脂质体靶向肿瘤相关巨噬细胞的进展

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肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤血管生成和转移的研究进展_徐建

复旦学报(医学版)Fudan Univ J Med Sci 2011Jan,38(1)Corresponding author E mail:w ang.yanhong@z s h 肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤血管生成和转移的研究进展徐建(综述) 王艳红(审校)(复旦大学附属中山医院肝癌研究所上海 200032)摘要巨噬细胞起源于血液单核细胞,在不同的刺激因素作用下,巨噬细胞可分化为经典激活的巨噬细胞(M 1型)和选择性激活的巨噬细胞(M 2型)。

现在认为,肿瘤相关巨噬细胞(tumo r associated macrophages,T A M )具有M 2型巨噬细胞表型。

T A M 在肿瘤中大量浸润被认为是肿瘤患者预后不良的重要标志。

T A M 通过多种分子机制促进肿瘤血管生成和转移。

本文就T A M 促进肿瘤血管生成和转移的相关分子机制作一综述。

关键词肿瘤相关巨噬细胞; 肿瘤血管生成; 肿瘤转移中图分类号 R 730.2 文献标志码 B doi:10.3969/j.issn.1672 8467.2011.01.016Tumor associated macrophages as promoters oftumor angiogenesis and metastasisXU Jian,WAN G Yan hong(Institute of L iver Cancer,Zhongshan H ospital,Fudan Univ ersity ,S hanghai 200032,China)Ab stract Macro pahges originate fro m blood mono cytes and can differentiate into classically activated macrop hages (M 1)and alternatively activated macrophages (M 2)under d ifferent stim ulus.As far as we know,tumo r associated macrophages (TAM)was tho ught to resemble M 2 po larized m acrop hages.The tumo r patients whose tu mor tissues were infiltrated b y lo ts of TAM were believed to have p oor pro gnosis ,and TAM can prom ote tu mor angio genesis and m etastasis by diverse m olecular m echanisms.Here,we review the m olecular m echanisms that TAM prom ote tum or angiogenesis and metastasis. Key words tu mor assciated m acrop hage; angiogenesis ; metastasis巨噬细胞是一个异质的细胞群,起源于血液单核细胞并分化为M 1型(经典激活)和M 2型(选择性激活)巨噬细胞。

靶向载药脂质体在肿瘤治疗中的应用研究进展

靶向载药脂质体在肿瘤治疗中的应用研究进展彭佩纯1，潘姿蕗2，邓鑫21 广西中医药大学附属国际壮医医院医疗保险办公室，南宁530200；2 广西中医药大学基础医学院摘要：脂质体是最早被批准应用于临床的肿瘤治疗纳米载药系统，具有易于制备、高生物相容性、低不良反应、高度靶向性等优势。

脂质体能够作为载体通过被动及主动靶向机制将药物通过全身或局部给药选择性地定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构，从而发挥对肿瘤的治疗作用。

深入探讨靶向载药脂质体在肿瘤治疗中的应用，或可为靶向载药脂质体的临床应用提供进一步参考。

关键词：脂质体；纳米载药系统；主动靶向；被动靶向；肿瘤治疗doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.17.023中图分类号：R730.5 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）17-0091-06治疗恶性肿瘤的主要目标是在不影响正常细胞的情况下，特异性地抑制肿瘤细胞的恶性活动。

化疗、放疗及手术等传统的抗肿瘤治疗方法均存在耐药性和不良反应的问题。

随着纳米技术的快速发展，纳米药物载体因为能够解决上述问题而逐渐成为研究热点。

纳米药物载体包括纳米颗粒、聚合胶束、脂质体等，其中脂质体因具有易于制备、生物相容性好、能够包封亲水/疏水性药物、不良反应少以及具有高度靶向性等优势，成为了最早被批准应用于临床肿瘤治疗的纳米载药系统［1］。

脂质体能够作为载体通过被动及主动靶向机制，将药物通过全身或局部给药的方式选择性地定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构，从而发挥其对疾病的治疗作用。

现就靶向载药脂质体在肿瘤治疗中的应用综述如下，以期为脂质体在肿瘤治疗中应用提供进一步的参考。

1 被动靶向载药脂质体在肿瘤治疗中的应用载药脂质体进入体内即被巨噬细胞作为异物吞噬，可形成天然倾向的富集，即为被动靶向。

被动靶向的作用机制主要依靠肿瘤组织的高通透性和滞留（EPR）效应。

肿瘤组织的特点是血管生长丰富、血管通透性增加、淋巴管损伤致淋巴回流减少，因此，与健康组织比较，一定大小（直径50～200 nm）的载药颗粒更容易透过血管壁在肿瘤组织中聚集，从而增加药物在肿瘤组织中的浓度，减少全身不良反应，增加药物的生物利用度。

脂质体在中药领域的研究进展

脂质体在中药领域的研究进展随着生物技术的不断发展，对脂质体的研究日渐广泛，已遍及了各大领域，并逐渐向临床应用发展。

本资料简单介绍了脂质体的定义，详细论述了中药脂质体的给药方式及其应用。

标签：脂质体；中药；特性；给药方式脂质体（liposomes）相似于生物膜结构，是一种有着双分子层的小囊泡，它对水溶性和脂溶性药物的包埋率皆很高，制成脂质体的主要原料是磷脂、胆固醇。

