血管内皮生长因子与肺部疾病的关系
血管内皮生长因子表达与肺癌预后的关系
ａ ｄ ｔ ｅ ｐｒ ｇ ｓ ｓ ｏ ｒ ｍ ａ ｙ ｌ ｎｇ ｃ ｎ ｅ ｔｅ ｓ ｎ ｈ ｏ ｎｏ ｉ ｆ ｐ ｉ ｒ ｕ ａ ｃ ｒ ｐａ ｉ ｎｔ
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中 图 分 类 号 ： ３ ． ； ３ ． Ｒ７ ４ 】 Ｒ７ ｏ １
血管内皮生长因子与肺疾病
!!作者单位"&’""""兰州医学院附属第一医院呼吸科血管内皮生长因子与肺疾病巴清云!余!勤!!血管内皮生长因子%]4_X &属于血小板源生长因子家族’是由两个相同多肽链通过二硫键形成的同源二聚体糖蛋白*多种细胞可分泌]4_X ’特异性作用于内皮细胞’调节内皮细胞有丝分裂’增加血管通透性和血管紧张性’还可促进胚胎期血管形成并影响多种作用于血管的分子的产生’它在多种肺疾病的发生发展中起重要作用*=!N D V W 及其受体在正常肺组织中的表达]4_X 可有多种细胞产生’在肺组织中主要存在于肺泡0型细胞’肺巨噬细胞’中性粒细胞*至少有三种酪氨酸激酶N L ,)#@N L W )#)16@N L ,)<被确认为]4_X 受体’正常情况下肺组织可高表达N L ,)#*:9%*]4_X 在肺血管内皮细胞的生与死中起主要作用*发现使用]4_X 阻断剂的新生的和成年的正常小鼠最终可导致肺气肿’其肺组织标本显示]4_X*:9%+]4_X +]4_X :显著下降’肺毛细血管数量显著下降’]4_X 阻滞后可能促进血管内皮细胞的凋亡,#-*?!ND V W 与肺疾病]4_X 是一个潜在的血管再生和内皮生存因子’在正常的肺脏中高表达’因此参与多种肺疾病的病理生理过程*?>=!]4_X 与肺癌!大量研究表明在肿瘤组织中]4_X 的表达量与肿瘤的恶性程度呈正相关’它的表达水平可成为区分肿瘤恶性程度及判断预后的指标*D +等,!-研究表明]4_X );刺激肿瘤’淋巴血管的再生+分裂是通过]4_X )’起作用的*D +等分别把类高分化肺癌细胞系%795’(&和低分化肺癌细胞系9#(种植于严重免疫缺陷的大鼠’>周后发现"在使用了]4_X )’信号传导阻滞的大鼠组与没有使用信号阻滞的大鼠相比’淋巴结血管再生’淋巴结转移率明显降低’数值分别为"淋巴结血管再生’<@#B U +Q Q +L Q K +.E .H M Q’A (B ;8%’@<!<@&&#(@’U +Q Q +L Q K+.E .H M Q ’A (B ;8%#’@’!#&@<&淋巴结着色阳性率<)#!’#!)#!*1S G I 等,’-检测感染重组腺病毒%%M &的9Q P L Q %非小细胞肺癌&患者肿瘤细胞内]4_X 发现’瘤细胞内]4_X 基因上调’并且高分泌]4_X ’此外在感染%M 的瘤细胞上浮物中发现血管再生素活性增强’并且这类细胞的恶性程度并没有被阻止或削减’因此]4_X 基因表达上调’]4_X 分泌量增加’与%M 无关而是肿瘤本身引起的*3Q J L H 等,<-研究表明"肿瘤组织中平均微血管密度%5]6&与]4_X 的表达并无统计学意义上的显著相关性’推测]4_X 与肿瘤区血管再生是有关联的’但其它因素也参与这个过程*该实验通过;6’#免疫反应检测了>=例90;7;患者肿瘤区]4_X ’并应用免疫组织化学的方法测定了肿瘤区的]4_X 蛋白表达情况*结果显示平均5]6’A 微血管)**!’]4_X 免疫反应较强’&’B 细胞呈阳性反应’但5]6和]4_X 表达无显著统计学相关性%<b "@">(&’因此在肿瘤血管的再生可能还有其它因素参与*?>?!]4_X 与哮喘!哮喘是一种慢性气管炎症’可引起易感者广泛气道狭窄和可逆性气道阻塞症状*在哮喘发病过程中气道病理改变均有炎症的一般特点’如炎性细胞浸润’小血管充血和渗出*D J Q G H I J等,(-研究显示"哮喘患者气道粘膜上可表达大量的]4_X +N L ,)#*:9%’而且发现在气管组织中’血管的再生是与]4_X +N L ,)#’N L W )#*:9%%,&细胞相关的*在气管粘膜上]4_X *:9%%f &的细胞数量与气管内径呈负相关的%4bC "@=’’<%"@"#&’与气道高敏感性亦呈负相关%4b C "@A &’<%"@""#&*研究表明在哮喘时’巨噬细胞+;6’<f 细胞+嗜酸粒细胞是分泌]4_X 的主要细胞’;6’<f细胞+巨噬细胞’细胞高表达N L ,)#和N L W )#*%I ,J I T 等,>-研究发现"过敏原可诱导支气管上皮细胞表达]4_X *:9%’而产生较多的]4_X ’气道屏障功能在接触抗触抗原物质后下降’在>小时后下降达平台期*表明过敏原可诱导支气管上皮细胞释放]4_X 从而改变气道的通透性’导致气道渗出+水肿*1-I -O -V -等,&-研究表明哮喘患者其痰液中]4_X 含量显著增高’同时]4_X 含量的增高与气道血管渗透性指数’X 4]#’最大下降百分比显著相关’其数值分别为%4b"@>!#’<b"@""’&(4b"@=!>’<b "@"""#&’因此过高的]4_X 含量过通过增加气道血管透性来参与气道收缩*1I J Z 等,=-研究表明在慢性哮喘患者中]4_X 蛋白分泌量是通过哮喘前介质缓激肽后转录机制刺激增加的*缓激!=>!国外医学呼吸系统分册!""(年第!(卷第#期!0+P ,:+Q K H .0T QX J .+H EI 5+M0P H ’\-I!""(’]J L @!(@9J @# 万方数据肽诱导]4_X分泌主要依靠$!缓激肽受体激活蛋白酶;实现’并且产生内源性前列腺素*7++等,A-研究也显示阻断哮喘患者]4_X):可明显减轻病理体征及症状*这或许将对哮喘的治疗提供新的策略*?>@!]4_X与肺结核!肺结核是结核分支杆菌入侵机休后在一定条件下引起的’肺部慢性感染性疾病’其发病机制为机体产生两种形式的免疫反应’即细胞介导免疫%;58&反应和迟发性变态反应%63D&*5-,S Q S T-*-L等,#"-曾采集!=例活动期结核患者’##例结核菌素试验阳性的健康者’=例结核菌素阴性的健康者外周血单核细胞%/$5;Q&然后培养/$5;0’通过流式细胞仪检测各细胞上的]4_X 发现"与健康者相比’肺结核的3细胞能分泌较高的]4_X*同时发现在含有5D;*抗体的试管培养的/$5;0其]4_X分泌无影响’而在含有5D;0抗体的试管培养的/$5;0’其]4_X分泌受阻’因此;6f<3细胞可能参与肺结核抗原特异性免疫反应*%R+等,##-发现肺空洞形成的结核患者占无空洞的结核患者和健康者相比’其血清]4_X显著增高’这可能是]4_X可促进肺空洞的愈合有关* 5-,Q S T-*-等,#!-曾对#<’例急性肺结核’!A例陈旧性肺结核’!(例急性支气管炎患者进行研究’分别在’个月+>个月检测患者血清]4_X’结果显示急性肺结核患者血清]4_X浓度明显高于陈旧性结核及急性支气管炎患者’而且随着结核临床症状的缓解’血清]4_X浓度也逐渐下降*行肺泡组织免疫组织化学染色显示]4_X存在于围绕着损伤组织周围的肺泡巨噬细胞表面’因此推测]4_X可能参与肺结核的病理生理过程*?>A!]4_X与%:60!%:60的病理生理改变主要为肺脏的浸性肺损伤’肺微血管壁通透性增加和肺泡萎陷’导致肺内血流分流增加和通气血流比率失衡*3G H P W+,,等,#’-研究了<"例%:60患者发现其血浆]4_X浓度较正常及有]4_X危险因素的患者显著升高*研究还显示%:60患者肺泡内皮细胞单层渗透至外的蛋白质和血浆量增加*如果阻扼]4_X活性’蛋白外渗导致的肺血管内皮细胞血浆外渗将减少<=B*因此在%:60患者的非心源性肺水肿的发生过程中’]4_X在诱导血管内皮细胞渗透性增加机制中起重要的作用*3G H P W++,等,#<-进一步研究发现"在!’例%:60患者在进行强化治疗的第#天’其肺表面细胞衬里液%47X&中]4_X较正常对照显著下降’第<天47X中]4_X与健康对照组无显著差别’这或许反映了%:60疾病的发展’好转的过程*5-H,.+等,#(-用细菌感染诱发%:60时可见47X中]4_X蛋白含量’]4_X*:9%较健康对照组显著下降*这项研究结果提示’在急性%:60患者早期’下降的]4_X可能起一个自身保护机制’可能是通过减少毛细血管数量来减少其渗透作用*?>E!]4_X与?0%0!睡眠呼吸暂停综合征%0%0&是指在睡眠期间’每次呼吸暂停时限##"秒’&小时呼吸暂停总数#’"次或呼吸紊乱指数%%D8&#(’呼吸暂停可导致低氧血症’血氧饱和度可降到>"B! ="B’严重低氧可引起儿茶酚胺’肾素血管紧张素和内皮素分泌增加’微血管收缩’内分泌功能紊乱’神经调节失调’血液动力学和流变学改变*7-U H+等,#>-检测了<&例%D8#!"的?0%0患者’发现其血清]4_X浓度较正常对照显著增高%<% "@""&&*对其中一部分患者进行I;/%/治疗一年’血清]4_X浓度显著下降’没有进行治疗的患者血清]4_X浓度无下降%<%"@"#&’这些研究提示血清]4_X浓度可能是一个独立的预测因素* 8*-E-V-等,#&-研究表明严重的?0%0患者血清中]4_X浓度较其它类型的缺氧升高更明显*_J O-等,#=-研究表明?0%0患者血清]4_X浓度与其血氧饱和度和呼吸紊乱指数是相关的*一般在成人血清]4_X浓度##("K E)*L’儿童血清]4_X浓度# #""K E)*L时可能会发生?0%0’?0%0是一种夜间低氧状态’低氧可使细胞核产生一种核蛋白缺氧诱导因子)#%D8X)#&’后者可与靶基因D:4中的D8X) #结合位点结合’促进其转录’引起一系列细胞对缺氧的反应*]4_X是血管生成的主要调节者’]4_X基因转录起始点上游!=>R K的D:4包括D8X)#结合共有区域’D8X)#结合点和上游激活蛋白%%/)#&结合共同构成D:4’诱导]4_X对缺氧的反应’增加血管生成’使血液到达缺氧部位*@!展望综上所述]4_X作为一个潜在的血管再生和内皮生存因子’在多种肺疾病的发生’发展中参与其发病机制’对其更清楚的研究将会对肺疾病的治疗提供新的思路*参!考!文!献#!]J+L W+L9X’;J J L;’3-.-P+U H+I+0’+,-L@\-I S QN-P+J NU-Q P S L-.+I M J,G+L H-L E.J V,G N-P,J.",G+J R L H E-,J.T Q S.H U-L N-P,J.N J.L S I E U-Q P S L-.+I M J,G+L H S*P J I,.J L Q K+.P-K H L L-.T-.,+.T.+*J M H I E H I Q+U+.+K S L*J I-.T G T K+.,+I Q H J I@;.H,;-.+5+M’!""!’’"%( 0S K K L&"Q!(#)!(>@$下转第&(页%!A>!国外医学呼吸系统分册!""(年第!(卷第#期!0+P,:+Q K H.0T QX J.+H E I5+M0P H’\-I!""(’]J L@!(@9J@# 万方数据后早期拔管’改为无创通气’可减少]%/的发生,&-*#严格无菌操作技术’正确掌握吸痰+气囊放气等操作要领’湿化器+吸氧管及时消毒更换*呼吸机管路系统应延长到&天,=-’减少#误吸$的发生*$减少D!受体阻断剂的应用’降低胃液K D值’避免细菌在胃内寄植*%破坏细菌生物被膜%$X&’使用抗感染导管’如镀铜+钛导管或联合应用有抑制$X形成作用抗菌药’对已形成的稳态$X’可应用能透过$X的抗生素’如氟喹诺酮类+亚胺培南+哌拉西林+妥布霉素等*参!考!文!献#!张廷霞’时丽凤’袁康’等@医院内呼吸机相关肺部感染的调查和预防@中华医院感染学杂志@!""#’##%(&"’<>)’<&@!!1++I-I0/’D+T L-I M61’\-P W-5\’+,-L@U+I,H L-,J.)-Q Q J P H-,+M K I+S*J I H-’M H-E I J Q H Q’-I M,G+.-K T@;.H,;-.+;L H I’!""!’#=%#&"#"&)#!(’!:+L L J\’?L L+I M J.N6%’?Q,+._’+,-L@4K H M+*H J L J E T-I MJ S,P J*+Q J N U+I,H L-,J.)-Q Q J P H-,+M K I+S*J I H-H I-L-.E+20M-,-R-Q+@;G+Q,’!""!’#!!%>&"!##()!#!#@<!1J L L+N5D’a-.M0@3G+H I N L S+I P+J N*H I H)$%7P S L,S.+Q J I K-,H+I,J S,P J*+Q@8*K L H P-,H J I Q N J.,G+-I,H R H J,H P*-I-E+*+I,J N U+I,H L-,J.)-Q Q J P H-,+M K I+S*J I H-@;G+Q,’#A A=’##’%!&"<#!)<!"@ (!陈吉泉’修清玉’颜泽敏@<(例机械通气相关肺炎的临床分析@中华结核和呼吸杂志’!""’’<!%<&"!=!)!=’@>!1J L L+N5D@%I,H*H P.J R H-L,G+.-K T J N U+I,H L-,J.)-Q Q J P H-,+M K I+S*J I H-"G J V,JQ+L+P,-I-K K.J K.H-,+M.S E.+E H*+I@;G+Q,’!""#’##(%#&"=)##@&!王辰’商鸣宇’黄可武’等@有创与无创序惯性机械通气治疗;?/6所致严重呼吸衰竭的研究@中华结核和呼吸杂志’!"""’!’%<&"!#!)!#>@=!刘亚平’韩江娜’马遂@呼吸机管道更换与呼吸机相关肺炎@中华结核和呼吸杂志’!""#’!<%=&"("=)("A@%收稿日期"!""<)"&)#!’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’&$上接第>A页%!!D+d’1J O-W H W’1-.K-I+I3’+,-L@0S K K.+Q Q H J I J N,S*J S.L T*K G-I E H J E+I+Q H Q-I M L T*K G I J M+*+,-Q,-Q H Q R T R L J P W H I E U-Q P S L-.+I M J,G+L H-L E.J 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血管内皮生长因子与肺癌的相关性
摘 要 ： 瘤 生长 依 赖 于 新 生 血 管 的形 成 ， 瘤 血 管 生 成 及 侵 袭 是 肿 瘤 转 移 的 必 要 条 件 。 血 维 网络 ； 肿 肿 在体外 能促进 基质 的降 解 以
