肾脏常用药物

肾病综合征时糖皮质激素的应用
• (1)首始治疗阶段：激素治疗肾病综合征的疗效，
与剂量有一定关系。新诊断的病例，首始治疗阶 段的剂量要足够大，才能诱导迅速缓解，成人强 的松剂量应为每日1mg/kg，在个别病人，有必要 时可用至每日1.5mg/kg。有报道认为2～13岁的小 儿，强的松剂量应为每日2～2.5mg/kg。患儿年 龄越幼，则强的松的用量需要越大。但激素的每 日用量，不宜超过80mg。如果病人的肝功能减退 ，则不宜用强的松，而应改为强的松龙，后者的 剂量与强的松相同。激素的应用以清晨顿服为好 。
皮肤、肌肉 和淋巴细胞等
蛋白质分解代谢 负氮平衡
同化作用
糖皮质激素抑制蛋白合成的作用多出现在长期大量应用时，在儿童及创伤 病人表现得尤为明显，能使生长发育延迟、肌萎缩、骨质疏松和伤口愈合 不良。
对代谢的影响
（3）对脂肪代谢的影响
• 促进脂肪酸由脂肪组织转入肝脏并在肝内分解，促进糖原 异生。
• 抑制外周组织对糖的利用而促进脂肪酸的氧化分解。
肾病综合征时糖皮质激素的应用
• (3)持续治疗阶段
• ①首始大剂量激素治疗后，仅获部分缓解者，按 上述方法减量，至小剂量时(成人隔日为1mg/kg， 小儿隔日为2～2.5mg/kg)，可服6个月或更长时间 ，通常用此小剂量激素，其不良反应不大；如果 病人在小剂量持续治疗中，获得完全缓解，则于 缓解后，按原量再服4周，然后，十分缓慢和规则 地减量，减至维持量时，则视病人具体情况，用 维持量一段时期后，再逐渐减量而至停药。
肾病综合征时糖皮质激素的应用
• 由大剂量撤减至小剂量后(成人约为每日0.5mg/kg ，小儿为每日1mg/kg)，应改为将两日药量，隔日 晨顿服。撤减到小剂量后，激素的不良反应会大 为减轻，此时可视具体情况，作较长期的持续治 疗或继续减量。如决定继续减量，此时的减量应 强调十分缓慢地进行，剂量愈少，则减量宜愈慢 。只有这样，才能减少肾病综合征的复发。其减 量过程，最低限度也要经历1个月以上。
•
• 抗炎作用机制
（1）抑制炎性介质的产生与释放
(PGE2, PGI2, LTX4)
增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2 导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减 少； 诱导血管紧张素转化酶（ACE） 降解缓激肽
（2）抑制细胞因子的产生
细胞因子的作用机制(慢性炎症); 促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性 ，成纤维细胞增生，刺激LC 增殖、分化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNFα ,GMCSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效 应
（3）抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选 择素等);
从转录水平直接抑制粘附分子的产生 通过细胞因子反应性作用
（4）抑制一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)的活性;
NO 血浆渗出、水肿形成、组织损伤
（5）对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖 相关基因(C-myc, C-myb)表达下调 特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋 亡
生命活动
遗传信息
神经信息
激素信息 由激素直接分泌入血液中，随着血液循环遍布全身，但它只对相 应的靶器官起作用。
下丘脑－垂体轴
应激
丘脑下部
CRH 脑垂体 ACTH _
ACTH _ 血浆
皮质醇
肾上腺皮质
肾上腺皮质的分泌，主要受脑垂体前叶所分泌的促肾上腺皮质激素（以下简称促皮质素）所调节。当皮质 激素在血液中浓度低
钙调磷酸酶抑制剂 （环孢素A、他克莫司）
对代谢的影响
（4）水和电解质的影响
• 促进肾脏排出的钾，主要来自细胞内。细胞内钾的丢失， 引起代谢性低钾性碱中毒。 • 增加肾小球滤过率和肾血流；
•
抑制抗利尿激素的释放和直接对抗抗利尿激素的作用， 促使“自由水”排泄。（与盐皮质激素的作用是不同的）
对代谢的影响
(5) 对钙的影响
糖皮质激素
维生素D2必须转化为1,25-二羟维生D3才能促进 肠对钙的吸收
肾脏病常用药物解析
糖皮质激素
全身用糖皮质激素常用药物
• 内源性
–可的松 Cortisone –氢化可的松 Hydrocortisone