最初将脂质体用作药物载体的是1960年以来Rahman等人。

目前国内外对脂质体的研究主要集中在其靶向特性、长效控缓释特性、以及利用以达到保护药物、细胞亲和性、组织相容性等目的[1]。

脂质体制剂技术与传统中医药的结合早在1980年以来就已经开始发展起步，近年来由于脂质体载体功能的发现更加使这一剂型受到重视。

有关中药脂质体的探索已然成为中药领域的热门。

1 脂质体在中药中的应用中药在我国有着悠久的历史，是中华民族的宝贵财富。

现如今，人类正处于一种生活环境日益恶劣的情况下，而一般的化学制剂药物长期服用，都有着严重的毒副作用。

所以在这种前提下，中药作为一种能够治疗很多疑难杂症的纯天然制品，使其成为全世界人类研究的焦点。

我国中医理论研究虽然历史悠久，但是由于大部分制作工艺比较落后，使得中医药迟迟无法与国际接轨。

因此，借鉴药学领域的一些高新技术对中药制剂进行改造、提高药材的质量已是中药学继续发展的重中之重。

于是脂质体制剂的有效利用，势必对我国的传统中药产生积极的影响。

2 中药脂质体的分类研究2.1 中药单成分脂质体脂质体在中药领域的研究应用主导方向是中药单成分脂质体，即将中药活性单体成分制成脂质体。

从本质上看，中药单成分脂质体与西药脂质体已经没有任何区别，中药单成分脂质体相较于中药多成分脂质体的制备与质量控制都比较简单，制备技术也已基本成熟，在多种应用方面都有显著的表现[2]。

2.2 中药多成分脂质体随着研究的深入，中药多成分靶向脂质体也逐渐成为研究热点。

脂质体的研究进展及应用

脂质体的研究进展及应用作者：陈云灿刘帅刘小虎来源：《健康周刊》2018年第07期【摘要】脂质体是由脂质双分子层组成，内部为水相的一种闭合囊泡。

利用特殊的脂质材料或将脂质体进行修飾，从而赋予脂质体不同的特性使其作为药物载体是近年来新兴的一种研究领域，是涉及基础理论较多的一项新技术。

脂质体携带药物具有靶向性强、毒副作用小、半衰期长、运载量大等优点。

有关其研究很多，本文主要阐述脂质体作为药物载体的研究进展。

【关键词】脂质体药物载体靶向早在60年代初，英国Bangham等[1]发现，当磷脂分散在水中时能形成多层囊泡，类似于洋葱结构，且每一层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开，这种具有类似生物膜结构的双分子层小囊称为脂质体（liposome）。

近年来，随着生物技术的不断发展，脂质体的工艺逐步完善，脂质体在稳定性差、包裹药物量少等方面的问题逐一被克服。

本文对脂质体研究现状进行了综述，并总结了脂质体近来的应用。

1 脂质体的简介脂质体是磷脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露于水相中，形成具有双分子层结构的封闭囊泡。

在囊泡内水相和双分子膜内可以包载药物，类似于超微囊结构。

其一般由磷脂和胆固醇构成，是一种被广泛研究的药物递送系统。

制备脂质体的膜材料主要为类脂类成分，有磷脂和胆固醇等。

其中磷脂最常用。

胆固醇主要与磷脂结合，阻止磷脂聚集成晶体结构。

胆固醇趋向于减弱膜中类脂与蛋白质复合体间的连接，像“缓冲剂”一样起调节膜流动性的作用。

脂质体的制备技术较为成熟，传统方法主要有薄膜分散法、逆向蒸发法、乙醇注入法、高压均质法、超声法等；新开发的有薄膜分散—动态高压微射流法、动态高压微射流一冻融法、动态高压微射流—乙醇注入法、加热法、冷冻干燥法等。

脂质体的传统制备方法比较简单，适合小剂量制备，而不适合工业生产。

新型制备方法制备的脂质体具有包封率较高、粒径分布均一、无残留有机溶剂、可工业化大生产等优点，已经被广泛应用于食品、化妆品、药品等行业[2-6]。

肺靶向抗癌药物脂质体的研究进展

肺靶向抗癌药物脂质体的研究进展唐倩;谈利红;余瑜【摘要】肺癌是威胁人类生命健康的重大疾病之一,近年来临床上抗肺癌药物的研究发展迅速,但目前抗肺癌药物靶向性较弱,在攻击肺瘤细胞的同时也杀死了正常的组织细胞,毒副作用大是研究抗肺癌药物的难点.肺靶向抗癌药物的研究与开发成为攻克这一难题的重要途径.目前各国对于肺靶向抗癌药物的研究主要集中在靶向药物的载体方面,脂质体作为靶向给药载体,是广大医药研发人员的研究热点.本文综述了近年来肺靶向抗癌药物的研究现状及发展的趋势,并在此基础上对肺靶向抗癌药物脂质体在研发中存在的问题提出自己的一点见解.【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2018(047)030【总页数】3页(P3939-3941)【关键词】靶向;抗肿瘤药;脂质体;肺肿瘤【作者】唐倩;谈利红;余瑜【作者单位】重庆医药高等专科学校 401331;重庆市药物制剂工程技术研究中心401331;重庆医药高等专科学校 401331;重庆市药物制剂工程技术研究中心401331;重庆医科大学药学院 400016【正文语种】中文【中图分类】R979.1在世界范围内，每年大约有150万的癌症病例被诊断为肺癌，其中85%是非小细胞肺癌(NSCLC)，通常治疗NSCLC的手段是手术或放疗[1]。

