DMF文件的准备和主要内容.
史上最全｜药物主文件DrugMasterFile（DMF）
史上最全｜药物主文件DrugMasterFile（DMF）1、DMF一份较完整的DMF文件2、FDA指南：药物主文件（DMF）3、美、欧、中化药DMF资料要求对比4、DMF文件编制要求及重点内容分析5、原料药注册法规要求DMF解读6、美国FDA DMF list 3Q2019EXCEL7、DMF流程8、美国DMF目录及要求9、原料药出口DMF注册文件中的杂质研究10、美国DMF1.5 药物主文件1.5.1 DMF简介药物主文件，即Drug Master File (DMF)，是呈交FDA的存档待审资料，资料内容包括有关在制造、加工、包装、储存、批发人用药品活动中所使用的生产设施、工艺流程、质量控制及其所用原料、包装材料等详细信息。
DMF持有者向FDA呈交DMF主要目的是支持用户向FDA提交的各种药品申请，而同时又不愿将其化学和生产流程的保密资料抄报用户。
FDA对呈交的DMF资料进行存档处理，以备审查。
这样，DMF持有者只需向用户提供授权书，授权FDA在评审用户的药品申请时，对所涉及的DMF进行全面考查。
DMF的另一特点是在FDA中心档案室存档的DMF可以支持所有使用该产品的用户，DMF持有者无须向每一用户重复提供资料。
2012出台的《仿制药收费法案》，要求在2012年10月1日后首次被仿制药引用的二类原料药DMF，需要缴纳DMF费，FDA对付费后的DMF作完整性审查（Completeness Assessment），此审查只检查资料的完整性，不审核具体内容，通过完整性审查后的DMF会被收录在'可被引用'列表中，并且FDA只会审评引用此列表中DMF的ANDA申请。
1.5.1.1 FDA只对DMF做形式审查事实上FDA既不'审批'已备案的DMF资料，也不对DMF资料发表同意或不同意的观点。
DMF资料上交后仅是编号备案。
因此，在收到FDA'接收DMF通知'后，不要误认为呈交的DMF'通过了FDA审批'。
DMF指南中文版
药品管理档案(DMF)指南药物评价和研究中心美国卫生部1989年9月若需关于本指南的更多信息，请联系：美国食品药物管理局药物评价和研究中心药物评价（I）办公室（HFD-100）费希尔巷5600号美国马里兰州罗克维尔市，20857，301-827-7310注：本指南是由亚瑟 肖博士撰写的，它在1994年3月药物评价和研究中心的一门职业进修课程中使用过。
本指南在内容上与其打印版本没有差别。
但是对其进行了重新排版，以减少其总页数。
新的分页方式见指南目录。
指南对旧的分页方式作了注解。
目录I. 导言II. 定义III.药品管理档案(DMF)的类型IV. 药品管理档案(DMF)的申报A. 传输信件1. 首次申报文书2. 修正B. 管理信息1. 首次申报文书2. 修正C. 药品管理档案(DMF)内容1. 药品管理档案(DMF)的类型a.第一类：生产地点、厂房设施、操作步骤和人员b.第二类：原料药、原料药中间体、生产前述物质使用的原材料，或药品c.第三类：包装物料d.第四类：赋形剂、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料e.第五类：FDA一般认可的参考信息2.一般性知识和建议a.环境评价b.稳定性D.格式、装订和邮递V. 查阅药品管理档案(DMF)的授权A. 给FDA的授权信函B. 给申请者、开发商和其他持有者的副本VI.药品管理档案(DMF)处理和审查政策A.与药品管理档案(DMF)相关的政策B.药品管理档案(DMF)审查VII.持有者义务A. 药品管理档案(DMF)应注明各种改变B. 有权查阅药品管理档案(DMF)的人员的名单C.文件的年度更新D.代理商的委任E.所有权转移IX. 药品管理档案(DMF)的终止药品管理档案(DMF)指南I.导言药品管理档案(DMF)是提交给FDA的文书，它可以用来提供有关一种或一种以上人药的制造、加工、包装和贮存中使用的设施、工艺方法和物品的详细秘密信息。