• 外源性
–泼尼松 Prednisone –泼尼松龙 Prednisolone –甲泼尼龙Methylprednisolone –倍他米松 Betamethasone –地塞米松 Dexamethasone
（作用可被GR拮抗剂 RU38486所阻断）
3. 免疫抑制作用与抗过敏作用
• 免疫抑制作用机制
– 诱导淋巴细胞DNA降解; – 对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质
的合成; 减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。
– 诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）; – 抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子 的生成）;
• 中枢神经系统
–减少脑中γ –氨基丁酸的浓度，提高中枢 兴奋性;
• 消化系统
–胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲， 促进消化 –大剂量可诱发或加重溃疡
• 骨骼
–骨质脱钙，骨质疏松
对代谢的影响
(1) 对糖代谢的影响
外周组织对葡萄 的摄取和利用
糖原异生
血糖升高 糖耐量降低
对代谢的影响
（2）对蛋白质代谢的影响
ACTH的分泌 应激机理
应激状态
电击、烧伤、中素、缺氧、寒冷、 过劳、传染病和强烈的情绪激动等
大脑皮层
网状结构或边缘系统 下丘脑室旁核 小分泌神经元 垂体门静脉进入 垂体前叶 嗜碱性细胞和嫌色细胞 肾上腺皮质
肾上腺素在血浆中的浓度增加
促皮质素释放因子（CRF）
释放出促皮质素(ACTH) 氢化可的松类糖皮质激素
肾病综合征时糖皮质激素的应用
• ②如果治疗后肾病综合征获得部分缓解(蛋白尿＜ 3g/d或较原先减少一半以上，水肿等症状有所减 轻)，则激素撤减至小剂量后(成人为每日0.5mg/kg ，小儿为每日1mg/kg)，改为两日药量，隔日清晨 顿服。
肾病综合征时糖皮质激素的应用
• ③如大剂量激素很快或不够6周便获得缓解，于缓 解后再用原剂量巩固2周，便可进行减量。如为微 小病变型肾病，90%小儿病人于4 周后完全缓解， 故通常服用4周后，再服用2周，便可进入减量阶 段。成人则缓解较慢，通常须应用激素8周，以便 鉴定激素对该例肾病综合征是否有效。应用激素 一般疗程不宜超过3个月，加大激素的剂量和延长 疗程，必须慎之又慎。
钙调磷酸酶抑制剂 （环孢素A、他克莫司）
• 临床应用及用量：1.应用于预防器官移植排斥反应
。2.应用于自身免疫性疾病和肾小球疾病。环孢素在应从 小剂量开始2mg/kg.d，分每日两次口服，根据患者蛋白尿 情况逐渐加量至最大量4mg/kg.d，不超过5mg/kg.d。蛋白 尿完全缓解后，环孢素A应缓慢减量（每月减量0.5mg/kg ）至最小有效剂量并维持1-2年。若环孢素A治疗6个月仍 未缓解（蛋白尿降低至少50%），需要考虑换药或加用其 他药物。针对原发性肾病综合征及狼疮性肾炎临床观察性 研究，发现他克莫司可以迅速改善患者低蛋白血症，随后 则可明显减少蛋白尿，用量建议0.05-0.1mg/kg.d，半年后 减量，维持用药1-2年。
NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排 斥反应、炎症等疾病密切相关
•
抗过敏作用机制
– 抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、 5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等
4. 抗毒抗休克作用
• 作用机制
– 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出 量增加; – 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感 性—扩管，改善微循环; – 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成;
大剂量长期使用糖皮质激素，还能使脂肪重新分布，形成向心性 肥胖。 在大剂量长期使用时，它首先增高血胆固醇，并激活四肢皮下的 脂肪酶，使四肢皮下的脂肪分解而重新分布在头面、上胸、颈部 及背腹等而出现向心性肥胖。
激素的代谢作用
• 碳水化合物代谢 ： － 增加葡萄糖合成（增加糖元的生成） － 抑制葡萄糖被组织吸收 • 蛋白质 ：促进蛋白质分解成氨基酸 • 脂肪 ：脂肪的移行和重新分布 － 甘油三酯分解成脂肪酸 － 增加脂肪的合成和储存