但更多情况下，为了防止肿瘤的转移、复发和提高生存率，还需要化疗。

目前临床上常用铂类联合紫杉醇、多烯紫杉醇(DTX)、吉西他滨、长春瑞滨等药物治疗晚期NSCLC。

但紫杉醇或DTX注射液等抗癌药物，靶向性差，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会破坏正常组织细胞，从而增强了药物的不良反应，因此，研究和开发肺靶向抗癌药物已成为解决这一问题的重要途径[2]。

脂质体具有靶向性强、细胞亲和性好、生物降解性强、缓释性好、毒性小等特点，作为药物运载体最具成药性[3]。

关于抗肺癌靶向药物脂质体的开发成为了医药工作者的研究热点。

为此，本文就近年来抗肺癌药物脂质体的肺部靶向性问题、安全性问题、作用机制和制备工艺等方面进行综述，以期为其进一步的研究开发提供一定的理论基础。

抗肿瘤药物中脂质体的应用进展

3．3组织因子(t i s s ue f a ct o r．T F)近年来大量研究表明，与内在凝血途径相比，TF途径在生理性止血过程与病理过程的血栓形成中具有重要意义。

在血管壁受损时，受刺激的内皮细胞表达TF。

3．4血浆蛋白C活化肽(P C P)测定PC P是蛋白C在凝血酶TM复合物作用下，被激活时由其重链氨基端所释放的，由12个氨基酸组成的酶性肽段，在凝血酶生成增多时的PTS．血浆PC P含量可增高。

4纤溶系统4．1血浆B口l一15和B pl5-42肽段凝血系统被激活的同时，纤溶系统也被激活。

B pl-42和B pl5-42肽段均属纤溶活性增强的早期产物．纤溶酶作用于纤维蛋白I(纤维蛋白原失去一对FPA后的名称)，降解下B口1-15片段；纤溶酶作用于纤维蛋白1(纤维蛋白原进一步失去一对FPB后的名称)，降解下邱15—42肽段．此二肽段均为纤镕酶活性增强的早期降解产物，PTS时可见血浆中此二肽段的含量增高．4．2D二聚体(Ddi m er，D D)D D纤溶酶对交联的纤维蛋白降解产物之一．D D水平与纤溶系统的活性及血栓的溶解有密切关系，目前认为D D是反映体内纤溶酶活性的理想指标．同时也是评价凝血加速的一个重要指标．4．3血浆纤溶酶a2抗纤溶酶复合物(PI c)由于纤藩系统中起核心作用的纤溶酶其半寿期极短，不便进行测定．既往常以血浆纤溶酶原含量下降和a2抗纤溶酶含量减低来推断纤溶酶综述93活性的增强，转而测定P I C的含量，后者含量增高提示纤溶酶生成增多。

在PT S时血浆PI C含量常见增高．5小结血栓前状态和血栓形成是一个复杂的病理过程，除以上诸多实验外，还包括血黏度、红细胞检查、纤维蛋白原含量等多项检查．血栓前状态也与机体神经、体液、内分泌调节功能、单核一巨噬细胞功能有关。

年龄、饮食习惯、吸烟、药物、情绪状态、血脂、血管弹性等也有影响．一般情况下，建议先作反映血管内皮损伤的vw F、E T-1，以及反映血小板活化的pT G、G M P-140．反映凝血酶生成亢进的FPA和反映纤溶亢进的D 二聚体几项指标，再逐步展开其他有关项目，结合各方面结果综合分析。

脂质体靶向治疗恶性瘤的应用研究进展_钱皓

［３］Ｍａｔｈｌｅｙ　Ｒ　Ｗ，　Ｎａｔｈａｎ　Ｂ　Ｐ，　Ｐｉｔａｓ　Ｒ　Ｅ．　Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｅ　ｉｓｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｒｏｌｅｓ　ｉｎ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’s ｄｉｓ－ｅａｓｅ　［Ｊ］．　Ａｎｎ　Ｎ　Ｙ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ，　１９９６，　７７７：　１３９－１４５．［４］Ｓｉｌｋｏｓｅ　Ｄ　Ｔ．　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’s ｄｉｓｅａｓｅ：　ｇｅｎｏｔｙｐｅ　ｐｈｅｎｔｙｐｅｓ　ａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ　［Ｊ］．　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　１９９７，　２７５（５３００）：　６３０－６３１．［５］Ｂｏｈｒｍａｎｎ　Ｂ，　Ｔｊｅｍｂｅｒｇ　Ｌ，　Ｋｕｎｅｒ　Ｐ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ　ａｍｙｌｏｉｄβ－ｐｅｐｔｉｄｅ　ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ　［Ｊ］．Ｊ　Ｂｏｉｌ　Ｃｈｅｍ，　１９９９，　２７４（２３）：　１５９９０－１５９９５．［６］Ｃｏｈｅｎ　Ｅ，　Ｂｉｅｓｃｈｋｅ　Ｊ，　Ｐｅｒｃｉａｖａｌｔｅ　Ｍ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｏｐｐｏｓｉｎｇ　ａｃ－ｔｉｖｉｔｉｅｓ　ｐｒｏｔｅｃｔ　ａｇａｉｎｓｔ　ａｇｅ－ｏｎｓｅｔ　ｐｒｏｔｅｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２００６，　３１３：１６０４－１６１０．［７］Ｌｅｅｎｄｅｒｓ　Ｋ　Ｌ，　Ｓｌａｍｏｎ　Ｅ　Ｐ，　Ｔｙｒｅｌｌ　Ｐ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｔｈｅ　ｎｉｇｒｏｓｔｒｉａｔａｌｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ　ｓｙｓｔｅｍ　ａｓｓｅｓｓｅｄ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｂｙ　ｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｅｍｉｓｓｉｏｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ　ｉｎ　ｈｅａｌｔｈｙ　ｖｏｌｕｎｔｅｅｒ　ｓｕｂｊｕｅｃｔｓ　ａｎｄ　ｐａｔｉｅｎｔｓ脂质体靶向治疗恶性瘤的应用研究进展钱皓１，２，凌沛学２＊，王凤山１，张天民１（１．　山东大学药学院生化与生物技术药物研究所，山东济南２５００１２；２．　山东省生物药物研究院博士后科研工作站，山东济南２５０１０８）摘要：随着生物技术、纳米技术以及物理技术等的发展，脂质体作为一种药物载体也有了长足的进步。