法律和FDA的规章对药品管理档案(DMF)的提交没有必需要求。
DMF资料
Drug Master File译为“药品主文件”，它是反映药品生产和质量管理方面的一套完整的文件资料。
主要包括生产厂简介、具体质量规格和检验方法、生产工艺和设备描述、质量控制和质量管理等方面的内容。
根据不同国家和地区对注册程序的规定和DMF的编写要求不同，DMF大致分为两种，一种是欧洲共同体国家所要求的DMF（简写为EDMF），一种是美国FDA所要求的。
前一种要求重点介绍产品的工艺质量控制、杂质和稳定性研究等方面的资料和数据；后一种DMF被细分为五类，在EDMF基础上，尚需介绍生产厂的厂房、设施、人员、GMP管理、机构和职责等方面的内容。
在欧共体，DMF是办理市场销售许可证的一部分。
药品要在欧共体或销售国家药品管理局申报一套资料，办理市场销售许可证。
当药品所用的活性成份（即原料药）的供应商改变时，同上办理。
而DMF是申报资料的重要部分。
不按要求提供DMF，就不能把所生产的产品销售到该国家。
在美国，虽然FDA没在正式文件中规定出口到美国的原料厂家必须上报DMF资料，但实际上大家都在做，而且美国FDA也发表了编写DMF文件的指南。
若该原料药被用做处方药的成分时，则美国FDA一定派员对生产厂家进行检查，以确定该厂的生产是否与上报资料所述相符，是否是按美国CGMP（现行GMP）要求进行。
鉴于欧共体和美国对进口原料药的严格的管理，编写一份符合要求的DMF文件对促进原料药的出口是至关重要的。
我公司自20世纪90年代初组织人员对主要出口原料药编写DMF，当时主要是按美国格式编写的。
这些文件对当时我公司国际贸易的开展起了重要的作用，也使大家了解了DMF文件对原料药出口的重要性。
随着国际贸易的深入和GMP的不断发展，对DMF的内容不断提出了新的要求。
自1996年以后，陆续对老版本的DMF进行了改版。
我公司大部分的原料药销往欧美两个市场，因此要准备两个版本的DMF文件。
EDMF有固定的格式，但在内容的深度和广度上不同的客户会提出不同的要求，因此，一个产品可能会有一个以上的EDMF版本。
DMF文件要求核查资料清单
产品:
资料内容
英文资料(递交年份/页码)
中文资料(文件名称/编号/生效日期
工艺规程
工艺流程图
主批记录
成品规格标准
成品检测方法
中间体规格标准
中间体检测方法
原料规格标准
原料检测方法
原料供应商清单
包装材料检测方法
包装材料规格标准
稳定性数据
含量方法验证
杂质方法验证
残留方法验证
商业化生产:
起止日期:________________
生产地点:＿＿＿＿＿＿＿＿
产品:
阶段
生产批号
生产日期
批量
结果
*去向
*备注
研发阶段:
起止日期:________________
生产地点:＿＿＿＿＿＿＿＿
研发报告日期:＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
中试阶段:
起止日期:________________
以下是FDA检查之前,需要准备的东西：
(1) DMF资料, DMF中文资料
整理递交过的DMF资料,核对关键资料(工艺,批记录,方法,标准,稳定性数据)是否和现场一致.如果不一致需要更新.
(2)生产情况总结,批档案资料
整理从研发,中试,到放大的的批号清单,整理这个产品的开发放大验证历史.
审核所有验证,商业化阶段的原始检测记录,批记录,整理批档案.包括稳定性数据.