管内皮细胞生长 因子 （ Ｅ Ｆ 是 重要 的血管 生成 因子 ， ＶＧ） 是肿 瘤血 管新 生 的核 心和 关键 因子。 及 内皮细胞的增殖 、 迁移 、 运动和血管 ＶＧ Ｅ Ｆ与肿瘤血管 生成 、 生长和转移 密切相 关， Ｅ Ｆ能增 强肿瘤 的血 管生成 能力及侵袭 能力。 腔样结构 的形 成 ， 可 动员 骨髓来 源 ＶＧ 并 血清 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ与肺癌患者 的病程进展及 生存期相 关。 非小细胞肺癌 血清 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ水平能反 映肺 癌 的转移情况 ， 是一种有用的预后判 断指标。 关键词： 血管 内皮 生长因子 ； 肺癌 ； 非小细胞肺癌
下分析 。 １ Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ的结 构 特 点
ｓ ｎ ｖｓ 工 ｔｏｅｓｎａ ｅｅ￣ｆ ｅ ｓ ｓ ｍ ｒＶ ｓｕ ｒ ｎｏ ｄａｇｏｔ ｃ ｒＶ Ｇ ）ｓ ｉ ａｄｉ ａｉ ａ ｓｅｔｌ ｖｎ ｏ ｍ ｔ ｔ ｉｏ ｔ ｏ． ａｃｌ ｄｔ ｉ ｒ ｈ ａｔ （ Ｅ Ｆ ｉ ｓ ｎ ｏ ｅｗ ｎ ｉ ｒ ａ ａ ｓ ｆｕ ａｅ ｈ ｌ ｗ ｆ ｏ ｃ ｓｌ ｒａｅ ｎｉ ｅｅｉ ｇｏ ｔａｄｍ ｔｔｓ ｓ ｍｏ．ａｃｌ ｄｔｅａ ｇｏｔ ｔ （ Ｅ Ｆ ｌ ｅ ｌｔ ｔａｇ ｇｎｓ ，ｒ ｈ ｎ ｅ ｓ ｔｉｏ ｔ ｒＶ ｓ ａ ｅ ｏ ｌｌ ｒｗｈｆ ｏ Ｖ Ｇ ） ｏ ｙｅ ｄｏ ｏ ｓ ｗ ａ ａａ ｓ ｆｕ ｕ ｒ ｎ ｈ ｉ ｃ ａ ｒ ｉ ａｃ ｔａ ｃｔ ｉｅａｄｍａ ｒａｔ ｐｉ ｔ ｎｉ ｅｅｉ．ａｃｌ ｎｏ ｅａ ｇ ｗｈｆ ｔ （ Ｅ Ｆ ｓ ｒ ｃｌ ｙ ｋｎ ｎ ｊ ｏ ｉ ｌ ａ ｄｉ ａｇｏ ｎｓ Ｖｓｕａ ｅｄｔ ｌｌ ｒ ｔ ａ ｏ Ｖ Ｇ ） ｉ ｏ ｉ ｏ ｆ ｒｍ ｃ ｅ ｎ ｃ ｇ ｓ ｒ ｈ ｉ ｏ ｒ ｃ
Survivin和血管内皮生长因子与肺癌关系的研究进展
［３ ＳｎｈＡ，ｕＹ， ｈ ｎｃ，ｔ １Ｎ ｗ ｍ ｄｌ ｆ ｒ ｍａｃａｏａ ｉｕｙ ２ ］ ｉｇ Ｌ Ｃ ｅ ｅ ａ． ｅ ｏ ｅ ｏ ａ ｔ ｘ ｎｌ ｎ ｒ ｔｕ ｉ ｊ
［９ ＮｓｉｏｏＴ， ｒｋ ｍ ． ｅａｏ ｅｗ ｅ ｉｕｅａｏａ ｉｕｙ １ ］ ｉ ｍ ｔ Ｍｕａａ ｉＳ Ｒ ｌｉｎｂ ｔｅｎｄｆ ｓ ｘｎ ｎ ｒ ｈ ｔ ｌ ｊ
ｍ ｎ ｉ ｍ ｃ ［ ］ Ｃ ｒ ｌ ｄＦ ｗ Ｍ ｔ ， ０ ， （ ）３ — ２ ｅ ｔｎ ｉ Ｊ ． ｅ ｂＢ ｏ ｌ ｅ ｂ２ ３ ２ １ ： ４ ． ｅ ｅ ｏ ｏ ａ ０ ３ ４
［５ Ｈ ｋ ． ｎｔｍｃｌ ｏｒｌｔｎ ｆｎ ｉｓ ｘｎｒｐｉａｅ ａｔ ２ ］ ａ ｅＪ Ａ ａ ｉａ ｃｒ ａｉ ｓ ｔｎｉ ａｏ ｅａ ｔｒ ｒａ ｎ ｏ ｅ ｏ ｏ ｉｒ ｃ ｒｆ ｐ ｉ ｌ ｏｔ ｅｖ ｒｓ ｔ［ ］ Ａ ｎＡｎｔ２０ １４ ２ ：１ ２ ． ｐｉ ｎｒｅｃ ｈｉ ｒ ｓ Ｊ ． ｎ ａ，０ ３，８ （ ） １３—１３ ｃ ｕ ｎａ
ｓ ｉ ｎ ｂ ｐ ａ ｉ ａｐ ｉ ｃ ｉａ ｉｎ ａ ｄ ｒ ｔｏ ｒ ｄ ｒｎ ｐ ｒ ｍｐ ｉ ｕ ｔ ｉ ｉ ｈ ｓ ｃ ｃ ｌ ａ ｎ ａ ｔｖ ｔ ｎ ｒ ｇ ａ ｅ ｔ ｓ ｏ ｔｉ ａ ｒ ｓ ｏ ｅ ａ －
［ ０ 谭源福 ， ２］ 曹美鸿 ， 刘运生． 减速性脑损伤动物模型 的创建 ［ ］ 中 Ｊ．
［６ 罗起胜 ， 源福． ２］ 谭 脑弥漫性 轴索损伤 的机制与诊断 的研究 ［ ］ Ｊ．
广 西 医 学 ，０ ８ ３ （ ） ２０ ２ ０ ． ２０ ，０ ２ ：０７— ０ ９ （ 稿 日期 ：０ ９１ 一１ 修 回 日期 ：０ ００ —５ 收 ２０ —１ｌ ２ １－１１ ）
生长因子与肺发育及肺损伤
Ｄ及 胎 盘 生 长 因 子 （ ｌｃｎａ ｇｏ ｔ ａ ｔｒ ＰＧ ， 是 ｐａｅｔｌ ｒｗ ｈ ｆｃ ， Ｉ Ｆ） 肺 ｏ ＶＥ ＧＦ含 量 最 多 的 器 官之 一 ， ＧＦ在 肺 内 发挥 了多 样 的 生 理 ＶＥ
效 应 ， 仅 影 响肺 的 发 育 ， 可 维 持 成 年 动 物 肺 组 织 结 构 稳 不 还
管 内皮 生 长 因子 及血 小 板 衍 生 生 长 因 子 与肺 发 育 及 高 氧 肺 损 伤关 系 的研 究 进 展作 一 综 述 。
１ 血 管 内 皮 生 长 因 子 （ ａ ｃ ｌｒｅ ｄ ｔ ｅｉｌｇ ｏ ｈ ｆｃｏ ， ｖ ｓ ｕａ ｎ ｏ ｈ ｌ ｒ ｗｔ ａ ｔｒ ａ
生 长 因 子是 一类 与特 异 的 、 亲 和 的 细 胞 膜 受 体 结 合 ， 高 调 节细 胞 生 长 与其 他细 胞 功 能 的 多 效 应 多 肽 类 物 质 ， 通 过 对细 可 胞 增 殖 分 化 的调 控 影 响组 织 器 官 的 发 育 及 损 伤 修 复 ， 文 就 血 本
血 小板 衍 生 生 长 因子 与 肺 发 育 和 高 氧 肺 损 伤 的关 系做 一 概 述 。
关键词 ： 生长 因 子 ； 发 育 ； 损 伤 肺 肺 中 图分 类号 ： ７ ５ ６ Ｒ ２ ． 文 献 标 志码 ： Ａ 文 章编 号 ：６ １８ ９ （ ０ ８ １ — ３ —３ １ ７—１ ４ ２０ ）２０４０
定 。Ｖ Ｇ 根 据 ｍＲＮ 剪 接 的 不 同 产 生 ４种 异 构 体 ： Ｅ Ｆ Ａ ＶＥ １１ Ｖ Ｇ １ ５ Ｖ Ｇ １ ９ Ｖ Ｇ ２ ６ 与 促 有 丝 分 裂 有 ＧＦ ２ ， Ｅ Ｆ ６ ， Ｅ Ｆ ８ ， Ｅ Ｆ ０ ． 关 的是 ＶＥ １ ５ ＧＦ ［ ６ 。ＶＥ ＧＦ发 挥 生 理 学 效 应 主要 是 由其 受 体
血管内皮生长因子与肺部疾病的关系
㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2013.019.018作者单位:610041成都,四川大学华西医院全科医学科通信作者:罗凤鸣,E m a i l :l u o f e n g m i n g@h o t m a i l .c o m 血管内皮生长因子与肺部疾病的关系高云 罗凤鸣 范志航ʌ摘要ɔ 血管内皮生长因子是作用于血管内皮细胞的重要血管调节因子,它通过与内皮上的特异受体结合,发挥促进内皮细胞增殖㊁分化㊁诱导血管生成㊁增加微血管通透性等多种功能㊂近年研究显示血管内皮生长因子在慢性阻塞性肺疾病㊁肺动脉高压㊁急性肺损伤㊁肺癌等疾病发病中起到了重要作用㊂本文就血管内皮生长因子在慢性阻塞性肺疾病㊁肺动脉高压㊁急性肺损伤㊁肺癌等疾病中的作用综述如下㊂ʌ关键词ɔ 血管内皮生长因子;血管内皮生长因子受体;慢性阻塞性肺疾病;肺动脉高压;急性肺损伤;肺癌R e l a t i o n s h i p b e t w e e nv a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o ra n dl u n g di s e a s e G A O Y u n ,L U O F e n g -m i n g ,F A NZ h i -h a n g .D e p a r t m e n t o f G e n e r a lP r a c t i cM e d i c i n e ,W e s t C h i n aH o s p i t a l o f S i c h u a nU n i v e r s i t y ,C h e n gd u 610041,C h i n a C o r re s p o n d i n g a u t h o r :L U OF e n g -m i n g ,E m a i l :l u of e ng m i n g@h o t m a i l .c o m ʌA b s t r a c t ɔ V a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r (V E G F )i s a n i m p o r t a n t v a s c u l a r r e g u l a t i n gf a c t o r o n v a s c u l a r e n d o t h e l i a l c e l l .I t p l a y a v a r i e t y o f f u n c t i o n s s u c h a s p r o m o t i ng e n d o th e li a l c e l l pr o l i f e r a t i o n a n d d i f f e r e n t i a t i o n ,i n d u c i n g a n g i o g e n e s i s a n d i n c r e a s i n g t h em i c r o v e s s e l s p e r m e a b i l i t y b y b i n d i n g t os pe c if i c r e c e p t o r so ne n d o t h e l i a l .I n r e c e n t y e a r s ,s t u d i e s h a v e s h o w n t h a tV E G F p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i nm a n yl u n g d i s e a s e s ,s u c ha s c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e ,p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n ,a c u t e l u n g i n j u r y a n d l u n g c a n c e r .H e r ew e p r o v i d eac o m p r e h e n s i v eo v e r v i e wo fV E G Fi nc h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e ,p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n ,a c u t e l u n g i n j u r y a n d l u n g ca n c e r .ʌK e y wo r d s ɔ V a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r ;V a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o rr e c e p t o r ;C h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e ;P u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n ;A c u t e l u n g i n j u r y ;L u n g ca n c e r 血管内皮生长因子(v a s c u l a r e n d o t h e l i a lgr o w t h f a c t o r ,V E G F )是1989年F e I x a r a 等在牛垂体星形胶质细胞体外培养液中首先分离纯化出的一种糖蛋白㊂由于它具有很强的促血管内皮细胞分裂增殖能力,并能增强毛细血管的通透性,故又称为血管通透因子(v a s c u l a r p e r m e a b i l i t y fa c t o r ,V P F )㊂多项研究证实,V E G F 能够增加血管的通透性并特异地促进血管内皮细胞增殖㊂1 V E G F 及其受体的概况1.1 V E G F 及其受体的结构 V E G F 及其受体在肺部的分布极其广泛,不仅存在于肺泡上皮细胞,而且在血管㊁气道平滑肌细胞及血管内皮细胞等都有V E G F 及其受体的表达㊂目前已知的V E G F 家族包括V E G F -A ㊁胎盘生长因子(P I G F )㊁V E G F -B ㊁V E G F -C ㊁V E G F -D ㊁V E G F -E 和V E G F -F ㊂现在已发现5种V E G F 受体,包含三个酪氨酸激酶受体即(V E G F R -1)/M c D o n o u g hf e l i n es a r c o m ao n c o ge n e -l i k et y r o s i n e k i n a s eI (f l t 1),V E G F R -2/k i n a s e i n s e r t d o m a i n r e c e pt o r (K D R ),V E G F R -3/f l t 4,可溶性血管内皮生长因子受体(s e r u m v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r r e c e pt o r ,s V E G F R )和神经纤毛蛋白(N e u r o p i l i n ,N R P )㊂V E G F -A 可激活V E G F R -1和V E G F R -2,而V E G F -B 主要与V E F G R -1结合,V E G F -C 和V E G F -D 主要与V E G F R -3结合㊂与V E G F 结合后的V E G F R -1负调节胚胎血管生成,并通过激活单核细胞和巨噬细胞参与肿瘤血管生成;V E G F R -2主要是负责为胚胎血管和肿瘤血管生成;V E G F R -3主要调节淋巴管的生成;N R P 可与其他受体结合调节血液和淋巴管的发展[1],而s V E G F R 能够促进壁细胞通过旁分泌的方式调节体内外生理和病理的血管生成和血管稳定[2]㊁抑制淋巴管内皮细胞的增殖[3]㊂V E G F -A 和㊃2151㊃国际呼吸杂志2013年10月第33卷第19期 I n t JR e s pi r ,O c t o b e r 2013,V o l .33,N o .19V E G F R-2是目前抗血管生成疗法的主要目标[4]㊂1.2 V E G F的表达一定量的V E G