脂质体研究进展

脂质体研究进展1. 前言脂质体最初是1965年英国学者Banyhanm和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。

磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层均为脂质双分子层，囊泡中央和各层之间被水隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊泡称为脂质体，又称人工膜。

1988年，第一个脂质体包裹的药物在美国进行临床试验，现在用脂质体包裹的抗癌药、新疫苗、其他各种药品、化妆品、农药等也开始上市。

我国的脂质体研究始于上世纪70年代，经过近30年的研究，我国在脂质体的研究和应用方面取得了可喜的成果。

目前我国已有多个以脂质体作载体的新药剂型进入临床验证阶段。

当前脂质体的医药应用研究主要集中在模拟膜的研究、药品的可控释放和体内的靶向给药，此外还有如何在体外培养中将基因和其他物质向细胞内传递。

由于脂质体具有生物膜的特性和功能，它作为药物载体的研究已有多种，主要用于治疗癌症的药物，它可将包封的活性物质直接运输到所选择的细胞上，故有“生物导弹”之称。

2. 脂质体在医药方面的医用2.1 药物载体由于脂质体形成时，各片层之间含有水相，水溶性药物可包裹在水相内，脂溶性药物则嵌合于脂质双分子层中。

根据脂质体的这一结构特点，将一些毒副作用大，稳定性差的药物制成脂质体，可达到降低毒性，增加药效的作用。

脂质体在水相和脂相均能适应，与细胞亲和力强，可增加药物对细胞膜的通透性并可改变药物的动力学性质和组织分布。

脂质体种类繁多，组成和大小不同，表面电荷也不同，对分子又有渗透性，靶向给药就是将药品通过鞋带系统理想的绕过身体正常部位，靶向体内需要治疗的患病区。

如果将药物分子包结在脂质体中，外面再接上免疫蛋白等抗体，就有可能导向抗原实现靶向给药。

2.1.1 抗肿瘤药物的载体脂质体作为抗肿瘤药物载体具有增加与肿瘤细胞的亲和力、克服耐药性、增加药物被癌细胞的摄入量、降低药物剂量、提高疗效、降低毒副作用的特点。

有与肿瘤细胞中含有比正常细胞较高浓度的磷酸酶及酰胺酶，因此如将抗药物包制成脂质体，不仅由于酶解使药物容易释出，而且亦可促使药物在肿瘤细胞部位特异的蓄积。

肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中作用的研究进展

肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中作用的研究进展肿瘤相关巨噬细胞（TAM）主要来源于血液中的单核细胞，在肿瘤中浸润，是构成肿瘤微环境（TME）的重要免疫细胞，参与调控肿瘤的多种复杂免疫反应，其数量与患者的预后密切相关[1],所以靶向作用TAM很有可能成为治疗肿瘤的新策略。

1 TAM的来源与募集TAM有两个主要来源，大部分TAM来源于外周血单核细胞（MDMS）,这些细胞作为未成熟的单核细胞前体从骨髓中释放出来，在血液中循环，并迁移到不同的组织中分化[2];还有很少一部分TAM来源于卵黄囊，并在特定组织定植的巨噬细胞（TRM）,不同来源的TAM在功能和作用上的差别尚未明确[3]。

肿瘤细胞和基质细胞可以分泌多种细胞因子和趋化因子，这些因子可将巨噬细胞募集到肿瘤细胞周围。

巨噬细胞具有高度异质性，当其被招募迁移至肿瘤间充质中后，可以通过改变自身的表型，来适应它们所处的微环境。

现已明确起募集作用的主要因子有CC・趋化因子配体-2（CC1-2）、CC1-3、CC14CC1-5、CC1・7、Ce1-8、CC1-9、CC13、CC1-14、CC1-18、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白细胞介素4（∣1-4）、I1/O、I1-13、脂多糖、干扰素Y（IFN-γ）、转录生长因子B（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子。

（TNF-α）、血小板源生长因子（PDGF）等。

Hamnton［4］的研究说明，起募集作用的M-CSF,又称集落刺激因子1（CSF-1）,是将巨噬细胞募集并极化成TAM的主要因子。

李颜君等［5］认为，M-CSF 与其受体（M-CSFR）结合，继而启动RAS、MAPK.PI3K、SATA、JAK等信号通路，发挥募集巨噬细胞的作用。

已有研究证实，在多种肿瘤模型中使用针对M-CSF的阻断剂单克隆抗体（MAb）阻断M-CSF/M-CSFR向TAM的信号传递时，TAM 数量显著减少［6］。

纳米药物传递系统最新进展概述

纳米药物传递系统最新进展概述纳米药物传递系统作为现代医药科技的前沿领域，正逐步革新药物治疗的范式，通过精准递送药物至病灶部位，减少副作用，提高疗效，展现了巨大的应用潜力。