表格h :内控标准品复标台帐
内控标准品名称
批号
涉及产品/检验项目
标定周期
第一次确认日期
复标计划ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
结束使用日期
生产地点:＿＿＿＿＿＿＿＿中试报告日期:＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
DMF和PMF文件简介
DMF文件简介根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)。
DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP得到保证的。
DMF文件共有五种类型：I型，生产地点和厂房设施、人员；II型，中间体、原料药和药品；III型，包装物料；IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V 型，非临床数据资料和临床数据资料。
国内原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容有：递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。
上报的DMF文件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA就会发通知函并颁发给一个DMF登记号。
补充日期: 2004-11-17 15:47:20获得FDA认证的程序对于原料药来说，通过FDA批准主要有两个阶段：一是DMF文件的登记，要求递交的DMF文件对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述。
FDA要为此文件保密，该文件是由FDA的药物评价及研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）来审核。
二是当DMF文件的登记已经完成，而且在美国的原料药品终端用户提出了申请以后，FDA官员对原料药物的生产厂家进行GMP符合性现场检查，通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出该原料药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产药品的质量的判断。
FDA在现场检查的基础上做出是否批准该原料药品在美国市场上市的决定。
DMF文件知识
DMF文件知识DMF drug master file是原料药及相关产品到欧美药政当局递交的文件，以此标明该文件所记载的产品是符合官方关于药品安全性，有效性。
DMF包括原料药的工艺，质量，包装，稳定性等七方面内容。
现在DMF的通用格式为CTD，认可该格式的国家为欧洲，美国。
08年1月，美国采用eCTD方式，10年1月，欧洲强制采用eCTD的格式。
这种eCTD格式对递交者和官方来说，都更简便，快捷，易于检索，整理。
但是用于生产eCTD的程序很贵。
只要是符合了CTD标准的药物文件，递交世界任何一个药政当局都足够证明药品的安全，有效，稳定。
DMF需要检测，有条件的自己检测即可。
文件递交到药政当局后，要接受药政当局的审阅。
这需要一个时间。
现在一般来所，美国FDA的批下来的时间比较快，eCTD，最快我估计1个月即可。
欧洲EDQM比较慢，6-12个月。
DMF被官方认可后，就会在美国有了DMF号，欧洲有了COS证书，商品就能以药品的身份到欧美法规市场销售，地位和价格都会有提高。
否则，只能按化工品出口。
【分享】FDA 注册的法规原创技术分享帖我本人是做药品注册的。
以下资料是我十多年的工作所得，内容主要摘录自政府网站。
现在我也想自己做SOHO，但是对外贸也只是略通皮毛。
所以，写出这些心得是为了和大家互补长短，从而有交流和合作的机会。
如果大家有什么需要了解的，我会想办法得到答案，如果实在不能确定的，还请诸位谅解。
正所谓“闻道有先后，术业有专攻”美国FDA的注册:全称美国食品药品监督管理局，隶属于美国 US Department of Health &Human services。
它的这个概念呢有点象我国现在卫生部下属的国家食品药品监督管理局。
但是美国的分工很明确，FDA管理药品，医疗器械，食品，化妆品，生物制品，放射性产品，包括兽药，饲料及网上销售的上述产品。
国家局呢就很混乱，有SFDA，有防疫站，有工商局，有质检总局，全是乱了套。
DMF申报资料正文及撰写要1
DMF申报资料正文及撰写要求3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）3.2.S.1.2 结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。
3.2.S.1.3 理化性质提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。
3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。
3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图(包括关键参数和溶剂信息）：（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。
（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。
（4）说明大生产的拟定批量范围。
3.2.S.2.3 物料控制1 物料清单：按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤，确认关键物料。
示例如下。
物料控制信息2 物料规格和检测方法：提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。
3 提供关键物料供应商COA。
3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制1 关键步骤：列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。