F在维持肺组织正常的形态结构以及抵抗异常炎症反应方面起着重要的用㊂多种因素如吸烟㊁低氧㊁炎性因子等均可刺激V E G F的分泌[5]㊂研究表明缺氧刺激人肺动脉平滑肌细胞使V E G F高表达可能与蛋白激酶C 大量激活失去稳态活化核因子κB(N F-κB)从而启动多种基因转录有关[6]㊂V E G F可通过激活血管平滑肌细胞内的活性氧信号及N F-κB转录致使血管平滑肌迁移,说明V E G F表达增加与肺动脉重塑有关[7]㊂V E G F的表达受到多种因素的调控㊂低氧能够激活和释放V E G F,是调控V E G F表达的关键因素[8]㊂在低氧状态下,内皮细胞上V E G F及其受体的表达明显升高[9]㊂V E G F的表达同时受到一些生长因子的调控,T h2细胞因子白介素4(I L-4)㊁I L-5㊁I L-13,转化生长因子(T G F-1㊁T G F-2㊁T G F-3),和I L-1能够促进气道平滑肌细胞分泌V E G F的增加㊂其他如表皮生长因子㊁角化细胞生长因子㊁胰岛素样生长因子1㊁成纤维细胞生长因子,血小板源性生长因子等都能够上调V E G F m R N A的表达㊂γ干扰素㊁糖皮质激素等能够抑制V E G F的分泌[10]㊂1.3 V E G F的生物学功能正常机体中V E G F具有维持组织器官发育和正常功能状态的作用㊂其生物学功能主要有以下几方面:①促进血管内皮细胞增殖分化及新生血管形成㊂V E G F是血管内皮细胞特异的丝裂原,它能够和其受体V E G F R-1及V E G F R-2结合,特异性作用于血管内皮细胞,促进其增殖分裂㊂②增加血管通透性[11]㊂V E G F是目前已知最强的血管渗透剂,其作用机制主要是与V E G F R-1结合,使一氧化氮(N O)产生增加,进而刺激前列环素的产生,使得血管通透性增加,从而使一些因子和血浆蛋白渗出血管外㊂③改变细胞外基质㊂V E G F可以通过诱导和激发内皮细胞表达血浆纤溶酶原激活物及血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1㊁组织因子以及基质胶原酶等在内皮细胞的表达和释放,从而改变细胞外基质,使血管更易于生长㊂④强烈的舒张血管能力㊂V E G F能提高内皮细胞对血管舒张因子的反应,降低内皮素-1(E T-1)导致的血管收缩作用,减轻肺血管重塑㊂⑤可诱导嗜酸粒细胞炎症反应,激活树突状细胞,引起气道高反应性,而且与T h2炎症反应也有关系[12]㊂⑥最新研究发现V E G F家族及其受体在血管重塑和疾病的发展过程中的免疫功能[13]㊂2V E G F与C O P D的关系C O P D是以气流受限为特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿,气流受限不完全可逆,呈进行性发展㊂目前认为气道炎症尤其是小气道炎症是C O P D的主要病变及发病的主要原因㊂肺血管重塑与C O PD 的气道炎症密切相关㊂而肺组织中内皮细胞的凋亡在C O P D肺气肿的形成过程中也起了很重要的作用㊂VE G F与肺部慢性气道炎症和内皮细胞凋亡密切相关,贯穿于C O P D疾病发生发展的全过程㊂2.1 V E G F与气道慢性炎症 C O P D气道炎性是以管腔内中性粒细胞聚集为主,管壁则以T细胞和肺泡巨噬细胞浸润为主要特征[14]㊂慢性气道炎症是C O P D慢性缺氧的主要病理基础,而慢性缺氧及肺动脉压力持续升高时导致肺血管管壁增厚和管腔狭窄是肺血管重塑的主要原因㊂慢性炎症可以刺激V E G F和E T-1合成和分泌增多㊂V E G F在C O P D的不同时期表达水平及相应的生物学作用不同㊂有研究表明在C O P D开始阶段炎症刺激物可启动V E G F上调,吸烟是在C O P D 的发生㊁发展中起重要作用的机制之一,吸烟在C O P D发病早期能使V E G F和V E G F受体表达增多[15];许多炎症介质,如T N F-α通过N F-κB和A P-1促进V E G F及受体表达㊂另外,I L-1和I L-6也可以引起V E G F m R N A和蛋白表达增多㊂还有资料表明,巨噬细胞和T细胞表达V E G F受体,在C O P D中I L-1㊁I L-6㊁T N F-α㊁巨噬细胞及淋巴细胞均升高,从而可促进V E G F的表达㊂这进一步说明了C O P D早期V E G F的活性增加及诱导肺动脉重塑与C O P D的气道炎症过程关系密切,参与肺动脉结构的重塑㊂2.2 V E G F与内皮细胞凋亡越来越多的研究发现内皮细胞凋亡参与了C O P D的形成过程,而V E G F不仅是维持肺泡结构的必需因子,也是内皮细胞的存活因子,V E G F可抑制多种因素导致的内皮细胞凋亡[16]㊂V E G F可以预防因内皮引起的肺微血管细胞凋亡的损失,影响肺微血管的再生,降低血管阻力[17]㊂吸烟在C O P D后期可使肺内V E G F 及其受体表达降低,肺组织中内皮细胞凋亡增加,肺泡结构进行性破坏而加重肺气肿的形成㊂K a n a z a w a等[18]发现气道上皮的V E G F水平下降与C O P D的气流受限和肺泡的毁损有关;体外实验表明缺乏V E G F条件下培养的血管内皮细胞凋亡增加,V E G F受体V E G F R-2抑制剂可使小鼠肺内内皮细胞广泛凋亡,形成肺气肿㊂因此,C O P D 患者肺内V E G F表达下降可影响到内皮细胞凋亡,从而影响到C O P D的发病过程㊂㊃3151㊃国际呼吸杂志2013年10月第33卷第19期I n t JR e s p i r,O c t o b e r2013,V o l.33,N o.193V E G F与肺动脉高压肺血管重塑在肺动脉高压的形成㊁发展和维持中起重要作用㊂主要表现为肺动脉平滑肌细胞增殖㊁肌型血管中膜增厚㊁非肌型血管肌化㊁成纤维细胞和细胞外基质合成增多等㊂V E G F作为重要的血管内皮细胞丝裂原和通透因子,与肺动脉高压形成中的肺血管重塑作用关系密切㊂体外研究表明,V E G F可通过上调基质金属蛋白酶而诱导和调节血管平滑肌增殖和迁移㊂V E G F 通过增加血管内皮细胞E T-1前体m R N A表达和E T-1的分泌,上调基质金属蛋白酶活性,促进V E G F受体V E G F R-1㊁V E G F R-2表达来调控平滑肌细胞的增殖和迁移㊂动物模型实验研究表明,在血管损伤后,V E G F对诱导血管平滑肌细胞增殖和血管壁重塑起着关键作用[19]㊂蛋白激酶C信号转导通路介导了低氧诱导V E G F的表达,从而引起肺动脉高压和肺血管的重塑㊂4V E G F与急性肺损伤(a c u t e l u n g i n j u r y,A L I)/急性呼吸窘迫综合征(a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e,A R D S)A L I/A R D S是指由心源性以外的各种肺内外致病因素所引起的原发和继发性肺损伤,以肺泡上皮损伤和毛细血管通透性增加所致弥漫性肺泡肺水肿及透明膜的形成为主要病理特征,以呼吸窘迫和严重低氧血症为主要临床表现㊂发病机制复杂㊂肺毛细血管内皮细胞损伤是其重要环节之一㊂放射性示踪剂标记蛋白研究发现,A L I/A R D S患者肺毛细血管的通透性较压力性肺水肿患者高,并且上皮细胞间形成了可逆的细胞间隙㊂血管内皮损伤所致肺水蓄积及清除障碍与A L I发病密切相关㊂V E G F 是强大的血管通透因子,也是组织生长和修复所必需的㊂近年研究显示V E G F在A L I的不同阶段所起的作用不同㊂4.1 V E G F在A L I早期的作用大量研究显示V E G F过度表达可能引起高渗透性肺水肿[20]㊂V E G F有非常强烈地增加毛细血管后静脉和小静脉通透性的作用,体外研究显示在引起血管通透性方面V E G F较组胺强20000倍㊂急性高渗透性肺水肿时血清T N F-α㊁I L-1B㊁I L-6和I L-8明显升高,研究确认T N F-α㊁I L-1B和I L-6可以诱导V E G F合成,推测这些因子促肺水肿形成与V E G F作用相关[21]㊂C u l l e n等[22]研究提示,V E G F作用于肺血管内皮细胞使肌动蛋自发生排列改变,细胞间隙形成,血管内皮通透性增加并导致肺水肿和肺泡内蛋白含量增高㊂4.2 V E G F在A L I进展期的作用随着毛细血管内皮和肺泡上皮的进一步受损,V E G F生成减少㊂同时在A L I早期被炎症激活的中性粒细胞释放蛋白溶解酶,导致肺泡灌洗液中V E G F浓度减低,由其他器官和循环血中自细胞释放的V E G F使血清中V E G F水平增高㊂肺V E G F浓度与血浆V E G F 浓度呈负相关,可能反映A L I的进展[23]㊂4.3 V E G F在A L I恢复期的作用 A L I时,毛细血管内皮细胞屏障完整性丢失是肺水肿的一个基本条件,但肺泡上皮细胞完整性破坏才是渗透性肺水肿的决定因素㊂V E G F除以旁分泌方式作用于血管床外,也以自分泌方式作用上皮细胞[24]㊂因此, V E G F在血管内皮细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞均有保护和生长因子作用[25-26]㊂已经明确V E G F是肺泡内皮细胞生存因子,研究证实A R D S患者肺实质中V E G F减少引起肺毛细血管内皮细胞死亡[25,27]㊂用重组人V E G F处理氧中毒诱导A L I的新生鼠,结果显示早期V E G F加重肺水肿,晚期加强新生鼠肺损伤后的肺结构重塑,说明V E G F的双向作用依发病阶段而转化㊂5V E G F与肺癌V E G F特异地作用于血管内皮细胞,促进肿瘤的血管新生,增加血管通透性,促进肿瘤细胞转移㊁播散,是最重要的血管新生刺激因子之一㊂恶性肿瘤中的V E G F的表达明显高于正常组织㊂K i d o[28]研究显示,肺癌患者血清V E G F水平显著高于良性疾病及健康人㊂5.1瘤细胞与V E G F增殖机制血管生成在肿瘤生长中起着重要作用,V E G F被认为是作为一个肿瘤血管生成的关键因素㊂V E G F通过旁分泌方式定位在肿瘤血管内皮细胞表达的V E G F R,从而促进肿瘤细的V E G F能够以旁分泌的方式特异性地与血管内皮细胞膜上的V E G F R结合,从而直接刺激肿瘤细胞的生长㊁浸润[29]㊂最新研究显示,V E G F/ V E G F-A是肿瘤血管生成的关键驱动力,瘤细胞产生的V E G F可以自分泌方式促进细胞生长与V E G F R之间的相互作用,从而刺激肿瘤的生长[30]㊂5.2 V E G F与抗癌治疗鉴于V E G F在肺癌中的重要作用,V E G F-C㊁D对淋巴管生成的作用等,为抗V E G F靶向治疗肺癌提供更多理论支持;同时,由于对V E G F的自分泌机制以及V E G F上游调控信号的认识,可以通过阻断自分泌环和V E G F的上游信号,从而达到阻止V E G F发挥其生物学作用的目的,为肺癌的靶向治疗提供了新的思路和方㊃4151㊃国际呼吸杂志2013年10月第33卷第19期I n t JR e s p i r,O c t o b e r2013,V o l.33,N o.19法[31-33]㊂针对V E G F及其受体的基因靶向治疗将成为肺癌治疗的一种新手段,同时,针对V E G F的上游调控基因的靶向治疗也是最近V E G F的研究热点之一㊂5.2.1单克隆抗体贝伐单抗是一种重组抗V E G F单克隆抗体,可直接阻断V E G F的信号表达㊂R e c k等在肺癌三期的试验中,把1043位复发或晚期N S C L C(非鳞状非小细胞肺癌)患者随机分为三组,分别接受顺铂/吉西他滨化疗,或联合低剂量贝伐单抗(7.5m g/k g),或联合高剂量贝伐单抗(15m g/k g),结果显示联合低剂量贝伐单抗组(6.7个月;H R:0.75;P=0.003)和高剂量组贝伐单抗组(6.5个月;H R:0.82,P=0.03)与单独化疗组相比能明显提高患者的无进展生存期(P r o g r e s s i o n-f r e es u r v i v a l,P F S)㊁化疗有效率和有效缓解时间[31]㊂然而,低剂量(13.6个月,H R:0.93,P=0.420)或高剂量贝伐单抗组(13.4个月,H R:1.03,P=0.761)与单独化疗组相比整体存活率没有显着延长[34]㊂M o k等[35]对亚洲晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌的没有接受过化疗的患者进行贝伐单抗与顺铂和吉西他滨研究,结果有力地表明,在亚洲复发或晚期非小细胞肺癌患者中,贝伐单抗(剂量为7.5m g/k g)联合顺铂/吉西他滨组改善整体存活时间,并且这组患者对贝伐单抗的耐受性良好㊂贝伐单抗已于2006年被美国食品及药物管理局(U.S.F o o da n dD r u g A d m i n i s t r a t i o n,F D A)批准为晚期非小细胞肺癌治疗用药,且是目前被批准治疗肺癌的惟一血管生成抑制剂㊂5.2.2小分子酪氨酸激酶抑制剂(T K I s)抗血管生成T K I s是目前临床上的发展趋势,其中一个优点是因为它能抑制多个受体从而有可能被单独使用,另外一个优点可以口服,这就为患者提供更大的便利㊂然而,尽管有这些优势,T K I s的毒性及不良反应仍然被临床关注,特别是当这些药与化疗药联合使用时㊂在两个单独的Ⅲ期临床试验-转移性肾细胞癌患者[36]和中晚期肝癌患者[37],研究发现,索拉非尼与安慰剂比较时,能延长在双方的第三阶段的P F S,所以F D A批准索拉非尼应可以用于转移性肾细胞癌患者和晚期肝癌治疗㊂这些试验还表明,患者对索拉非尼引起的一般腹泻㊁皮疹㊁疲劳和手-足皮肤反应等具有好的耐受性,所以索拉非尼正在应用于非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验㊂T h o m a s 等对Ⅲ期非小细胞肺癌进行了索拉非尼联合顺铂/吉西他滨的研究,结果虽然总生存期无明显改善,却改善了P F S[38]㊂5.2.3其他抗血管生成剂如a f l i b e r c e p t㊁血管破坏剂(V a d i m e z a n㊁F o s b r e t a b u l i n等)在不同的临床开发阶段,迄今为止进行的试验带来了可喜的成果㊂6小结V E G F作为一种特异作用于血管内皮细胞的促细胞分裂和血管生成的因子㊂自发现以来,便受到各界的广泛关注㊂研究表明,V E G F在慢性阻塞性肺疾病㊁肺动脉高压㊁急性肺损伤㊁肺癌发病中起到了重要作用,包括气道壁重塑上皮细胞和内皮细胞的凋亡,肺血管重塑等,了解V E G F在肺部疾病发展变化中的确切作用,有助于我们对肺部疾病发病机制的进一步认识,并可能找到疾病治疗的新靶点㊂参考文献[1] B a l l m e r-H o f e r K,A n d e r s s o n A E,R a t c l i f f e L E,e t a l.N e u r o p i l i n-1p r o m o t e sV E G F R-2t r a f f i c k i n g t h r o u g h R a b11v e s i c l e s t h e r e b y s p e c i f y i n g s i g n a lo u t p u t.B l o o d,2011,118:816-826.