3
OH O H * O
• 天然：S-(-)-托品酸 天然： 托品酸 • 托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化， 为外消旋体。 消旋化， 故Atropine为外消旋体。 为外消旋体 • 左旋体抗 胆碱作用比消旋体强 倍。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强 胆碱作用比消旋体强2倍 • 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强8~50倍，毒性更大。 倍 毒性更大。 • 所以临床用更安全、也更易制备的 所以临床用更安全、 外消旋体。 外消旋体。
阿托品
药效基本结构： 药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能 酰基上的大基团：阻断 受体功能
合成M受体拮抗剂的结构通式 合成 受体拮抗剂的结构通式
合成M受体拮抗剂的构效关系
• R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻 碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产 生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成 三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。
N H OH
N H OH
椅式构象
船式构象
硫酸阿托品 Atropine Sulphate
• 具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选 择性。 • 解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克， 临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过 缓及多种感染中毒性休克。 • 眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。 • 还用于有机磷酸酯类中毒的解救。 • 毒副作用：中枢兴奋性。
概 述
中枢神经抑制药： 中枢神经抑制药：镇静催眠药等 中枢神经 神经系统 外周神经 中枢兴奋药：咖啡因等 中枢兴奋药： 传入神经： 传入神经：局部麻醉药 传出神经： 传出神经：传出神经系统药
运动神经— 运动神经—骨骼肌 传出神经 植物神经—心肌、血管平滑肌、 植物神经—心肌、血管平滑肌、腺体
递质(transmitter)：当神经冲动到达神经末梢时， 递质(transmitter)：当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位 (transmitter) 从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号， 从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号， 与受体结合产生效应。 与受体结合产生效应。
1. 茄科生物碱类M受体拮抗剂
N CH3
O
OH O
N
CH3
OH O
O
CH3
阿托品 Atropine
O
OH
O
CH3
东莨菪碱 Scopolamine
N HO
N
HO
O O
OH
O
山莨菪碱 Anisodamine
O
樟柳碱 Anisodine
托品Tropine的立体化学
N
7 6 5 1 4 2 3 8
托烷（莨菪烷）Tropane 有两个手性碳原子C-1和C-5， 但由于内消旋而无旋光性。 托品有3个手性碳原子C-1、C-3 和C-5，由于内消旋也无旋光性。
溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide
N(CH3)2
Br -
苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide
CH3 (CH3)3N+ O O N (CH2)10
CH3 N O O N+(CH3)3
. 2Br-
地美溴铵 Demecarium Bromide
第二节 抗胆碱药 anticholinergic drugs
3. 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 生物碱类：毒扁豆碱
• 季铵类：溴新斯的明
代表药物：溴新斯的明
• • • •
可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服； 甲硫酸新斯的明供注射用； 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可 用阿托品对抗。
溴新斯的明的发现
用芳香胺代 替三环结构 引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基为抗胆碱活性
代表药物：氯贝胆碱
• 选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性 大大高于R构型异构体。 • 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作 用几无影响。
• 不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。 • 临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的 胃肠道或膀胱功能异常。
1. 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
N+ O CH O 3 C O C Glu O N NH Ser N+ OH CH3 C O N O O C Glu
-
Ser
OH
O
NH
A
AChACh-AChE 可逆复合物
His
B
乙酰化酶
His
O O C Glu Ser OH N NH His D Ser O
CH3 H C O O H N
二甲氨基甲 酸酯更稳定 H N O
H3C
O
CH3
N N CH3 CH3
毒扁豆碱 Physostigmine
溴新斯的明与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程