2 中间体：列出并描述生产工艺过程中所得中间体的质量控制标准和分析检测方法3.2.S.2.5 工艺验证和评价对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。
DMF(Drug Master File
DMF（Drug Master File,药物主文件）根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP得到保证的DMF文件共有五种类型：I型，生产地点和厂房设施、人员；II型，中间体、原料药和药品；III型，包装物料；IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V型，非临床数据资料和临床数据资料国内原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容有：递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理上报的DMF文件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA就会发通知函并颁发给一个DMF登记号原料药申请FDA批准的基本程序：1．进行国际市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析和判断，选择好申请FDA批准的品种2．选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议书、签署委托书3．编写申请文件，原料药为DMF文件，由代理人完成申请文件终稿的编写并向FDA递交，取得DMF文件登记号4．FDA收到申请文件后，经初审合格后发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF文件持有人的责任和义务5．工厂按美国cGMP的要求进行厂房、设施设备的改造和并完善生产质量管理的各项软件和相关人员的强化培训6．应美国制剂生产厂家(即该原料药品的终端用户)的申请, FDA派官员到生产厂家按照FDA颁布的生产现场检查指南并对照已上报审核的DMF文件进行检查，FDA 官员在生产现场的基础上出具书面意见给生产厂家并向FDA报告检查结果7．FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家并输入美国海关的管理系统，该原料药品即获准直接进入美国市场8．生产厂家每年向FDA递交一份DMF修改材料，一般情况下, 每2-3年可能要接受一次复查关于FDA批准按照美国联邦法规（Code of Federal Regulation）第210及第211条中的有关规定,任何进入美国市场的药品(包括原料药品)都需要首先获得FDA的批准, 而且所有有关药物的生产加工、包装均应严格符合美国cGMP的要求原料药通过美国FDA认证的步骤与途径：对于原料药来说，通过FDA批准主要有两个阶段，一是DMF文件的登记，要求递交的DMF文件对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述FDA要为此文件保密，该文件是由FDA的药物评价及研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）来审核。
DMF文件的格式要求
DMF文件的格式要求DMF（Data Management File）文件是一种通用的数据管理文件格式，用于存储和管理各种类型的数据。
它由多个字段组成，每个字段包含特定的数据类型和相关属性。
DMF文件的格式要求是为了确保数据的完整性、一致性和可读性。
以下是DMF文件的格式要求的详细说明。
1.文件头部信息：-文件标识符：用于识别文件类型，通常为固定字符串"DMF"。
-文件版本号：用于指示文件的格式版本。
-文件创建日期和时间：记录文件的创建时间和日期。
2.字段定义：-字段名称：字段的名称是唯一的，用于标识每个字段。
-字段类型：每个字段应该有明确的数据类型，例如整型、字符型、浮点型等。
-字段长度：字段的长度表示字段能够存储的最大数据量。
-字段属性：每个字段可以有一些特定的属性，例如是否允许为空、是否支持索引等。
3.数据记录：-每个数据记录由多个字段组成，每个字段按照定义的顺序存储。
-数据记录之间使用特定的分隔符进行分隔，例如换行符或制表符。
-数据记录的数量可以根据实际需求进行任意扩展。
4.文件索引：-DMF文件可以包含一个或多个索引，用于提高文件的检索效率。
-索引通常基于一个或多个字段，并按照指定的顺序对数据进行排序。
-索引必须与数据保持同步，并能够支持快速查找和排序。
5.文件结束标志：-文件应该有一个明确的结束标志，用于表示文件的结束。
-结束标志可以是一个特定的字符串或其他指示符。
6.文件完整性：-DMF文件应该具备一定的容错性，能够检测和恢复数据错误。
-文件应该有一种机制来校验数据的完整性，例如使用校验和或哈希值。
7.文件的可读性：-文件中的字段和数据应该有适当的分隔和对齐，以提高可读性。
以上是DMF文件的格式要求的一些主要方面。
根据具体的应用场景和需求，DMF文件的格式要求可能会有所变化。
因此，在设计和实现DMF文件时，需要考虑到具体的应用需求，并遵循相关的标准和规范。
原料药DMF文件撰写说明
原料药DMF文件撰写说明原料药DMF撰写说明申报资料正文及撰写要求3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）3.2.S.1.2 结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。
3.2.S.1.3 理化性质提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。
3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。
3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。
如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。
（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。