[2] L o r q u e t S,B e r n d t S,B l a c h e r S,e t a l.S o l u b l e f o r m s o fV E G Fr e c e p t o r-1a n d-2p r o m o t e v a s c u l a rm a t u r a t i o nv i am u r a l c e l lr e c r u i t m e n t..F A S E BJ,2010,24:3782-3795.[3]S a l l i n e n H,A n t t i l a M,N a r v a i n e nJ,e ta l.A n t i a n g i o g e n i cg e n e t h e r a p y w i t h s o l u b l eV E G F R-1,-2,a n d-3r e d u c e s t h eg r o w t ho f s o l i d h u m a n o v a r i a n c a r c i n o m a i nm i c e.M o l T h e r,2009,17:278-284.[4] T a k a h a s h iS.V a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r(V E G F),V E G Fr e c e p t o r s a n d t h e i r i n h i b i t o r s f o r a n t i a n g i o g e n i c t u m o rt h e r a p y.B i o l P h a r m B u l l,2011,34:1785-1788.[5] V o e l k e lN F,C o o l C,T a r a c e v i e n e-S t e w a r t L,e t a l.J a n u s f a c eo f v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r:t h eo b l i g a t o r y s u r v i v a lf a c t o rf o r l u ng v a s c u l a r e n d o th e li u m c o n t r o l s p r e c a p i l l a r ya r t e r y r e m o d e l i n g i n s e v e r e p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n.C r i tC a r eM e d,2002,30:S251-S256.[6] M a m b e t i s a e v a E T,A n d r e w s W,C a m u r r i L,e ta l.R o b of a m i l y o f p r o t e i n se x h i b i td i f f e r e n t i a le x p r e s s i o ni n m o u s es p i n a l c o r da n d R o b o-S l i t i n t e r a c t i o ni sr e q u i r e df o r m i d l i n ec r o s s i n g i nv e r t e b r a t e s p i n a l c o r d.D e vD y n,2005,233:41-51.[7] M a L,T e s s i e r-L a v i g n e M.D u a l b r a n c h-p r o m o t i n g a n db r a nc h-r e p e l l i n g a c t i o n so fS l i t/R o b os i g n a l i n g o n p e r i p h e r a la n d c e n t r a lb r a nc h e s o fde v e l o p i n g s e n s o r y a x o n s.JN e u r o s c 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l.33,N o.19a t t e n u a t e db y I F N-g a mm a a n dc o r t i c o s t e r o id s.JA l le r g y C l i nI mm u n o l,2003,111:1307-1318.[11] K r a n e n b u r g A R,d e B o e r W I,A l a g a p p a n V K,e t a l.E n h a n c e db r o n c h i a l e x p r e s s i o no f v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o ra n d r e c e p t o r s(F l k-1a n d F l t-1)i n p a t i e n t s w i t hc h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s e.T h o r a x,2005,60:106-113.[12] L e e C G,M a B,T a k y a r S,e t a l.S t u d i e s o f v a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r i na s t h m aa n dc h r o n i co b s t r u c t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e.P r o cA m T h o r a c S o c,2011,8:512-515.[13] B l e t s a A,V i r t e j A,B e r g g r e e n E.V a s c u l a r e n d o t h e l i a lg r o w t h f a c t o r s a n d r e c e p t o r s a r e u p-r e g u l a t e d d u r i n gd e v e l o p m e n t o fa p i c a l p e r i o d o n t i t i s.JE n d o 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s s s y n d r o m e.A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d,2001,164:1601-1605.[21] T h i c k e t tD R,A r m s t r o n g L,M i l l a rA B.Ar o l e f o rv a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r i na c u t ea n dr e s o l v i ng l u n g i n j u r y.A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d,2002,166:1332-1337.[22] C u l l e nV C,M a c k a r e lA J,H i s l i p S J,e ta l.I n v e s t i g a t i o no fv a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r e f f e c t s o n p u l m o n a r ye n d o t h e l i a l m o n o l a y e r p e r m e a b i l i t y a n d n e u t r o p h i lt r a n s m i g r a t i o n.G e nP h a r m a c o l,2000,35:149-157.[23]J e s m i n S,Z a e d i S,I s l a m AM,e t a l.T i m e-d e p e n d e n ta l t e r a t i o n s o fV E G Fa n d i t s s i g n a l i n g m o l e c u l e s i n a c u t e l u n gi n j u r y i nar a tm o d e l o f s e p s i s.I n f l a mm a t i o n,2012,35:484-500.[24] F e r r a r aN,G e r b e r H P,L e C o u t e rJ.T h eb i o l o g y o fV E 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z u m a b a s f i r s t-l i n e t h e r a p yf o rn o n s q u a m o u sn o n-s m a l l-c e l l l u ng c a n c e r.J C l i n O n c o l,2009,27:3284-3289.[33] R i e l y G J,M i l l e rV A.V a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r t r a pi n n o ns m a l lc e l ll u n g c a n c e r.C l i n C a n c e r R e s,2007,13:s4623-S4627.[34] R e c k M,K a i s e rR,E s c h b a c hC,e t a l.A p h a s e I I d o u b l e-b l i n ds t u d y t oi n v e s t i g a t ee f f i c a c y a n ds a f e t y o f t w od o s e so ft h et r i p l e a n g i o k i n a s e i n h i b i t o r B I B F1120i n p a t i e n t s w i t hr e l a p s e da d v a n c e d n o n-s m a l l-c e l ll u n g c a n c e r.A n n O n c o l, 2011,22:1374-1381.[35] M o k T S,H s i aT C,T s a iC M,e ta l.E f f i c a c y o fb e v a c i z u m a bw i t h c i s p l a t i n a n d g e m c i t a b i n e i n A s i a n p a t i e n t s w i t ha d v a n c e d o r r e c u r r e n t n o n-s q u a m o u s n o n-s m a l l c e l ll u n gc a n c 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s,1998,40:1039-1047.(收稿日期:2012-07-13)㊃6151㊃国际呼吸杂志2013年10月第33卷第19期I n t JR e s p i r,O c t o b e r2013,V o l.33,N o.19。
血管内皮生长因子在急性肺损伤中的双重作用
生素 发挥 的作用 ，也 可能是 其他 如抗病 毒药 物的 作用 或者是疾 病 本 身 自愈 的结 果 。
［］ 刘 昔 荣， ， ． 童 医 院抗 生 素使 用 分析 及 儿 童合 理 用 药 ４ 王靖 李莉 儿 探讨 ［ ］ Ａ ． 七届全 国儿 科药学 学 术会议 论 文集 ［】 ０６ 第十 Ｃ． ０． ２
整抗生 素的合 理用量 和种类 ，使药物能够发挥其正确有效的作用 。
同时运用大众媒 体如网络、 电视 的公益广告 ，杂 志上面的科 普文
章等 ，向群众 传递科学使用抗生 素的重要性 ，引起 全社会对滥用 抗生 素的危害和细菌耐药性 问题 的关注 。
３小 结
通过 有效 利用 医 院等不 同途径 ，宣传 科学合 理使 用抗 生素 的意 义 ，促 进 医、药 、护引 导患 儿家 长正确认 识和 科学 合理 的使用 抗生
素，可 以在候诊时 以 口头讲解的方 式向家长们宣传科学合 理使用抗生 素 的必要性 ，降低他们对抗生素的依赖性 ，使其配合医师合理施治 。 ２ 纠正使用抗生素的错误认识 ． ２
归 根到底 ，要想从 根本上消 除儿科 滥用抗生素 现象 ，除 了需 要药 店 、医院、药 监局 、媒体等 多方 的合作外 ，更 应该引导消费者对抗 生
４ ・文献综述 ・ ６
液 ，可 以用单一抗生 素治 愈的就不必用两 种抗生索 ，可用一 般的抗生 素就不必 用高级抗生 素。 联 合用药仅 适用少数情 况：病 因不 明确 的严重感染且考 虑是细菌
