脂质体靶向肿瘤相关巨噬细胞的进展

目前，癌症依旧是难以克服的疾病。癌症的治疗需要大量的细胞毒性药物。治疗肿瘤的脂质体也主要用于增加药物疗效，减少毒性反应。尽管阿霉素脂质体疗效显著，但是治疗依然存在缺陷如毒性反应（手足综合征）和阿霉素耐受。为克服这些困难，癌症的治疗靶点开始由癌症细胞转向肿瘤基质细胞。肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophage，TAM）是肿瘤基质细胞的重要组成部分，能够分泌一些刺激肿瘤细胞发生、生长、侵袭和转移的物质，对肿瘤血管和淋巴管的生成有促进作用[1]。靶向TAM的优势首先在于TAM有一定的遗传学稳定性，不会产生药物的耐受。其次，TAM与支撑肿瘤生长的组织在生理学方面差异明显，可以实现良好的靶向，减少组织的不良反应。本文就TAM在肿瘤生长的作用和脂质体靶向的巨噬细胞治疗研究作详细阐述。

脂质体靶向肿瘤相关巨噬细胞的研究进展

金丽娜，王铁闯，张淑娟，舒丹丹（浙江工业大学药学院，浙江杭州310014）

【提要】肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤生长和促进血管生成上有重要作用。脂质体是新型的给药系统，通过改变脂质组成，改变粒径电位或表面修饰，特异性靶向巨噬细胞。负载药物的脂质体可以有效地减少TAM的数量或通过调节TAM的功能抑制肿瘤的生长。TAM在肿瘤中的作用已成为共识，脂质体给药系统介导的肿瘤相关巨噬细胞的靶向治疗也成为癌症治疗的新热点。

【关键词】巨噬细胞；抗肿瘤药；脂质体

文章编号：1009-5519（2012）14-2174-02中图法分类号：R730.5文献标识码：A

现代医药卫生2012年7月30日第28卷第14期J Mod Med Health，July30，2012，Vol.28，No.14

1TAM在肿瘤中的作用

巨噬细胞是由CD34+骨髓源细胞分化而来的骨髓系的淋巴球[2]。TAM是由肿瘤而来的信号[如巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素-2）刺激使得血液中的单核巨噬细胞系统进入肿瘤的内[3]。进入肿瘤基质后，巨噬细胞分化为肿瘤相关的巨噬细胞[4]。巨噬细胞暴露于肿瘤细胞及肿瘤衍生物如IL-4、IL-10、IL-13、转化生长因子β1（TGFβ1）和前列腺素E2（PGE2）中并开始转化为TAM。带有M2型巨噬细胞特征的TAM有益于肿瘤的生长、侵入、迁移和转移性传播[5]。TAMs同样产生一系列的促血管生成和免疫抑制因子。换句话说，巨噬细胞被招募进入肿瘤微环境用于肿瘤炎症调节，支持并促进肿瘤生长[1]。

2脂质体靶向TAMs

脂质体给药系统可以利用细胞的生理特点实现细胞特异性的靶向并增加药效。单核巨噬细胞系统（mononuclear phagocytes system，MPS）在胆固醇和胆红素的新陈代谢及病原体和外来粒子的吞噬。故而MPS表面有许多受体，举例来说，清道夫受体（scav-enger receptors）可以识别给药系统的材料来实现靶向。脂质体可以采用不同的脂质组成来控制物理化学特性从而实现巨噬细胞的靶向。同时脂质体以可以通过表面修饰受体来实现巨噬细胞的靶向。

3脂质体用于减少TAM的数量

TAM有用吞噬外来粒子的本能。双磷酸盐类药物（bisphos-phonates，BPs）在临床上主要用于抑制骨转移和溶蚀。近年来研究显示BPs可以抑制肿瘤的生长和转移。但是循环系统内的BPs会被迅速清除并滞留于骨髓内。巨噬细胞与破骨细胞类似是BPs的靶点细胞。以脂质体为载体的BPs可以有效地靶向TAM，减少循环系统中的单核细胞及TAM。负载氯磷酸盐的脂质体（clodrolip）可以特异性的靶向巨噬细胞，减少肿瘤组织中的TAM。在试验性的肿瘤模型上，clodrolip可以抑制肿瘤生长和血管生成[7]。Clo-drolip与抑制VEGF的抗体V65抗体的联合治疗在F9畸形恶瘤的小鼠模型上可以通过减少TAM抑制92%的肿瘤体积，而V65抗体和Clodrolip的单独治疗仅能实现65%和82%。A673的横纹肌肉瘤小鼠模型上，结合治疗获得了74%的抑制率，而抗体和Clodrolip的单独治疗为63%和59%。A673的横纹肌肉瘤的免疫组化切片也显示，clodrolip减少了TAM对肿瘤的浸润和血管密度[8]。DMDP（dichloromethylene diphosphonate）脂质体同样也可以被单核细胞摄取后进入肿瘤内。一方面，DMDP脂质体可以减少TAM抑制肿瘤体积生长。另一方面，DMDP脂质体还可以促进CD11blow单核细胞浸润杀死肿瘤细胞[9]。

4脂质体用于调节TAM功能

不同于直接减少TAM，负载免疫抑制剂的脂质体也可以影响TAM的功能来抑制肿瘤生长。糖皮质激素可以激活M2型巨噬细胞，会抑制NF-κB的活性，下调巨噬细胞的活动，减少前炎因子的分泌[肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素γ（IFN-γ）、IL-2和IL-12][10]。糖皮质激素类药物进入体内后会迅速被清除，难以到达肿瘤部位产生治疗效果。有人用布利柰德磷酸钠（LCL-BUP）、地塞米松磷酸钠（LIP-DXP）、甲基泼尼松龙磷酸钠长循环脂质体（LIP-MPLP）在小鼠黑色素瘤模型上评价糖皮质激素类药物脂质体的抗肿瘤效果。所有的长循环糖皮质激素脂质体都显著抑制肿瘤的增长，LCL-BUP活性最高，有90%的抑制率，高于LCL-DXP的70%、LCL-PLP的55%及LCL-MPLP的40%[11]。在B16.F10黑色素瘤模型上经过clodrolip预治疗后，LIP-PLP对肿瘤没有抑制效果，而未经clodrolip预治疗，仅用LIP-PLP择优显著的抑制效果。泼尼松龙磷酸钠脂质（LIP-PLP）体的抗肿瘤活性是与TAM的功能有关。LIP-PLP的抗肿瘤功能主要是通过抑制TAM介导的促进血管新生因子的生成的功能产生的[6]。

5小结与展望

TAM在肿瘤生长和血管新生的重要作用使得靶向TAM的治疗研究也随之增加。脂质体作为新型的载体在近几十年来得到了长足的发展，长循环脂质体可以利用肿瘤的EPR效应滞留于肿瘤内，循环系统内的单核细胞也可以摄取脂质体并为肿瘤细胞诱导进入肿瘤内，脂质体靶向药物到肿瘤后通过减少TAM的数量或影响TAM的功能，可以有效地抑制肿瘤细胞生长和转移。近年来TAM在肿瘤中的作用机制的研究增加使得TAM成为治疗肿瘤的新靶点。通过脂质体负载药物特异性的靶向TAM是有效地抑制肿瘤的新途径。新型的靶向TAM的脂质体研究也为肿瘤的治疗和TAM在肿瘤中的作用提供参考。

参考文献

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（收稿日期：2012-03-05）

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