（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。
（4）说明大生产的拟定批量范围。
3.2.S.2.3 物料控制按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤，示例如下。
物料控制信息物料名称质量标准生产商使用步骤提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。
对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。
3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。
DMF简介
DMF简介一、定义DMF: Drug Master File, 译为“药品主文件”，或者“药品管理档案”。
它是由原料供应商提交给FDA（食品药品监督管理局）的一份保密文件，包括药品生产，加工，包装和储存过程中的使用的设备，工艺和材料的详细信息。
DMF应该以英语撰写，申报文书中包括其他语种时，必须包括准确的英文翻译。
二、背景根据美国的“食品、药品和化妆品法”，药品（制剂）在上市之前，必需要向FDA提出新药注册申请，提供拟上市新药及其成分在“安全性、有效性和质量”三方面的全部信息，FDA做出全面评价认为满足要求后，才能给与批准上市。
当制剂生产商使用的原料成分不是自己生产的，就需要其供应商提供有关原料成分的所要求的各种信息供FDA评审使用。
但原料成分供应生产商一般不愿意将自己产品的有关信息透露给非官方的第三方。
为了解决这一问题，FDA建立了DMF程序，允许在原料成分的供应商不愿意将自己产品的有关信息透露给非官方的第三方时，制剂生产商注册需要的有关信息，可由原料成分的供应商自己以DMF文件的形式直接提交给FDA，以支持药品申请的审评。
三、分类在FDA发布的《DMF指南》中，DMF分为以下五个类型I型，生产地点、厂房设施、操作步骤和人员；（2000年7月12日已取消）II型，原料药、原料药中间体、生产前述物质使用的原材料，或药品；III型，包装物料；IV型，赋形剂、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料；V型，FDA一般认可的参考信息原料药生产企业向FDA 申报的DMF 文件属于II 型 四、 D MF 文件内容DMF 文件可以分为以下三部分：行政描述信息、通用技术文件总结（专家报告）和产品具体信息资料其中，产品具体信息资料的主要内容有： 产品结构确证产品生产工艺过程与操作步骤 物料标准产品杂质概况与残留溶剂讨论（包括新建分析方法的验证） 产品质量控制产品质量标准合理性论述 产品稳定性包装与密封，包括包装材料标准与安全性讨论分析五、 D MF 注册流程年度更新六、D MF持有人的义务对DMF内容的任何改变和添加，包括有关特定客户授权方面的变化，都应该双份提交，并对先前的申报资料有充分的引用。
原料药DMF文件撰写说明
原料药DMF撰写说明申报资料正文及撰写要求3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）3.2.S.1.2 结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。
3.2.S.1.3 理化性质提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。
3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。
3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。
如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。
（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。
（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。
（4）说明大生产的拟定批量范围。
3.2.S.2.3 物料控制按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤，示例如下。
物料控制信息物料名称质量标准生产商使用步骤提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。
对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。
3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。
DMF资料——精选推荐
Drug Master File译为“药品主文件”，它是反映药品生产和质量管理方面的一套完整的文件资料。
主要包括生产厂简介、具体质量规格和检验方法、生产工艺和设备描述、质量控制和质量管理等方面的内容。
根据不同国家和地区对注册程序的规定和DMF的编写要求不同，DMF大致分为两种，一种是欧洲共同体国家所要求的DMF（简写为EDMF），一种是美国FDA所要求的。
前一种要求重点介绍产品的工艺质量控制、杂质和稳定性研究等方面的资料和数据；后一种DMF被细分为五类，在EDMF基础上，尚需介绍生产厂的厂房、设施、人员、GMP管理、机构和职责等方面的内容。
在欧共体，DMF是办理市场销售许可证的一部分。
药品要在欧共体或销售国家药品管理局申报一套资料，办理市场销售许可证。
当药品所用的活性成份（即原料药）的供应商改变时，同上办理。
而DMF是申报资料的重要部分。
不按要求提供DMF，就不能把所生产的产品销售到该国家。
在美国，虽然FDA没在正式文件中规定出口到美国的原料厂家必须上报DMF资料，但实际上大家都在做，而且美国FDA也发表了编写DMF文件的指南。
若该原料药被用做处方药的成分时，则美国FDA一定派员对生产厂家进行检查，以确定该厂的生产是否与上报资料所述相符，是否是按美国CGMP（现行GMP）要求进行。
鉴于欧共体和美国对进口原料药的严格的管理，编写一份符合要求的DMF文件对促进原料药的出口是至关重要的。
我公司自20世纪90年代初组织人员对主要出口原料药编写DMF，当时主要是按美国格式编写的。