但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；
• 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；
增强胰高血糖素的升血糖作用
2. 抗炎作用
• • 对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、 免疫等） 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成 同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、 阻碍创口愈合
肾病综合征时糖皮质激素的应用
• (2)减量治疗阶段：通常用大剂量激素8周便须减 量，每周减量为原先每日剂量的10%，成人一般 为每周5m g。①如果经8周大剂量治疗不见好转， 甚或恶化，在仔细排除同时存在影响疗效的因素 如感染等后，估计继续用药亦不会有效(激素无效 型)，应迅速减少药量，以便短期停用，如有条件 ，最好送上级医院作肾活检。
• 总之，在激素应用上，应强调：―首始量足，减量 要慢，维持要长‖。
钙调磷酸酶抑制剂 （环孢素A、他克莫司）
• 药理机制：本类药是通过抑制钙调磷酸酶(Cn)而 发挥免疫抑制作用，Cn是T细胞信号通路中的关 键分子，环孢素A和他克莫司通过抑制Cn活性而 抑制了促炎症细胞因子基因表达。也可抑制Ca离 子依赖的T细胞活化。
肾病综合征时糖皮质激素的应用
• ②对激素敏感，较快获得完全缓解的病例，通常 可按上述减量至激素的维持剂量，即强的松隔日 晨服0.4mg/kg，此是生理需要量，很少有不良反 应，约服4个月或更长一些时间，然后极缓慢地减 量而终至停服。
肾病综合征时糖皮质激素的应用
• ③有些病人虽在首始治疗获完全缓解，但短期内( ＜6个月)复发，甚或药量减至一定程度即复发(即 激素依赖型)，可重新使用激素治疗，并待激素按 上述常规减量至维持剂量持续治疗时，可持续服 药12～18个月。
维生素D3的转化
肾小管对钙的再吸收
小肠对钙的吸收
尿钙排泄
低血钙
激素的其他作用
• 中枢神经系统 ： － 不足时产生冷漠和抑郁 － 高剂量产生情绪亢进，静坐不能，和精 神失常 • 间叶细胞组织 ： － 显著的抗炎作用
糖皮质激素的不良反应
• 1、感染，使用量超量时，感染几率明显增加。条件致病菌常见。 • 2、皮肤及软组织的不良反应，包括痤疮、紫纹、脱发、多毛、日光 性紫癜等。 • 3、眼的不良反应：白内障、青光眼禁用糖皮质激素，使用中若出现 应停药。 • 4、水钠储留：应加强限盐并适当利尿。 • 5、心血管系统的不良反应：可引起高胆固醇何高甘油三脂血症，增 加动脉硬化的发生。高血压常见。对于控制不理想的重度高血压-，应 避免使用大剂量糖皮质激素冲击，若使用后，应注意调整降压药物， 由于水钠储留是此类高血压的主要原因，因此同时加用利尿剂常可以 起到良好的效果。 • 6、消化系统：可增加消化性溃疡、上消化道出血的发生，与非瑙体 类消炎药合用发生率明显增加。 • 7、可致肌病。 • 8、骨质疏松 • 9、血糖升高 • 10、白细胞升高。
血浆17-羟类固醇ug/100ml
外源激素使用后
糖皮质激素的这种昼夜分泌节律性，为临床的最佳用药方式 （每日早晨用较大剂量）提供了理论依据。 *G. Delespesse, Corticotherapy
药理作用
1. 允许作用 (permissive action)
• 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，
MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩
– 提高机体对细菌内毒素的耐受力。
5. 其他作用
• 退热作用
– 抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体 膜、减少内源性致热原的释放
•
血液与造血系统
红细胞、血红蛋白增加；
血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； LC、嗜酸性粒细胞数量减少
ACTH
促皮质素 (AM 低谷: 24 PM
T1/2 = 5 分钟.
ACTH的生物节律
24 Hour Day"ON" period 24 Hour Day"OFF" period day night
20 15 10
day
night
5
0
8AM 4PM 12Mid. 8AM 4PM 正常分泌 12Mid. 8AM