感染造 成的 ；一种抗 生素所不能控制 的混 合型感染 ；需要 长时间用药
Ｄ ｃ ｍｂ ｒ ０ Ｖ １ ， ｏ３ 围衄 ｅｅ ｅ １， ｏ． Ｎ ． ２ １ ９ ４
关于血管内皮生长因子与肺癌的关系研究分析
关于血管内皮生长因子与肺癌的关系研究分析摘要】目的：探析血管内皮生长因子与肺癌的关系。
方法：我院收治的78例肺癌患者、30例良性疾病患、30例健康者为研究对象，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血VEGF。
结果：肺癌组血清VEGF水平均明显高于健康组(P＜0.05)；血清VEGF水平在鳞癌和腺癌患者中比较，差异不显著(P＞0.05)不具有统计学意义；血清VEGF水平与临床分期的呈正相关，组间差异显著(P＜0.05)具有统计学意义。
结论：肺癌患者血清VEGF表达高于健康人，且与临床分期呈正相关。
【关键词】血管内皮生长因子；肺癌；联系【中图分类号】R73.3 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）17-0035-02在恶性肿瘤，发病率、死亡率增长较快的是肺癌，此疾病直接对人体的生命构成威胁。
早期的检查对患者来说是十分有必要的，可以降低死亡率，在临床检测上血管内皮生长因子（VEGF）可以作为检测的一个指标[1]，本文重点探析的就是血管内皮生长因子与肺癌的关系，具体如下。
1.资料与方法1.1 临床资料研究对象均选取2012年6月～2016年1月，肺癌组患者，选取我院收治的78例肺癌，男性51例，女性27例；年龄最大76岁，年龄最小37岁，平均年龄（51.25±2.14）岁。
良性疾病组：选取我院收治的30例肺部良性疾病患者，男性19例，女性11例；年龄最大78岁，年龄最小34岁，平均年龄（56.23±2.17）岁。
健康组：选取30例健康人作为对照其中男性21例，女性9例。
1.2 方法标本采集：采集研究对象的肘静脉血4ml，2500转每分的离心力，进行离心10min，取上层血清液体，置于-30℃的冷藏箱中进行保存准备检测。
VEGF的检测：运用酶联免疫吸附法(ELISA)，利用BioRad450酶标仪（美国BioRad公司），在室温（25℃）条件下实施试验：（1）将试剂盒置于常温下，平衡试剂盒温度；（2）在酶标板的空白对照孔内注入蒸馏水100μL，按顺序将标准品溶液依次注入微孔；（3）在将血清注入剩余微孔；（4）在各孔中加入酶标记溶液5μL；（5）将酶标板封好，置于孵育箱中1h，保持温度37℃；（6）取出酶标板，使用洗板机清晰5次，是各孔中保持一定的水压；（7）将A、B显色剂加入各孔中50μL，是室温下避光反应15min，在注入50μL终止液；（8）利用记录的OD值，计算出血管内皮生长因子浓度。
血管内皮生长因子与肺癌关系
【 图 分 类 号】 Ｒ７ ４ ２ 中 ３ ． 【 献 标 识码 】 Ａ 文 【 章 编 号】 １ ７ — ５ １ ２ ０ ） ３ ０ ３ — ３ 文 ６ ２３ １ （０ ８ ０—６ ８０
血 管 生 长 因 子 不 同 ， 是 命 名 为 Ｖ ＧＦ 于 Ｅ 。ＶＥ ＧＦ对 于 肿 瘤 的 生
长和 转 移 具 有 十 分 重 要 的作 用 。近 几 年 的 研究 发现 ． 癌 的 发 肺 生、 发展 、 移 及 预后 与 ＶＥ 转 ＧＦ的 含量 有 着 密 切 的关 系 。 癌 的 肺 生 长 和 转 移 是 一 个 多 步 骤 复 杂 的 过程 ， 管 的 生 长 在 其 中 有 重 血 要 作 用 ， ＶＥ 而 ＧＦ是 调 控 血 管生 成 的重 要 特 异 因 子 ． 癌 的 生 肺
但肺 癌 组 织 中 ＶＥ ＧＦ高 度 表 达 ， 著 高 于正 常肺 组 织 ， 显 主要 分
布 在 癌 细 胞 的 胞 浆 内 ， 胞 坏 死 区 与 正 常 组 织 交 界 处 表 达 最 细 强 ， 胞 核 内无 表 达 。免疫 组 化 染 色 显 示 ＶＥ Ｆ在 肿 瘤 细胞 及 细 Ｇ
转移 。 ２ Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ与 肺癌 的关 系
长 和 转 移 与 肿瘤 组 织 中 的 ＶＥ Ｆ 的含 量 密 切 相 关 。 ＧＦ不仅 Ｇ ＶＥ 促 进 血 管 内皮 细胞 分裂 增 殖 ， 且 能 促 进 微静 脉 和小 静 脉 的通 而
透 性 明显 增 加 。本 文 就 此 做 一 综述 。
血管内皮生长因子及脂联素检测对老年肺癌患者的诊断意义研究
ｉ ｗｅ ｅ ａ ｏ ｉｔｄ ｗ ｔ ｔ ｌ ｃ ｌｓａ ｅ ｉ ｌｅ ｌ ｐ ｔ ｔ ｔ ｒ ｓ ｃａｅ ｉ ｅ ｃｉｉ ａ ｔｇ ｎ ｅｄ ｒ ａ ｉｎ ｓｗｉ ｕｍｏ ａｙ ｃ ｒ ｉ ｏ ； ｐ ｓｏ ｅ ａ ｖ ｌ ｅ ｌｖ ｌｏ ｎ ｓ ｈｈ ｎ ｙ ｅ ｔ ｐ ｈ ｌ ｎ ｒ ａｃｎ ｍａ ｏ ｔｐ ｒｔ ｅｙ ｔ ｅ ｅ ｆＶＥＧ ｓ ｉ ｈ Ｆ Ｗａ
ｈｇｅ ａ ｏｅｉ ｅｇｏｐ ｆ ｕｍ ｎｒ ｅ ｉ ｉ ａｅ ｄｈａ ｈｃｎ ｏｓ Ｐ ＜ ．５ ．－ｌ ｌ ｅ ｆ Ｅ Ｆａ ｄａｉ ｎｃ ｉ ｒ ｎｔ ｓ ｔ ｒ ｓ ｏ ａ ｂｎｇ ｄｓ ｓｓ ｅｌ ｏｔ ｌ （ Ｏ０ ） Ｉｅ ｅ ｌｏ Ｇ ｐ ｅ－ ｈ ｔ ｈ ｈ ｎｈ ｕ ｏｐ ｌ ｙ ｎ ｅ ｎ ａ ｔ ｒ １ ｖ ｓ Ｖ ｎ ｄｏ
Ｃ Ｏ Ｙ ｎ Ａ ＧＣ ｕ ｉ ． Ｄｐ ｒ ｅｔｆＬ ｂｒｔ ｙＳｉ ｃ ，ｔ ｏｒ ｆ ｌ ｔ ｏ ｉｌｏ ｈ ａ Ｍｅｉ ｌＵ ｉｒｔ， Ａ ａ ，Ｗ Ｎ ｈ ｎ—ｌｇ ｅａｔ ｎ ｏ ａｏａ ｒ ｃ ｎｅ ｈ Ｆ ｕｔ Ａ ｉ ｅ Ｈ ｓ ｔ Ｃ ｉ ｄ ａ ｎｖ ｓｙ ｎ ｍ ｏ ｅ ｅ ｈ ｉ ａ ｄ ｐａ ｆ ｎ ｃ ｅｉ
血管内皮生长因子在肺癌中的表达及临床应用价值
９ ２
第 ２ 卷 第２ ｌ 期 ２０ ０７年 ４月
长治 医学 院学报
Ｊ ＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＣＨＡＮＧＺ ￣ ＭＥＤＩ ＡＬ ＣＯ ＥＧＥ Ｃ ＬＬ
Ｖ０ ． ｌ Ｎｏ ２ １２ ．
Ａｐ ． ２ ０ ｒ ０ ７
血 管 内皮 生 长 因 子在 肺 癌 中 的表 达及 临床应 用 价值
Ｊ ｉ ｔ ， ｎ ｉｑｎ ＭａＬ ｕ ｉ Ｊ ｎ ｏ Ｗａ ｇＱ ｎ ｉ ， ｉ ａ ａａ ｊ Ｄ ｐ ｒ ｅｔ ｆＰ ｔｏｈ ｓ ｌ ｙｏ ｈ ｎｚ ｉ ｄ ａ ｏｅ ｅ ｅａｔ ｎ ａｈｐ ｙｉｏ Ｃ ａ ｇｈ Ｍｅｉ ｌ ｌｇ ｍ ｏ ｏｇ ｆ ｃ Ｃｌ
Ａ ｓ ａｔ Ｏ ｊｃ ｖ ：ｏｉｖｓｇｔ ｔｅｅｐｅｓ ｎｏ ｃｌｒ ｎ ｏ ｅ ａ ｇ ｗｈｆ ｔ （ Ｅ Ｆ ａ ｄｉ － ｂ ｔ ｃ ｂｅｔ ｅ Ｔ ｅｔ ａ ｘ ｒ ｉ ｆ ａ ｕａ ｄｔ ｌ ｏ ｔ ｃｏ Ｖ Ｇ ） ｎ ｓｒ ｒ ｉ ｎ ｉ ｅｈ ｓｏ ｖ ｓ ｅ ｈｉ ｒ ｌ ａ ｒ ｔｅ
ｃｅ ｉａ ｓ ｉｉｇｔ ｈ ｉ ｅ（Ｐｍｅ ｏ ） ｓ ｇａ ｔ ｏ ｉ ｇｉｓ Ｖ Ｇ ａ ａｒ ｄｏ ｔ ｎｓｅ ｉ ｎ ｆ ８Ｃ － ｈ ｍ ｃ ａｎｎ ｃ ｎｑ Ｓ ｔ ｄ ｕｉ ｎ ｂ ｄｅ ａａｎｔ Ｅ ＦＷ ｃｒ ｅ ｕ ｃ ｌ ｔ ｅ ｕ ｈ ｎ ｉ ｓ ｓ ｉ ｏ ｐ ｍｅｓ ａ ｏ６ ｓ
ｌ ｔ ｎ ｔ ｌ ｉａ ａｈ ｌ ｇｃ ｌｃ ａ ａ ｔｒｓ ｃ ｎ ｘ ｌ ｒ ａｅ ｔｃ ｉ ｉａ ｐ ｌ ａ ｉｅ ｖ ｕ Ｍｅ ｏ ｓ Ｉ ａ ｉ ｃｉ ｃ ｌ ｔ ｏｏ ｉ ａ ｈ ｃｅ ｉｔ ｓａ ｄ ｅ ｐ ｏ ｅ ｌ ｔｎ ｌ ｃ ａ ｐ ｉ ｔ ａ ｅ． ｔ ｄ ： ｍｍｕ ｏ ｉｔ － ｏ ｏ ｎ ｐ ｒ ｉ ｎ ｌ ｃ ｖ ｌ ｈ ｎ ｈ ｓｏ
肺癌与血清血管内皮生长因子水平的关系研究
２２ 肺癌患者血清 ＶＥ Ｆ水平与临床病理特征的关 系 ． Ｇ
在肺 癌组 中， 血清 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ水平 与患者 的年龄 、 性别 、 病理类
型、 肿瘤大小 、 有无远处转 移等临床病理特 征之间无 明显 关系 ， 与 Ｔ Ｍ分期具有密切关 系（ ＜ ． ） Ｎ Ｐ Ｏ０ 。见表 ２ ５ 。
肺癌 与血清血管 内皮生长因子水平 的关 系研 究
王瑞胜 王红 宇
（． １ 河南杞县 中医院普外科 ， 河南
杞县 ，７ ２０ ２ ４ ５ ０ ；． 河南弘大心血管病医院心外 五科 ， 河南
杞县 ，７ ２０ ４５０ ）
【 要 】目的 ： 摘 探讨肺癌患者血清血管内皮生长因子（ Ｅ Ｆ水平与肺癌临床患者病理特征关系。 ＶＧ） 方法 ： 采用酶联免疫 吸附法 （ＬＳ ） ６ 例肺 Ｅ ＩＡ 对 ０
收治 的诊断为原发性肺癌的患者（ 均经组织学或细胞学确诊 ， 并 排 除严重心 、 肾、 肝、 感染性疾病 、 血栓性疾病 、 长期服用激素 、 风
在肺癌组 中， 血清 Ｖ Ｇ 水平 明显 高于对照组 ， ＥＦ 统计学上差
异有显著性（ Ｏ０ １ ， Ｐ＜ ． ）见表 １ ０ 。 表 １ 正常对照组与肺癌 患者血清 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ的水平
【 关键词 】 肺癌 ； 血管内皮生长 因子
肺癌是一种预后极差的疾病之一 ，５ ７ ％以上的患者到医院就 诊时 ， 已失去了手术 的最佳时机Ｉ ” 。现有的研究表明 ， 血管 内皮生 长 因子 （ Ｅ Ｆ 是血管 内皮 细胞 特异性有 丝分裂原 和体 内血 管 ＶＧ ） 生成及血管通透的诱 发因子 ， 是作用最强 、 特异性最 高的血管生
例， 年龄 ２ ２～８ ０岁， 平均年龄 ５ ． 岁 。 有样本采血前 ２ 内未 ２１ 所 周 表 ２ 肺癌患者血清 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ的水平 与临床病理特征
血管内皮生长因子与临床相关疾病的关系_文献综述_
249 放射免疫学杂志2000年第13卷第4期血管内皮生长因子(VEGF)也称血管通透因子(VPF),是1989年Ferrara等分离、纯化出的一种细胞因子,它对血管内皮细胞具有高度特异性促有丝分裂作用,虽然目前血管生成的诱导因子有许多种,但只有VEGF 能特异性地直接作用于血管内皮细胞,是促进新生血管形成的重要细胞因子,而其它细胞因子都是间接地作用于血管内皮细胞[1]。
VEGF最先是从肿瘤细胞的分泌物中分离出来,现已证实它不仅在肿瘤血管生成,在其它的生理和病理和血管生成中也是必不可少的诱导因子[2]。
对于VEGF的基础研究已推动了临床各学科对一些血管形成相关性疾病的认识。
一、VEGF的一般特性:VEGF对热和酸具有相对稳定性,是由二硫键连接同源二聚体的糖蛋白,分子量为46kd。
VEGF基因由8个外显子和7个内含子组成,全长14 000碱基对,不同形式的VEGF是由同一基因不同方式的mRNA水平剪接而成。
根据VEGF所含氨基酸数量不同分为:VEGF121、VEGF165、VEGF189、VEGF206四种形式。
四种不同形式的VEGF生物活性相同。
VEGF121和VEGF165是可溶性的分泌蛋白,能促进血管内皮细胞有丝分裂和增加内皮通透性;VEGF189和VEGF206是对肝素亲和力强的非可溶性蛋白,VEGF165是主要的分泌形式,也是主要效应分子。
大部分组织都能同时表达VEGF165、VEGF121和VEGF189,只有VEGF206在正常组织中几乎不表达。
VEGF是目前发现的最强烈的血管通透因子,其浓度在1nmol/L以下即可发挥比同浓度组胺强50000倍的作用[3]。
VEGF广泛分布于人和动物体内的脑、心(尤其是心肌细胞)、肾、肝、脾、肺、胃、眼等许多组织和细胞中[1]。
VEGF 产生后主要通过旁分泌或自分泌途径作用于血管生成,还可介导细胞的增殖和迁移。
VEGF必须同受体结合才能实现其作用。
肺癌患者血清血管内皮生长因子及其基因检测的临床意义
·临床研究·肺癌患者血清血管内皮生长因子及其基因检测的临床意义陈小兰１，朱 鹏２，于洪伟２，窦亚玲２，张 力３，郭子建２（１．首都医科大学附属北京世纪坛医院呼吸与危重症医学科，北京１０００３８；２．中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院检验科，北京１００７３０；３．中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸与危重症医学科，北京１００７３０）ＤＯＩ：１０．１１７４８／ｂｊｍｙ．ｉｓｓｎ．１００６－１７０３．２０２０．０４．００１收稿日期：２０１９ １１ ２８；修回日期：２０２０ ０２ ２０基金项目：北京市科技计划课题“首都特色”项目（编号：２０１８ Ａ２０）作者简介：陈小兰，朱鹏为共同第一作者。
通讯作者：郭子建。
Ｅ ｍａｉｌ：ｇｕｏｚｊ＠ｐｕｍｃｈ．ｃｎ摘要：目的 探讨血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）在肺癌患者血清中的表达及临床意义，为肺癌的临床诊治提供参考。
方法 选择２０１４年１月至２０１６年９月期间于北京协和医院就诊或体检的受试者，分别纳入肺癌组、肺部良性疾病组、其他癌症组和健康对照组。
肺癌、肺部良性疾病和其他癌症的诊断以病理结果为标准，健康对照组的生化指标正常且无其他疾病。
其中肺癌组患者１１０例，肺部良性疾病组患者４１例，除肺癌外的其他癌症组患者３５例，包括膀胱癌５例，宫颈癌８例，卵巢癌７例，前列腺癌７例，食管癌８例，健康体检者４２例为健康对照组。
检测各组中血清血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）的水平及ｍＲＮＡ的表达水平，同时检测肺癌相关肿瘤标志物ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ２１ １、ＮＳＥ、ＳＣＣＡｇ、ＰｒｏＧＲＰ在各组的水平。
结果 肺癌组血清ＶＥＧＦ水平［１１１．８２（９０．４８～１５４．３９）ｐｇ／ｍＬ］高于肺良性疾病组［４４．５４（３７．２６～４９．６９）ｐｇ／ｍＬ］和健康组［２０．７５（１４．６４～３５．０４）ｐｇ／ｍＬ］，差异有统计学意义（分别Ｐ＜０．０２５），与其他癌症组［１００．４３（８９．３９～１２２．８５）ｐｇ／ｍＬ］比较，差异无统计学意义（Ｐ＞０．０２５）。
Survivin和血管内皮生长因子与肺癌关系的研究进展