以下是关于纳米药物传递系统最新进展的六个核心要点概述：一、纳米载体材料的创新与优化近年来，纳米药物载体材料的研发取得了显著进步，从传统的脂质体、聚合物胶束，拓展到更为复杂的树枝状大分子、无机纳米粒子如金、二氧化硅以及生物相容性良好的天然高分子材料等。

这些新型载体不仅增强了药物负载能力，还通过表面功能化策略改善了生物分布特性和细胞摄取效率，为个性化医疗和靶向治疗提供了更多可能性。

二、智能化响应释放机制智能化响应释放是纳米药物传递系统的一大突破，它允许药物在特定生理或病理条件（如pH值、酶浓度、温度、光照或磁场）下被激活释放。

例如，利用肿瘤微环境的酸性pH值敏感性设计的纳米载体，能够在肿瘤部位精确释放药物，减少对正常组织的损害。

此外，外部物理刺激响应如近红外光、超声波等也逐渐应用于纳米药物的远程调控释放，进一步提高了治疗的精确度和安全性。

三、精准医疗与个性化纳米药物随着基因组学、蛋白质组学的发展，精准医疗的概念日益深入人心，纳米药物传递系统也开始朝向个体化定制方向发展。

通过分析患者遗传信息和疾病生物标志物，科学家能够设计出针对特定患者的纳米药物，实现治疗方案的精准匹配，这不仅提高了治疗效果，也减少了不必要的药物暴露，降低了不良反应风险。

四、多模式成像引导下的药物递送结合分子影像技术，如荧光成像、磁共振成像(MRI)、光声成像等，纳米药物递送系统可实现递送过程的实时监控，帮助医生准确评估药物分布、积累及疗效，进而调整治疗策略。

这种多模式成像引导策略，大大提高了治疗的可视化水平，促进了治疗方案的动态优化。

五、纳米疫苗与免疫疗法纳米技术在疫苗开发和免疫疗法中展现出巨大潜力。

通过将抗原或免疫调节剂封装在纳米载体中，可以增强免疫细胞的识别和应答，提高疫苗的免疫原性。

中药脂质体靶向给药的研究进展

的肝靶向材料。
３心血管的靶向给药
心脑血管疾病是危害人类生命健康最严重最普遍的疾病之一。目前治疗这方面疾病的药物由于缺乏组织特异性和病变部位的靶向性，药物用量大且副作用也多。发展靶向药物载体如脂质体，是国内外心脑血管药物研究的重大课题。通过改变脂质以理化性质，如表面电荷及受体介导等手段增强心脑血管的靶向性引起广泛关注。自１９７７年Ｃａｒｉｄｅ和Ｚａｒｅｔ发现脂质体逆血流分布聚集于缺血肌，首次对脂质体作为载体治疗心肌缺血的可行性进行了论证。经过不断的实验证实载药脂质体可以被动靶向心肌缺血组织主要是血管栓塞区域的心肌。ＫｏｋｉＮｉｉｂｒｒｉ【１２１等研究了辅酶Ｑ１０脂质体对心肌缺血再灌注的保护作用，发现辅酶Ｑ１０脂质体组中心肌细胞内辅酶Ｑ１０浓度比普通注射液组明显增高（Ｐ＜０．０３）而且心脏各项指标均好于普通注射液组。Ｔｏｃｈｉｌｉｎ［１纠用抗肌浆球蛋白抗体成功将脂质体主动靶向缺血心肌部位。沈央［１４１等用薄膜分散法制备三七总皂苷（ＰＮＳ）脂质体，经肺部给药后考察其对实验性大鼠心肌缺血的防治作用。实验结果表明ＰＮＳ脂质体对心肌缺血造成的损伤具有保护作用，能显著减少心肌梗死范围，且这种保护作用随着剂量的增大而增强。并初步考察了ＰＮＳ脂质体经肺部给药后对肺部的损伤性。结果表明，ＰＮＳ脂质体可显著降低ＰＮＳ对肺的损伤性，提高药物与肺组织的适应性。但是仍对肺造成轻微水肿等一定程度的损伤。
５结肠的靶向给药
口服药物在结肠阶段释放并被吸收发挥作用称为口服结肠靶向制剂（ｏｒａｌｃｏｌｏｎｔａｒｇｅｔｉｎｇｄｒｕｇｄｅ－ｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ。ＯＣＴＤＤＳ）。ＯＣＴＤＤＳ不是特定意义上的靶向制剂，多为延迟，定位或专属给药，但目前也将其列入靶向制剂。ＯＣＴＤＤＳ可以避免某些药物在胃肠道被破坏及肝脏分解的不利影响，提高药物局部浓度从而大大提高疗效减少不良反应，减轻病人痛苦，提高顺应性同时为某些需局部治疗的疾病（如溃疡性结肠炎）提供有效，不良反应小且方便的新的治疗方式。方瑾¨钊等采用新型偶联剂ＳＡ— ＴＡ，将抗人体大肠癌的单克隆抗体与紫杉醇脂质体偶联制成免疫脂质体。检测结果显示，脂质体稳定性良好，制成免疫脂质体后，单抗免疫活性不丧失。体外细胞毒实验结果显示，紫杉醇免疫脂质体对细胞生长的抑制作用有明显的靶向专一性，对人大肠癌细胞的体外细胞毒作用优于普通脂质体和游离药物，Ｉｃ∞分别为两者的６．７０和８８．７倍，对非靶细胞的作用与普通脂质体相似。由于对原料的要求不高制备工艺相对简单，口服结肠给药系统的研究将成为中药新制剂研究的一个方向啪１。