・５８・ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｉｎｉｍａｌｌｙｌｎｖａｓｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｆｅｂ，２０１０，ＶｏＬ５，Ｎｏ．１８ｉ８ｏｆｎｏｎｄｉｓｒｕｐｔｉｖｅａｘｏｎａｌｉｎｊｕｒｙ：Ａｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．ＪＮｅｕｍｔｒａｕｍａ．１９９７，１４（８）：４１９－４４０．［１９］ＮｉｓｈｉｍｏｔｏＴ，ＭｕｒａｋａｍｉＳ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｄｉｆｆｕｓｅａｘｏｎａｌｉｎｊｕｒｙａｎｄｉｎｔｅｒｎａｌｈｅａｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｏｎｂｌｕｎｔｉｍｐａｃｔ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｃｈＥｎｇ，１９９８．１２０（１）：１４０—１４７．［２０］谭源福，曹美鸿，刘运生．减速性脑损伤动物模型的创建［Ｊ］．中华创伤杂志，２００１，１７（４）：２１２—２１５．［２１］ＧｅｎｎａｒｅｌｌｉＴＡ。
ＴｈｉｂａｕｈＬＥ，Ｔｉｐｐｅ咖ｎＲ，ｅｔａ１．Ａｘｏｎａｌｉｎｊｕｒｙｉｎｔｈｅｏｐｔｉｃｎｅｒｖｅ：ａｍｏｄｅｌｓｉｍｕｌａｔｉｎｇｄｉｆｆｕｓｅａｘｏｎａｌｉｎｊｕｒｙｉｎｔｈｅｂｒａｉｎ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｓｕｒｇ，１９８９，７１（２）＿．２４４－２５３．［２２］“Ｊ，ＳｈｉＲ．Ａｄｅｖｉｃｅｆｏｒｔｈｅｅｌｃｃｔｍｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｃｏｒｄｉｎｇｏｆｐｅｒｉｐｈ－ｅｎｄｎｅｒｖｅｓｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｓｔｒｅｔｃｈ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉＭｅｔｈｏｄｓ，２００３，２３（１１）：３４—４２．［２３］ｓｉｎｇ｝ｌＡ，ＬｕＹ，Ｃｈｅｎｃ，ｅｔａ１．Ｎｅｗｍｏｄｅｌｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃａｘｏｎａｌｉｎｊｕｒｙｔｏｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｔｒａｉｎａｎｄｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔｔａｌｃｓ［Ｊ］．ＳｔａｐｐＣａｒＣｒａｓｈＪ，２００６，５０（９）：６０１—６２３．［２４］ＳａｎｔｍａｎＫＥ，ＡｂａｉＢ，ＧｒｅａｖｅｎｏｒＡ，ｅｔａ１．Ｔｒａｕｍａｔｉｃａｘｏｎａｌｉｎｊｕｒｙ静ｓｕｈａｉｎｂｉｐｈａｓｉｃｃａｌｐｍｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｒｅｔｒｏｇｒａｄｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｍｐａｉｒ－ｍｅｎｔｉｎｍｉｃｅ［Ｊ】．ＣｅｒｅｂＢｌｏｏｄＦｌｏｗＭｅｔａｂ，２００３，２３（１）：３４—４２．［２ｓ］ＨａｎｋｅＪ．Ａｎａｔｏｍｉｃ．ａ／ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｏｆｉｎｔｒｉｎｓｉｃａｘｏｎ嘲）ａｉｒａｆｔｅｒｐａｒｔｉａｌｏｐｔｉｃｎｅｒｖｅｃｍｓｈｉｎ呐［Ｊ］．ＡｎｎＡｎａｔ，２００３，１８４（２）：１１３—１２３．［２６］罗起胜，谭源福．脑弥漫性轴索损伤的机制与诊断的研究［Ｊ］．广西医学，２００８，３０（２）：２００７—２００９．（收稿１３期：２００９—１１．１１修回１３期：２０１０－０１－１５）Ｓｕｒｖｉｖｉｎ和血管内皮生长因子与肺癌关系的研究进展▲马广耀陈铭伍冯旭冼磊（广西医科大学第一附属医院心胸外科，南宁市５３００２１）【关键词ｌ细胞凋亡抑制蛋白；血管内皮生长因子；非小细胞肺癌；进展【中图分类号】Ｒ７３４．２【文献标识码】Ａ【文章编号】１６７３－６５７５（２０１０）０１－００５８－０５细胞凋亡抑制蛋白家族（ＩＡＰ）是一组新的细胞内蛋白，它能够通过各种刺激的诱导而抑制细胞凋亡…。
肺癌患者血清血管内皮生长因子水平临床初步观察
中外医疗IN FOR IGN M DI L T R T M NT中外医疗2008NO.18CHINA FOREIGN MEDICAL T RE ATMENT肺癌患者血清血管内皮生长因子水平临床初步观察张云凌朱福音李响韩玉英张燕（辽宁省抚顺市中心医院呼吸内科辽宁抚顺113006）【摘要】目的探讨肺癌患者血清血管内皮生长因子水平及其临床关系。
方法选择我院2007年1月～12月间我院各科室收治经病理学及细胞学检查确诊肺癌患者135例，及我院体检中心经常规检查体检正常者的血清标本80例作为健康对照组。
所有入选者采用酶联免疫吸附试验方法测定血清血管内皮生长因子含量，并加以临床分析。
结果肺癌患者血清血管内皮生长因子含量（357.9±97.3）ng/L 明显高于健康对照者（91.3±30.2）ng/L （P<0.01），且不同性别、年龄、组织学类型血清血管内皮生长因子含量无差异（P>0.05）。
结论肺癌患者血清血管内皮生长因子水平在一定程度上可反映肿瘤生长、发展，对肺癌的预后判断可能具有重要应用价值。
【关键词】肺癌血管内皮生长因子【中图分类号】R734.2【文献标识码】A【文章编号】1674-0742（2008）06（c ）-0022-02Clinical Observation of Lung Cancer w ith Vascular Endothelial Growth FactorLevels PreliminaryZHANG Yunling ZHU Fuyin L I Xiang HANYuyi ng ZHANG Ya nDe pa rtme nt of Re spiratory Dise as es ，The Centra l Hospita l i n Fushun ，L ia oNing 113006，China【Abstra ct 】Obje ctiveTo investigate the lung cancer patients w ith v ascular endothelial gro wth factor ，and clinical relations.Me thodsOur Ho spital in January 2007to December w holly sections treated by the hospital patho lo gy and cy to lo gy confirmed 135cases of lung cancer patients and hospital medical center normal routine physical examination of the serum samples o f 80cases ，so health the control gro up.All w ere selected by enzyme-linked immuno so rbent assay method fo r determinatio n of serum VEG F lev els ，and be analyzed.Re sults L ung cancer patients serum VEG F lev els （357.9±97.3ng/L ）w as significantly hig her than that in healthy controls （91.3±30.2ng/L ），P <0.01.A nd the different types ，ag e ，the histolog ical type o f serum VEGF levels no difference （P >0.05）.Conc l usion Serum VEGF levels in patients w ith lung cancer to a certain ex tent reflect the tumor grow th ，develo pment ，and the prog no sis of lung cancer may play an important v alue.【Ke y Words 】L ung cancer ；Vascular endothelial gro w th factor随着大气环境污染因素的增多，肺癌患者发病率逐年升高，研究表明血管内皮生长因子（V ascular endothelial gro wth factor ，VEGF ）是最重要的肿瘤血管形成因子，参与多种肿瘤血管生长调节[1]，并在生长转移中存在重要的调控肿瘤细胞转移的作用[2]。
血管内皮生长因子在肺癌中的临床应用价值
800
VEGF（pg/mL）
600
400
200
0 肺癌组Leabharlann 肺部疾病 正常对照组 对照组
图1 血清VEGF水平在肺癌及其对照组中的分布散点图
二、肺癌组各种病理类型患者的血清VEGF 水平比较
肺癌组中鳞癌、腺癌和小细胞癌患者血清
检验医学 2016 年 9 月第 31 卷第 9 期 Laboratory Medicine，September 2016，Vol. 31，No. 9
International Cancer Control，UICC）2002年制定 的TNM分期表对研究对象进行分期。
二、方法 1.样本处理 所有研究对象抽取肘静脉血 5 mL置于真空采血管中，以2 454×g离心5 min， 分离血清于灭菌后的Eppendorf管，做好标记后 置-80 ℃保存用于VEGF检测。 2.主要试剂与仪器 VEGF试剂盒[酶联 免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）]由北京健平金星生物科技公司 生产，2～8 ℃保存。Stat Fax-2100酶标仪由美国 Awareness公司生产。 三、统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计分析，正态分 布数据采用x±s表示，非正态分布数据采用中位 数（四分位数）[M（P25，P75）]表示。采用t检 验和Mann-Whitney U检验进行分析，采用受试 者工作特征（receiver operating characteristic， ROC）曲线评价VEGF对肺癌的诊断价值，以 P<0.05为差异有统计学意义。
Abstract：Objective To investigate the significance of serum vascular endothelial growth factor（VEGF） in lung cancer. Methods The levels of serum VEGF were determined by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA） in 142 patients with lung cancer，30 patients with lung diseases and 25 healthy subjects. Meanwhile，their tumor stages and serum VEGF expression changes before and after chemotherapy and surgery were compared. The receiver operating characteristic（ROC） curve was used to evaluate the significance of serum VEGF in lung cancer. SPSS 13.0 software was used for statistical analysis. Results Serum VEGF level in lung cancer group was 154.09（86.81，260.01） pg/ mL，which was higher than that in healthy control group [59.06（27.66，77.81）pg/mL，P<0.01]. Serum VEGF level had no statistical significance for different pathological types of lung cancer group（P=0.493）. Serum VEGF levels before and after chemotherapy had no statistical significance（P>0.05）. Serum VEGF levels with different M stages and tumor stages in non-small cell lung cancer had statistical significance（P<0.05），and there was no statistical significance between localized and extensive stages（P>0.05）. The area under ROC curve of serum VEGF in the diagnosis of lung cancer was 0.664，and that for non-small cell lung cancer distant metastasis was 0.666. Conclusions The expression of serum VEGF is abnormal in lung cancer group，and it is related to the clinical stages of lung cancer. It is of significance in the diagnosis and metastasis of lung cancer.
2023血管生成与肺纤维化的发生发展完整版
2023血管生成与肺纤维化的发生发展(完整版)特发性肺纤维化(idiopathicpu1monaryfibrosisJPF)是一种持续进展性肺纤维化疾病，以肺功能进行性、不可逆性下降为特征，最终导致呼吸衰竭。
IPF是间质性肺疾病(interstitia11ungdisease,I1D)中最常见的一种，如不治疗，中位生存期仅为3~5年。
IPF存活率低反映了对其发病机制认识不足，缺乏有效的治疗方法来减缓甚至逆转疾病进程。
IPF的病理过程为：肺泡上皮损伤后，各种细胞因子和细胞外基质共同激活多种修复途径，导致炎症细胞招募、成纤维细胞增殖和细胞外基质不断累积，肺组织广泛纤维化形成。
近年来血管生成对IPF形成的影响逐步得到重视。
有作者认为,IPF 还是一种微血管重塑紊乱的慢性进行性肺部疾病，血管生成也可能是促成IPF的始动因素之一。
包括提供养分放大成纤维细胞增殖，提供部分成纤维细胞来源，分泌促纤维化因子，内皮细胞外泌体中的1OX2可以增加胶原蛋白和弹性蛋白的数量与刚性，以及内皮-间质转化(endothe1ium-mesenchyma1transition f EndoMT)等。
肺组织广泛损伤后，异常血管生成可能是触发纤维化性修复的关键因素。
一、肺血管生成及相关肺部疾病组织的血管形成含有血管发生和血管生成两个部分。
成血干细胞分化形成初始血管结构称作血管发生，而原有血管出芽形成新血管的过程称作血管生成。
血管生成一般只见于再生、发育、创伤修复等，是一种严格受控的生理过程。
缺氧、肺组织广泛损伤、活化癌基因、细胞因子等因素都可以刺激血管增生。
肺部广泛损伤后，炎性物渗出阻碍了气体交换，并释放大量促血管生成因子促进血管生成。
炎性细胞活化还可以引起局部相对氧含量不足，触发缺氧诱发因子促进促血管生成因子释放，引起毛细血管代偿性增生来适应组织代谢的需求。
血管生成和炎性反应无论生理抑或病理状态，两者经常相伴存在。
血管生成与多种肺部疾病发生发展有关，如肺癌中血管生成促进肿瘤增殖与播散，慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）中缺氧导致血管管壁增厚、肺微血管再生，以代偿生理所需；肺动脉高压中血管生成和重塑促进了动脉高压；肺急性损伤中毛细血管增生及通透性增加导致弥漫性肺泡水肿及透明膜的形成。
GDF15与肺部疾病的研究进展
㊃综述㊃G D F15与肺部疾病的研究进展顾丽娜1王天真2陆菊2曹孟淑11南京中医药大学中西医结合临床附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科210008;2南京医科大学附属鼓楼临床医学院呼吸与危重症医学科210008通信作者:曹孟淑,E m a i l m e n g s h u c a o@126c o mʌ摘要ɔ生长分化因子15(G D F15)是一种应激反应蛋白,属于转化生长因子β超家族成员之一㊂G D F15在体内组织广泛表达,如前列腺和胎盘中高表达,肺组织内微量表达㊂在应激或病理状态下,G D F15表达明显增加㊂在肺部,G D F15主要由巨噬细胞㊁血管内皮细胞㊁肺泡和支气管黏膜上皮细胞分泌㊂近年来研究表明G D F15与肺部疾病发生及预后密切相关㊂本文就G D F15在肺部疾病发生中的作用及机制最新研究进行综述㊂ʌ关键词ɔ生长分化因子;肺疾病基金项目:国家自然科学基金面上项目(81670059);十三五南京市卫生青年人才培养工程第一层次(Q R X17005)D O I103760c m a j i s s n1673-436X 202001011T h e r e s e a r c ha d v a n c e s o fG D F15i n t h e p u l m o n a r y d i s e a s e sG uL i n a1W a n g T i a n z h e n2L uJ u2C a oM e n g s h u11D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n dC r i t i c a l C a r eM e d i c i n e N a n j i n g D r u mT o w e rH o s p i t a l C l i n i c a lC o l l e g e o f T r a d i t i o n a lC h i n e s e a n d W e s t e r n M e d i c i n e N a n j i n g U n i v e r s i t y o f C h i n e s eM e d i c i n eN a n j i n g210008C h i n a2D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n dC r i t i c a lC a r eM e d i c i n e N a n j i n g D r u mT o w e rH o s p i t a lC l i n i c a lC o l l e g e o f N a n j i n g M e d i c a lU n i v e r s i t y N a n j i n g210008C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r C a oM e n g s h u E m a i l m e n g s h u c a o@126c o mʌA b s t r a c tɔG r o w t hd i f f e r e n t i a t i o nf a c t o r15G D F15i sas t r e s sr e s p o n s e p r o t e i n w h i c hb e l o n g s t ot h es u p e rf a m i l y o ft r a n s f o r m i n gg r o w t hf ac t o rb e t a G D F15i s w ide l y e x p r e s s e di nt i s s u e s s u c ha sh i g he x p r e s s i o n i n t h e p r o s t a t ea n d p l a c e n t a a n dw e a ke x p r e s s i o n i nt h e l u n g T h ee x p r e s s i o no fG D F15i ss i g n if i c a n t l y i n c r e a s e di nt h ec i r c u m s t a n c eo fs t r e s so r p a t h o l og y I nth el u n g G D F15i s s e c r e t e db y m a c r o p h a g e s v a s c u l a r e n d o t h e l i a l c e l l s a l v e o l a r a n db r o n c h i a l e p i t h e l i a lc e l l s R e c e n t s t ud ie sh a v e s h o w n t h a tG D F15i s c l o s e l y r e l a t e d t o t h e d e v e l o p m e n t a n d p r o g n o s i s o fl u n g d i s e a s e s T h i sa r t i c l er e v i e w st h el a t e s tr e s e a r c h o n G D F15i nt h e d e v e l o p m e n to fl u n gd i se a s e sʌK e y w o r d sɔ G r o w t hd i f f e r e n t i a t i o n f a c t o r L u n g d i s e a s e sF u n d p r o g r a m N a t i o n a lN a t u r a lS c i e n c eF o u n d a t i o no fC h i n a81670059N a n j i n g M e d i c a lS c i e n c e a n dT e c h n i q u eD e v e l o p m e n tF o u n d a t i o n Q R X17005D O I103760c m a j i s s n1673-436X 2020010111997年,生长分化因子15(g r o w t h d i f f e r e n t i a t i o n f a c t o r15,G D F15)首次从人骨髓单核细胞系U937中分离出来[1]㊂G D F15作为自分泌调节因子在脂多糖刺激的巨噬细胞中能抑制肿瘤坏死因子α的产生,所以被命名为巨噬细胞抑制因子㊂因为G D F15参与细胞生长调节,所以又称作G D F15,属于转化生长因子β(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r b e t a,T G F-β)超家族远房成员之一[2]㊂G D F15基因位于人染色体19p12-131位点[3],其编码的蛋白具有T G F-β超家族的典型结构学特征,前体蛋白含308个氨基酸,经酶切后成为112个氨基酸的成熟蛋白,相对分子质量为25000,通过二硫键连接成具有生物活性的同源二聚体,包含1个高度保守的7个半胱氨酸结构域[4]㊂1G D F15概述11 G D F15及其受体 G D F15在人体组织包括肺㊁肾㊁肝㊁肌肉㊁脂肪和胎盘均有表达,妊娠期这些组织可分泌高水平的G D F15[5-8]㊂正常人外周血G D F15水平在100~㊃25㊃国际呼吸杂志2020年1月第40卷第1期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2020,V o l.40,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.1200n g/L之间[9],但在运动㊁组织损伤和许多疾病状态下包括癌症㊁心血管疾病㊁肾病和肺病,循环中的G D F15水平会增加[10]㊂在健康人群中,G D F15血清水平与年龄㊁甘油三酯呈正相关,与内生肌酐清除率呈负相关[9]㊂G D F15参与能量稳态及体质量的调节,目前发现其受体重组人神经胶质源神经营养因子受体α样蛋白(g l i a l c e l l l i n e-d e r i v e d n e u r o t r o p h i cf a c t o rr e c e p t o ra l p h a-l i k e,G F R A L)与G D F15特异性结合后可以调节代谢[11]㊂G F R A L蛋白与仅存在于脑干中的神经元表面上的受体酪氨酸激酶形成一种复合物,外周血中的G D F15与位于脑干后区的神经元细胞表面的G F R A L/受体酪氨酸激酶受体复合物结合,触发受体磷酸化和下游细胞内信号传导㊂G D F15通过这种信号影响到的神经回路包括孤束核㊁臂旁外侧核㊁中央杏仁核和下丘脑的神经元,从而减少饮食,最终导致体质量减轻㊂虽然G D F15属于T G F-β超家族成员,但有研究认为G D F15不能通过T G F-β受体进行传导[12]㊂12 G D F15的生物学功能 G D F15生物学功能多种多样㊂研究发现G D F15在调控应激反应㊁参与调节巨噬细胞和炎症的活动㊁调节细胞凋亡方面均发挥重要作用[13]㊂T i w a r i 等[14]研究发现G D F15能保护肺内皮和上皮细胞抵抗高氧环境,而p53基因沉默显著降低G D F15的活性㊂N i c k e l 等[15]研究证明G D F15能引起A K T磷酸化,抑制肺血管内皮细胞的凋亡㊂然而,K e m p f等[16]通过心肌梗塞实验模型发现,G D F15在内皮功能障碍的发展中发挥重要作用㊂G D F15能直接干扰趋化因子信号传导和整合素激活㊂此外,参与P I3K和A K T依赖性信号通路的心肌细胞中具有抗凋亡作用㊂在纤维化方面,H s i a o等[17]证明重组G D F15能够抑制免疫细胞的活性,从而减少炎症因子产物,改善肝纤维化的发展㊂在肿瘤发生上,G D F15参与肿瘤的发生㊁发展㊁血管生成和转移[18]㊂在心血管系统中,心肌损伤在压力超负荷㊁心力衰竭㊁缺血再灌注损伤及动脉粥样硬化等条件下,G D F15的表达均显著升高[27]㊂在神经系统中,G D F15具有多种功能,可参与中枢神经系统退行性病变[28],是黑质多巴胺能神经元的保护因子[19]㊁运动和感觉神经元的新的营养因子[30]及脑血管疾病及脑损伤的预测因子㊂G D F15在不同组织或类型的细胞中作用机制的不同,可能与细胞表面不同G D F15亲和力的Ⅰ型和Ⅱ型T G F-β/活化素受体的差异表达有关[31]㊂2G D F15与肺部疾病的关系肺脏是G D F15的重要靶器官,当肺脏处于炎症或应激状态时,肺组织中包括支气管和毛细支气管上皮细胞[21-22]㊁肺间质细胞[23]㊁巨噬细胞和肺血管内皮细胞[15]均能显著表达G D F15㊂21 G D F15与C O P D 在C O P D患者中,外周血G D F15表达水平较正常人明显升高,而急性加重期患者G D F15水平较稳定期显著升高㊂另外,G D F15是C O P D急性加重独立的预测因素[24]㊂G D F15的升高除与C O P D患者年龄㊁吸烟㊁恶病质及贫血相关外[25],与C O P D年恶化率㊁病死率增加以及第一秒用力呼气容积和F V C的下降速率均增加相关[26]㊂另外,C O P D合并贫血患者G D F15水平显著高于不合并贫血患者㊂C O P D的发病与有害颗粒的吸入导致的慢性炎症反应有关,与非吸烟正常人相比,C O P D吸烟患者的小气道上皮细胞中GD F15蛋白表达增加,主要集中在上皮的纤毛细胞㊂缺乏G D F15能减轻香烟烟雾诱导的小鼠肺部炎症反应,这说明C O P D患者体内G D F15水平增加可能有助于香烟烟雾诱导的肺部炎症发展[27]㊂进一步研究发现气道上皮细胞产生G D F15,激活P I3K途径以促进黏蛋白的表达,调节香烟烟雾暴露肺气道黏膜免疫功能从而导致C O P D的发病㊂J i a n g等[23]研究发现G D F15的表达与C O P D患者上皮细胞-间充质转化标志物上皮型钙黏蛋白呈负相关性,与波形蛋白呈正相关性㊂证明香烟烟雾提取物诱导的人小气道上皮细胞中,G D F15表达升高,从而引导上皮细胞-间充质转化的病理过程㊂病毒或细菌感染是C O P D急性加重的重要原因,而人鼻病毒是其中最常见病毒㊂研究表明G D F15可促进肺人鼻病毒感染诱导的肺部炎症反应的发生[21]㊂22 G D F15与肺栓塞 L a n k e i t等[28]对123例急性肺动脉栓塞(a c u t e p u l m o n a r y e m b o l i s m,A P E)患者进行研究, A P E患者血清G D F15水平明显高于健康患者组,并对A P E的预后具有预测价值,对于入院时血清G D F15水平大于4600n g/L的A P E患者,30d内出现死亡或严重并发症的可能性更大㊂D u r a n等[29]也指出A P E患者G D F15水平大于2943n g/L时,能更好的预测30d总死亡率㊂然而J e n a b等[30]研究发现,A P E患者G D F15水平升高不仅与急性右心室超负荷有关,与潜在的合并症如心脏衰竭病史同样有关,并且A P E患者G D F15水平不影响短期不良事件的发生㊂肺栓塞时血液G D F15升高与细胞应激和脏器功能受损有关,也可能由于心肌能量代谢的主要场所线粒体出现了明显的破坏[31]㊂R o s s a i n t等[32]发现重组G D F15能减少血小板聚集,减缓血栓形成并延长出血时间㊂肺栓塞后所致的血管紧张素Ⅱ升高㊁缺血缺氧所致的心肌损伤㊁氧化应激和肺动脉高压㊁心肌能量代谢的主要场所线粒体明显的破坏等均能诱导心肌细胞及肺组织表达G D F15㊂因而G D F15的水平可以更全面的反映肺栓塞后的病理生理变化㊂23 G D F15与肺动脉高压(p u l m o n a r