肿瘤相关巨噬细胞研究进展

肿瘤相关巨噬细胞研究进展肿瘤微环境中，免疫细胞的浸润活化是大多数肿瘤恶化的标志之一。

肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages，TAMs）作为众多肿瘤浸润免疫细胞中最重要的亚群之一，在免疫系统和肿瘤细胞的相互作用过程中发挥着至关重要的作用。

肿瘤相关巨噬细胞是实体肿瘤中大量存在的一种免疫细胞，在大多数人类肿瘤中，肿瘤相关巨噬细胞的浸润及其相关基因的表达上调严重影响肿瘤的预后和治疗效果。

本文将对肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能、肿瘤相关巨噬细胞功能的调控以及针对肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤免疫治疗进展加以综述。

1. 肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能：有研究表明，巨噬细胞吞噬了凋亡的肿瘤细胞之后，肿瘤细胞DNA 被并入巨噬细胞的细胞核中，这些巨噬细胞会受到肿瘤细胞DNA 的影响，并转变成具有致瘤能力的类似于肿瘤干细胞的细胞，但在这类细胞的表面，仍含有巨噬细胞标记。

研究人员把这类受到肿瘤细胞DNA影响而获得肿瘤干细胞样特性的巨噬细胞，称之为Tumacrophage4。

肿瘤相关巨噬细胞可以大量分泌促血管新生因子，如血管内皮生长因子 VEGF，后者促进肿瘤的血管生成和血源性细胞转移过程，从而可以通过免疫和非免疫过程促进肿瘤的生长。

此外，肿瘤相关巨噬细胞可以通过抑制抗肿瘤免疫反应达到促进肿瘤发生、发展的效果。

如肿瘤相关巨噬细胞产生免疫抑制因子IL-10、TGFβ、PGE2 等，其中 IL-10 通过抑制化疗药物的抗肿瘤免疫反应从而显著降低抗肿瘤治疗效果。

在前列腺癌中，较高的肿瘤相关巨噬细胞浸润预测总体生存率较差，但无生化复发或无复发生存；相反，巨噬细胞清道夫受体 1 的水平升高与无复发生存率更高有关。

华盛顿大学的研究者发现，在胰腺癌小鼠模型肿瘤相关巨噬细胞来源于单核细胞和胚胎巨噬细胞。

肿瘤相关巨噬细胞分型与血液中的单核细胞并无相关性；损伤血液中的单核细胞并不会影响胰腺癌的进展。

胚胎来源的巨噬细胞在胰腺癌进展过程中不断扩增；这种扩增是在肿瘤间质内进行的，会影响间质重塑的蛋白质，且胰腺癌组织内的 TAM 与胚胎来源的巨噬细胞更为相像。

抗肿瘤靶向药物输送系统的研究进展

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药源快讯—RESEARCH HIGHLIGHTS
Table 2. Polymer-Conjugates in Clinical Trials
Prodrug EZN-2208 (PEG-SN38) CT-21006 Xyotax (CT2103) Genoxol-PM Inno-206 (DOXEMCH) ProLindac Description PEG linked to7-ethyl-10hydroxycamptothecin Polyglutamate linked to camptothecin Polyglutamate linked to paclitaxel Polymeric micelles of PEG-poly(D, Llactide) Doxorubicin-EMCH HPMA copolymer-diaminocyclohexane platinum Target Passive targeting to solid tumors Passive targeting Passive targeting Biodegradable micelles for passive targeting EMCH is acid-sensitive, binds to albumins, passive targeting Passive targeting & drug-release in acid milieu Status Phase I Phase II Phase II Phase II Phase II Phase II
单克隆抗体最早用于靶向抗癌给药系统，单抗的进一步发展主要集中在抗体的人源化、双特异性抗体、偶联分子的小型化、新的分子靶点和抗癌药物的高效化等几个方面。临床试验表明，鼠源单克隆靶向会引起免疫反应。而通过人源化单克隆抗体，使其不带小鼠序列，可解决免疫反应这一问题。人源化单克隆抗体已被用于临床。美国食品药品监管局（FDA）已经批准惠氏的 Mylotarg（gemtuzumab）用于治疗急性髓系白血病。单克隆抗体—药物偶联物（ADC）是以单克隆抗体为载体，通过一个适合的连接体和常用抗癌药偶联，目前已经显示惊人的商业前景。下表列出以抗体为载体的抗癌药靶向给药体系在临床实验中的进展。受体介导的分子靶向给药系统：肿瘤细胞表面或肿瘤血管表面通常高度表达一系列受体，并和肿瘤的生长与增殖密切相关。利用受体于其配体结合的特异性、选择性和饱和性，科学家设计以配体为载体的抗癌药靶向

肿瘤相关巨噬细胞与乳腺癌关系的研究进展

ＰＲ．、高细胞分裂率明显相关，还有一些研究表明ＴＡＭｓ指数与ＥＲ一、ＰＲ一、ＨＥＲ一２＋有关。 ¨ ’ 。另外，许多临床研究表明乳
腺癌活检组织中ＴＡＭｓ数量与血管密度、淋巴结转移情况呈
ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｉｎｂｒｅｓａｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１３，
・
８Ｏ・
临床肿瘤学杂志２０１４年１月第１９卷第１期
ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｊａｎ．２０１４，Ｖｏ１．１９，Ｎｏ．１
目前研究表明，一些非单核细胞（如成纤维细胞）也表达
因子配体１８（ＣＣＬ１８）。最近的研究表明需要使用２～中使用免疫
组化双染色方法（ＣＤ６８＋ＨＬＡ— ＤＲ标记Ｍ１型巨噬细胞，ＣＤ６８＋ＣＤ１６３标记Ｍ２巨噬细胞）可以对其中的巨噬细胞进行分类，从而可计算出Ｍ１型与Ｍ２型巨噬细胞的比例。此
ＣＤ６８ｌ１８１
。
长。使用氯磷酸盐包被的脂质体可去除小鼠体内的巨噬细胞，研究结果发现该脂质体能够明显抑制小鼠肿瘤的生长。ＴＡＭｓ和肿瘤细胞同时高表达半胱氨酸蛋白酶，而Ｍ１型巨噬细胞不表达半胱氨酸蛋白酶，所以可以使用编码半胱氨酸蛋白酶的ＤＮＡ疫苗来杀死ＴＡＭｓ和肿瘤细胞。

肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤耐药及治疗研究进展

肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤耐药及治疗研究进展摘要：肿瘤耐药是肿瘤细胞与肿瘤微环境（TME）相互作用的结果。

TME中含有多种基质细胞，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是其主要组成部分。

作为具有可塑性的异质性群体，TME中的巨噬细胞在成熟分化过程中通过两种不同的激活途径呈现两种极化状态，即经典活化型（M1型）和替代活化型（M2型），其中M2型TAMs被认为在肿瘤耐药与疾病进展过程中发挥关键作用，预示着总生存期的缩减和不良预后。

关键词：肿瘤；巨噬细胞；肿瘤耐药；治疗一、TAM分型与肿瘤耐药的关系在化疗药物方面， M2型TAM促进了胃癌对顺铂的耐药性并揭示了其潜在机制。

他们通过微RNA（microRNA，miRNA）表型分析和M2型细胞裂解液成分分析，发现二者中外泌体miR21水平显著升高。

功能性研究表明，外泌体miR21可以直接从巨噬细胞转移到胃癌细胞，进而抑制细胞凋亡，并通过下调同源性磷酸酶-张力蛋白（PTEN）而增强磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路。

Jagged1-Notch通路在芳香化酶抑制剂耐药的乳腺癌细胞中表达增高，进而调控TAM向M2型转换。

在靶向治疗药物方面，在成胶质细胞瘤体外实验中表现突出的多靶点酪氨酸激酶抑制剂多韦替尼和瓦他拉尼，在体内实验中的抗肿瘤效果甚微，这可能归因于肿瘤微环境导致耐药的产生。

在联合应用CSF-1受体（CSF-1receptor，CSF-1R）抑制剂后可提高疗效。

巨噬细胞的分化和存活依赖于CSF-1，利用CSF-1R抑制剂靶向TAM可以在一些肿瘤中实现延缓肿瘤生长的作用。

这一作用的实现不依赖于减少TAM负荷，而是下调M2型相关基因如mrc1，stab1和ccl22的水平，促进TAM向M1型分化，提高T细胞攻击肿瘤的免疫功能。

二、TAM增强肿瘤细胞抵抗与肿瘤耐药的关系在非小细胞肺癌中活化的M2型TAM可以使癌细胞多药耐药相关蛋白1表达增加，从而参与肺癌化疗耐药，其可能的作用机制是TAM分泌TNF-α诱导NF-κB激活，促使肺癌细胞建立快速防御机制，导致细胞凋亡耐受，从而介导多药耐药。

肿瘤相关巨噬细胞的研究进展和临床应用

肿瘤相关巨噬细胞的研究进展和临床应用李佳妮;王卓;孙瑞;杨勇【摘要】Macrophage which surrounds tumor cells is termed tumor associated macrophage(TAM). TAM takes part in tumorinitiation,invasion,metastasis and suppression of anti - tumor immune response. The amount of TAM,to a certain de-gree,can predict the prognosis of cancer patients. So far,some new medicine had been used in clinical treatment targeting TAM.%浸润在肿瘤细胞周围的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。

肿瘤相关巨噬细胞能够促进肿瘤发生、侵袭与转移、及抑制机体抗肿瘤免疫等。

肿瘤相关巨噬细胞的数量在一定程度上可作为判断肿瘤患者预后的指标。

目前，已有一些针对肿瘤相关巨噬细胞实现抗肿瘤作用的新药在临床投入使用。

【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2016(035)004【总页数】3页(P237-239)【关键词】肿瘤相关巨噬细胞;肿瘤微环境;分子机制;临床应用【作者】李佳妮;王卓;孙瑞;杨勇【作者单位】中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心，江苏南京211198;中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心，江苏南京 211198;中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心，江苏南京 211198;中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心，江苏南京 211198【正文语种】中文【中图分类】R730.3肿瘤相关巨噬细胞（Tumor associated macrophage，简称TAM）是泛指在肿瘤发生过程中浸润于肿瘤并影响其发展转归的巨噬细胞［1－2］。