y a r t e r i a l h y p e r t e n s i o n, P A H) G D F15在特发性P A H患者外周血中明显升高,外周血G D F15是与P A H预后有关的潜在标志物,并且G D F15水平与心脏指数和平均右心房压力相关[33]㊂血浆G D F15水平与先天性心脏病合并P A H患者肺血管系统压力增加的病理状态密切相关[34]㊂系统性硬化(s y s t e m i c s c l e r o d e r m a,S S c)合并P A H患者不仅血浆中G D F15的水平升高,肺组织中G D F15蛋白表达也明显增加[35]㊂N i c k e l 等[15]证明了G D F15在P A H患者的血管区域中强烈表达,尤其是在形成丛状病变的血管内皮细胞中㊂G D F15在血管平滑肌细胞中表达较低,在正常血管和具有中层肥大的重塑小动脉中均较低㊂当暴露于缺氧和层流剪切应力下,㊃35㊃国际呼吸杂志2020年1月第40卷第1期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2020,V o l.40,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.G D F15参与人肺微血管内皮细胞的平衡,能减少细胞凋亡数,因此G D F15可能在P A H患者丛状病变的演变和稳态中发挥作用[15]㊂24 G D F15与肺癌近年来研究发现肺癌患者外周血G D F15水平显著升高㊂恶性孤立性肺结节(s o l i t a r y p u l m o n a r y n o d u l e s,S P N s)患者血清G D F15水平显著高于良性患者或健康者,Ⅲ期肺癌患者显著高于Ⅰ~Ⅱ期患者,随着病程进展,G D F15水平进一步升高㊂血清G D F 15诊断恶性S P N s具有很高敏感性和特异性[55-56]㊂另外,在部分缓解㊁稳定和疾病进展的肺癌患者之间,血清G D F15水平具有显著差异,可能成为化疗疗效评价的指标之一[36]㊂C e k a n o v a等[37]发现GD F15可能具有抑癌作用, G D F15高表达的小鼠,肺癌病灶数更少,肿瘤细胞凋亡明显增加㊂研究发现,G D F15能通过激活肿瘤抑制通路,如p53和早期生长应答蛋白E G R-1等发挥抑癌作用㊂p53是一种在癌细胞中经常发生突变和/或失活的主要抑癌蛋白,而G D F15是p53及其家族成员的转录靶基因,其启动子区域包含2个p53型反应元件[38]㊂G D F15还可以通过抑制肿瘤激活通路,如通过抑制S m a d复合物的形成阻断T G F-β/ S m a d通路[39]㊂另外,多种抑制肿瘤进展的药物是通过促进G D F15的表达来发挥抗肿瘤效应的,如非甾体抗炎药可能通过E G R-1和S p1结合位点诱导G D F15的表达,从而促进肿瘤细胞的凋亡,抑制肿瘤发生[40]㊂相反,有研究表明G D F15可作为促癌基因,R a t n a m 等[41]研究发现G D F15作为一种核因子κB调节基因,由肿瘤细胞产生并在巨噬细胞中传递信号,是早期癌症发展的重要启动子㊂肿瘤细胞通过G D F15抑制T G F-β激活激酶活性,从而抑制核因子κB信号通道和下游产生的肿瘤坏死因子α与N O逃避巨噬细胞抗肿瘤作用㊂U r a k a w a等[42]在研究中发现巨噬细胞过表达G D F15导致细胞增殖和A K T㊁E R K1/2的磷酸化,促进了肿瘤细胞血管侵犯及淋巴结转移㊂G D F15是C D P138的关键下游效应物,C D P138通过G D F15介导T G F-β/S MA D信号激活,从而抵抗放射性治疗,促进肺癌转移[43]㊂总之,外周血G D F15水平在肺癌早期诊断㊁预后估计㊁化疗疗效方面均作为生物标志物发挥作用㊂G D F15的抗肿瘤活性与微环境密切相关㊂作为抑癌基因,既能通过激活肿瘤抑制通路,又能抑制肿瘤促进通路,且G D F15基因可被多种抗肿瘤化合物诱导;作为促癌基因,G D F15是重要的下游效应基因,通过多种途径参与肿瘤细胞的增殖和迁移㊂25G D F15与肺纤维化合并肺纤维化的S S c患者G D F15水平明显高于没有肺纤维化改变的S S c患者和健康对照[44]㊂d eJ a g e r等[45]研究表明激活的巨噬细胞产生G D F15,从而上调C C L2和C C R2的表达来进一步促进巨噬细胞的募集,导致S S c的发展和纤维化的发生㊂另外, S S c患者 雷诺现象 出现的缺血和再灌注导致血管内皮损伤,G D F15可能通过抑制p53活性㊁上调H I F-1a表达和相关的下游血管生成信号来促进血管生成[46]㊂L a m b r e c h t等[47]研究表明,在小鼠肺纤维化进展过程中G D F15表达升高,但是敲除G D F15基因,肺纤维化的改变没有差别㊂G D F15基因敲除的小鼠肺成纤维细胞中,炎症和纤维化的I L-6㊁C C L2减少,说明G D F15参与了最初的炎症阶段,但G D F15对纤维化的发展并不具有决定性,在没有G D F15的情况下纤维化依然会继续发展㊂这可能是因为其他T G F-β家族成员可促进纤维化的发展,并且在缺乏G D F15的情况下更容易被诱导产生㊂重组G D F15在G D F15基因敲除的小鼠中,能直接抑制骨桥蛋白(o s t e o p o n t i n,O P N)的表达[48]㊂K i m等[22]研究发现来自人肺泡上皮细胞的G D F15是一种成纤维细胞抑制因子㊂将人肺泡上皮细胞的G D F15基因沉默,在其培养基中,正常人成纤维细胞增殖和存活率都会增加㊂重组人G D F15能下调人成纤维细胞胶原蛋白1α和α-S MA水平,促进小鼠纤维化模型分离的成纤维细胞死亡,降低其增殖潜能㊂成纤维细胞的生长和激活在很大程度上依赖于T G F-S MA D信号通路,而体外细胞实验表明重组人G D F15肽段使P-S m a d2/3表达降低,进一步用T G F-β1激活T G F信号通路,重组人G D F15肽段使磷酸化的T G F-β受体和S m a d2/3均被抑制,另外细胞外基质的成分生长也被抑制㊂在没有间质性肺疾病的人肺组织内, G D F15沿肺泡壁广泛表达,但间质性肺疾病患者肺部几乎不表达,在肺纤维化模型小鼠中G D F15同样被抑制㊂每周2次用重组人G D F15肽段注射肺纤维化模型小鼠,小鼠存活率提高,肺组织中纤维化范围大幅减轻[22]㊂总之, G D F15在肺纤维化进展过程中表达升高,但是并不能促进纤维化进一步加重,反而有抑制纤维化进展的作用㊂这可能因为G D F15是T G F-β受体的部分激动剂[49]㊂一般来说,弱激动剂可以在没有完全激动剂的情况下刺激受体;但在有完全激动剂的情况下,其功能是使受体信号失活㊂考虑到肺纤维化患者肺中富含T G F-β的环境,G D F15可作为纤维化发生的抑制剂㊂综上所述,G D F15生物学功能广泛,参与多种肺部疾病的发病过程,但G D F15在肺部疾病中具体的机制仍需要更进一步的研究㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 B o o t c o v M R B a u s k i n A R V a l e n z u e l a S M e ta l M I C-1an o v e lm a c r o p h a g e i n h i b i t o r y c y t o k i n e i s ad i v e r g e n tm e m b e ro f t h eT G F-βs u p e r f a m i l y J P r o c N a t lA c a dS c iU S A1997942111514-11519D O I101073p n a s9421115142 Böt t n e rM S u t e r-C r a z z o l a r aC S c h o b e rA e ta l E x p r e s s i o no fa n o v e l m e m b e r o f t h e T G F-βs u p e r f a m i l y g r o w t hd i f fe r e n t i a t i o nf a c t o r-15m a c r o p h ag e-i nhi b i t i n g c y t o k i n e-1G D F-15M I C-1i na d u l t r a t t i s s u e s J C e l lT i s s u eR e s199********-110D O I101007s0044100513373 L a w t o nL N B o n a l d o M F J e l e n cP C e t a l I d e n t i f i c a t i o no f a㊃45㊃国际呼吸杂志2020年1月第40卷第1期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2020,V o l.40,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.n o v e lm e m b e r o f t h eT G F-b e t a s u p e r f a m i l y h i g h l y e x p r e s s e di nh u m a n p l a c e n t a J G e n e1997203117-26D O I101016s0378-11199700485-x4 B a u s k i nA R Z h a n g H P F a i r l i e WD e t a l T h e p r o p e p t i d eo fm a c r o p h a g e i n h i b i t o r y c y t o k i n e M I C-1 a T G F-βs u p e r f a m i l y m e m b e r a c t s a s a q u a l i t y c o n t r o l d e t e r m i n a n t f o rc o r r e c t l y f o lde d M I C-1J E M B O J200019102212-2220D O I101093e m b o j191022125 H r o m a s R H u f f o r d M S u t t o n J e t a l P L A B a n o v e lp l a c e n t a lb o n e m o r p h o g e n e t i c p r o t e i n J B i o c h i m B i o p h y sA c t a199********-44D O I101016s0167-47819700122-x6 D i n g Q M r a c e kT G o n z a l e z-M u n i e s a P e t a l I d e n t i f i c a t i o n o fm a c r o p h a g e i n h i b i t o r y c y t o k i n e-1i n a d i p o s et i s s u ea n di t s s e c r e t i o n a s a n a d i p o k i n 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046_肺结核病的血清血管内皮生长因子水平增高
·１１２国外医学呼吸系统讣册２００１年第２ｌ卷第２期文摘ｉ■‘｜‘ｉ■ｉ●ｉ●●ｉ■日●＿咐６肺结核病的血清血管内皮生长因子水平增高【英】朋ａｔｓＩｌｙ嘲ｗ…／／ＡｍＪＲｅｓｐｉｒｃｒｉｔｃａ他Ｍｅｄ．一２伽０．１６０．一１１２０～“２２肺结棱病是一种肉芽肿病，其发病与肺单核细胞和巨噬细胞有关．另外还有少数的血清标志物可以灵敏的反映出肺结核病的活动性。
近年发现可诱发血管源性恶性肿瘤的血管内皮生长因子（ｖ】！ＧＦ）与Ｃ山’ｓ病并存，Ｃｒｏｈｎ’ｓ病也是一种与肺结核病类似的肉芽肿病。
但是，关于肺结核患者血清Ⅵ弼Ｆ水平还没有报导，作者调查了４３倒活动性肺结核患者，发现血清ｖＥＧＦ水平增高．并提出ｖＥ（净可能与肺结棱的发病有关。
方法选择４３例话动性肺结核患者，男３０例．女１３例，平均年龄６２５±３４．２岁，为了对比研究，叉选择以下疾病作为对照组，陈旧性肺结核２９例，男２０例，女９例，平均年龄６６９±３５．３岁；耐药肺结按８例，男６例，女２例，平均年龄６８９±２３．１岁；急性支气管炎２５例，男２０例，女５例，平均年龄６７３±３０５岁。
按照美国肺病西会１９９０年出版的结核病的诊断和分类标准对以上各种肺结核进行诊断和分类。
４３例活动性肺结核中，有３６例痰涂片和培养结核苗均为阳性；另外７例仅痰培养结核苗阳性。
全部陈旧性肺结核和急性支气管炎患者痰涂片和培养结核菌均为阴性。
全部参加试验者均排除了类风湿关节炎．糖屎病，急慢性肝病以及免疫缺乏疾病的机会感染。
还进行了吸烟指数和组织缺氧的检查。
血清ｖＢＧＦ水平的检测采用酶联免疫吸附法。
活动性肺结核和急性支气管炎在治疗前测定血清ＶＥＧＦ；其中有７例活动性肺结核在治疗前，治疗后３个月和６个月各测定一次ｖＥＧＦ水平。
陈旧性肺结核测定ＶＥＧＦ时病情已愈。
对３例活动性肺结核患者开胸肺组织活检，将３例活动性肺结核患者的肺组织标本采用兔多克隆抗体进行免疫组织化学染色，观察、１ⅪＦ在肺内的表现。
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血 管 内皮 生 长 因子 在 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 、 肺 动 脉 高压 、 急性肺损 伤 、 肺 癌 等 疾 病 发 病 中起 到 了重 要 作 用 。
本文就血管内皮生长 因子在 慢性 阻塞 性肺 疾病 、 肺 动 脉高 压 、 急性 肺 损伤 、 肺 癌 等 疾 病 中 的 作 用 综 述
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中 华 哮 喘 杂志 （ 电子 版 ） ２ ０ １ ３年 １ Ｏ月 第 ７卷 第 ５期 Ｃｈ ｉ ｎ Ｊ Ａｓ ｔ ｈ ｍａ（ Ｅ ｌ ｅ ｃ ｔ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ Ｅ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ） ， Ｏｃ ｔ ｏ ｂ ｅ ｒ ２ ０ １ ３ ， Ｖｏ １ ． ７ ， Ｎｏ ． ５
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如下 。
【 关键 词】 血 管 内皮 生 长 因子 ； 血管内皮生长因子受 体 ； 慢性 阻塞性肺疾 病 ； 肺动 脉高压 ； 急 性 肺 损
伤； 肺 癌
Ｒｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｈ ｉ ｐ ｂ ｅ ｔ ｗｅ ｅ ｎ ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｅ ｎ ｄ ｏ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ａ ｎ ｄ ｌ ｕ ｎ ｇ ｄ ｉ ｓ ｅ ｓｅ ａ ＧＡＯ Ｙ ｕ ｎ， ＬＵＯ Ｆｅ ｎ ｇ — ｍｉ ｎ ｇ，
・５ ３・
．
综 述 ．
血 管 内皮 生 长 因子 与 肺 部 疾 病 的关 系
高 云 罗 凤 呜 范 志 航
【 摘 要】 血 管 内皮 生 长 因 子 是 作 用 于 血 管 内 皮 细 胞 的 重 要 血 管 调 节 因 子 ， 它 通 过 与 内 皮 上 的 特 异
受体 结 合 ， 发 挥 促 进 内皮 细 胞 增 殖 、 分化 、 诱导血管生成 、 增 加 微 血 管 通 透 性 等 多 种 功 能 。近 年 研 究 显 示
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Ｃｈｅ ｎ ｇｄｕ ６ １ ００ ４１， Ｃｈｉ ｎａ
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