多肽脂质体用于靶向肿瘤治疗

多肽脂质体用于靶向肿瘤治疗肿瘤是一个关乎人类健康的严重问题，治疗肿瘤一直是一个困扰医学界的挑战，最近随着技术的不断发展，多肽脂质体被广泛应用于靶向肿瘤治疗。

多肽脂质体是一种将多肽和脂质体结合的药物，能够帮助药物更好地靶向肿瘤区域，起到提高治疗效果并降低副作用的作用。

多肽脂质体的制备方法主要是通过薄膜溶解法和薄膜瓦解法，将脂质体和多肽合成一种复合系统。

多肽是由多个氨基酸单元组成的分子，具有特异性识别能力和高亲和性。

而脂质体则是由由磷脂和胆固醇等成分组成的微小的球形结构。

这种合成的复合系统具有多肽的生物活性和脂质体的生物韧性，可以帮助药物更好地靶向肿瘤细胞，提高治疗效果并降低药物的副作用。

多肽脂质体的靶向作用主要是通过多肽识别肿瘤细胞表面的一些特殊受体，如细胞膜受体、细胞外基质蛋白等，使药物更容易进入肿瘤细胞内部，增加药物的治疗效果。

例如，肿瘤细胞表面通常会表达HER2受体，HER2受体是乳腺癌等恶性肿瘤的标志性受体。

多肽脂质体中加入活性肽HAIYPRH，可以靶向HER2受体，从而提高针对HER2阳性肿瘤的治疗效果。

多肽的选择也是多肽脂质体制备过程中的一个关键环节。

多肽的选择应该依据肿瘤的类型和特殊结构，选择具有识别作用的多肽。

临床上，多肽脂质体已经被广泛应用于癌症治疗。

例如，顺铂是一种广泛应用于多种癌症治疗中的抗癌药，但顺铂也会对正常细胞造成毒性，因此需要寻找能够提高顺铂靶向肿瘤细胞的方法。

利用组合目标多肽EGFR、AKT和NF-κB制备的多肽脂质体可提高顺铂的靶向效果，同时还可以增强癌细胞的凋亡作用，从而提高了治疗效果。

另外，多肽脂质体还可以应用于靶向治疗肿瘤的耐药问题。

在肿瘤治疗过程中，一些肿瘤细胞会对药物产生耐药性，从而影响治疗效果。

针对这一问题，可以通过多肽脂质体来提高药物的靶向性，从而有效地降低肿瘤细胞的耐药性。

例如，多肽HAIYPRH 可与P-glycoprotein（一种与多种化学药物有关的膜转运蛋白）结合，增加化疗药物积累在癌细胞内的时间，从而提高天然或获得性耐药性的肿瘤对化疗药物的敏感性。

脂质体在抗癌药物给药系统中的研究和应用分析

脂质体在抗癌药物给药系统中的研究和应用分析摘要】目的研究脂质体给药系统在抗癌药物中的临床应用。

方法查阅大量文献资料，总结脂质体给药系统的临床效果及作用机理，发现其中的缺点和问题，寻找解决的办法。

结果脂质体具有毒副作用小、临床疗效好、靶向性高的特点，但其在特殊情况下会发生药物渗漏及不良反应，需要继续研究。

结论抗癌药物脂质体给药系统已经在临床中得到了广泛应用，并且取得了良好的临床效果，虽然还存在一些不足，但随着医学、药物技术的不断发展，相关的问题定将逐一解决，给癌症患者带来福音。

【关键词】抗癌药物脂质体给药系统临床研究【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）11-0245-01恶性肿瘤是目前世界致死率较高的疾病，并且严重威胁人类健康和生命安全。

据美国癌症协会统计仅在美国就有上百万癌症病例发生，因癌致死的患者高达五十万人[1]。

目前临床对癌症的主要治疗手段为外科手术、放射治疗、化学药物三种方法联合治疗，因此抗癌化学药物逐渐成为学术界研究的焦点。

抗癌药物虽然具有较强的抗癌活性，但药物在体内的选择性较低，很难全部抵达癌症部位，并且会对机体正常细胞起到杀伤作用，对人体产生严重的毒副作用[2]。

为了避免此类情况的发生，专家学者需要开发全新的给药系统对癌症进行药物治疗，从而提高药物疗效，改善癌症患者的身体健康和生活质量。

脂质体是一种由磷脂和胆固醇按照一定比例在分散系中形成的给药系统，其结构与细胞膜的双分子层结构相似，其可将水溶性和脂溶性药物包封在双分子层结构中，从而改变药物的药动学参数机体内分布特点。

1脂质体抗癌药物的优势对恶性实体肿瘤进行化疗药物治疗时，传统的化疗药物在体内的分布容积均较大，为了达到临床治疗目的，通常会采用大剂量的抗癌药物[4]。

抗癌药物没有选择性毒杀人体正常细胞，产生杀伤作用，从而导致药物有效治疗剂量和中毒剂量之间的差距较小，药物的安全范围变窄。

将化疗药物包封与脂质体内，可很好的降低抗癌药物在体内的分布容积。

靶向巨噬细胞递送策略

靶向巨噬细胞的递送策略可以通过以下方式实现：
1. 选择适当的靶点：巨噬细胞表面具有多种受体和分子，可以作为靶点。

选择与巨噬细胞功能相关的靶点，如炎症反应、免疫应答等，可以针对性地调控巨噬细胞的行为。

2. 制备靶向药物：根据选择的靶点，可以制备相应的药物。

这些药物可以是一些小分子抑制剂、抗体或基因治疗载体等。

3. 构建靶向递送系统：将药物与靶向分子结合，构建成靶向递送系统。

这个系统可以将药物定向地递送到巨噬细胞内，提高药物的疗效和降低副作用。

4. 优化递送条件：为了提高靶向递送的效率和安全性，需要对递送条件进行优化。

这包括选择合适的载体、控制药物释放速率、选择合适的给药途径等。

总之，靶向巨噬细胞的递送策略需要综合考虑多个因素，包括靶点的选择、药物的制备、递送系统的构建和递送条件的优化等。

通过这些策略的实施，可以有效地调控巨噬细胞的行为，为治疗一些与巨噬细胞相关的疾病提供新的思路和方法。