这些文件对当时我公司国际贸易的开展起了重要的作用，也使大家了解了DMF文件对原料药出口的重要性。
随着国际贸易的深入和GMP的不断发展，对DMF的内容不断提出了新的要求。
自1996年以后，陆续对老版本的DMF进行了改版。
我公司大部分的原料药销往欧美两个市场，因此要准备两个版本的DMF文件。
EDMF有固定的格式，但在内容的深度和广度上不同的客户会提出不同的要求，因此，一个产品可能会有一个以上的EDMF版本。
DMF文件的准备和主要内容
模块 2
通用技术文件总结 （专家报告）
应该由有资格的人员，对DMF文件所 涉及到的药品的主要概况，包括工艺、 物料、包装、稳定性、杂质等内容的 概述。
欧洲要信息
DMF文件的准备和 主要内容
介绍
讨论目的 通过此次讨论，使大家对DMF文件有
一个大体的了解，知道一些基本知识和 基本内容。了解自己的工作在DMF文件中 的要求，共同做好以后的文件。
讨论主题
内容要点 一、DMF文件的定义 二、CTD格式 三、主要名词解释
第一个主题
一、DMF文件的定义 DMF是一份提交给官方的文本，含有一
生产工艺和工艺控制描述
为每一个品种，每一种规格的产品，准备工 艺规程文件
关键工艺参数定义规程
难测量
难控制
对质量影响非常大
返工管理程序
物料控制
原料名称 原料级别 原料供应商 原料规格标准 原料检测方法 关键原料清单 关键原料供应商报告单 原料复测期清单
分子式，分子量，化学名等基本性质
仪器，色谱条件，系统适用性，进样顺序、数
量，计算，图谱
溶液配制
储存期，储存条件等
方法验证
检测分析方法验证SOP 分析方法验证方案 分析方法验证报告 更多信息： / Q2A Text on validation of analytical procedures Q2B Validation of analytical procedures:
CTD的主要内容
模块1：行政描述信息（不属于CTD） 模块2：通用技术文件总结（专家报告） 模块3：质量 模块4：非临床研究报告 模块5：临床研究报告
DMF注册文件简介
DMF注册文件简介DMF注册文件简介USDMF1适用于美国市场注册，每一个产品文件递交FDA后均会取得一个DMF No. 2注册文件简称USMDF，包括3部分：2.1基本信息（Drug Substance）2.2区域信息（Regional Information）2.2.1执行批记录的扫描件以及翻译件2.2.2分析方法验证报告2.3附录(Appendices）1公司简介2承诺信3组织结构图及人员介绍4公司平面图5设备一览表6QA/QC系统7GMP系统8环境评估及检查证书EDMF/CEP申报1EDMF适用于除美国以外的欧洲等国家注册申报，文件递交官方后有的会收到DMF No.，有的没有。
2CEP适用于被收载入欧洲药典的产品，文件递交EDQM后审评批准后获得COS证书（CEP证书）及证书编号。
eg.Certificate of suitability No.R0-CEP 2003-064-Rev003EDMF只包括基本信息（3.2.S.Drug Substance）DMF3.2.S Drug Substance原料药/中间体3.2.S.1GENERAL INFORMATION一般信息3.2.S.1.1Nomenclature命名提供原料药命名的信息：—美国认可药名（USAN）—官方药典药名—化学名—国际非专用药名（INN）—CAS登记号3.2.S.1.2Structure结构—化学结构式—分子式—分子量3.2.S.1.3General properties一般性质提供原料药的理化性质（至少提供质量指标中所列的检测项目）：—一般性状；—物理常数（如熔点、沸点、凝点、相对密度、粒径和表面积）；—旋光度/比旋光度—水溶液pH值—异构体信息—晶型信息等3.2.S.2Manufacturer生产制造3.2.S.2.1Manufacturer生产商提供每个生产商的名称，地址和责任。
3.2.S.2.2Description of manufacturing process and process controls工艺描述和工艺控制（DMF公开部分只体现ROS和Flow chart）对于合成产品提供下列信息：—化学合成流程图（包括分子量和立体结构）—工艺流程图（包括关键参数和溶剂信息）—USDMF：设备一览表：名称、规格、大小、材质—USDMF：设备流程图—工艺中使用的溶剂—工艺描述（包括原料、中间体、溶剂、反应试剂等数量，详细的操作规程描述，批量大小，混批，原料药产率，返工描述说明等等等）—返工说明3.2.S.2.3Control of materials物料的控制(只在DMF保密部分体现)—物料清单：列出原料药生产工艺中使用的材料（如原材料、起始材料、溶剂、试剂、催化剂）名称，注明各自的使用工序。
dmf药品主文件认证要求
dmf药品主文件认证要求
药品主文件（DMF）认证要求主要包含以下内容：
1.保密性：药品制造商必须确保DMF的机密性，防止未经授权的披露或使用。
2.完整性：DMF必须包含药物的所有必要信息，以保证监管机构对药物的评估和审批工作的顺利
进行。
3.可用性：DMF必须随时向监管机构提供，并在需要时进行更新和修订。
4.独特性：每个药物只能有一个DMF，这意味着不同的制药公司不能提交相同药物的DMF。
此外，根据监管机构的不同，具体的DMF认证要求也可能有所不同。
例如，药用辅料生产企业向FDA申报的DMF文件属于IV型，申请文件的主要内容有：相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产工艺详述、产品质量控制与生产过程控制、原材料质量控制、质量研究资料、产品稳定性、包装和标签、标准操作规程等。
dmf审评流程
dmf审评流程DMF（Drug Master File）是指药物注册申请人向药监部门提交的与药物质量、药物生产工艺等有关的文件。
DMF审评流程是指药监部门在收到DMF后进行的一系列审查和评估工作。
一般来说，DMF审评流程包括以下几个主要步骤：1.提交DMF：申请人向药监部门提交完整的DMF文件，包括各项申请和相关材料。
DMF文件通常包括药物的质量控制、生产工艺、药物合成、稳定性研究、特殊工艺等方面的信息。
2.文件初审：药监部门会对提交的DMF文件进行初步审核，主要目的是检查文件的完整性和符合性。
初审主要包括检查文件的编号、格式、齐备性等方面的要求，确保文件符合国家相关法规。
3.技术审查：一旦通过了初审，DMF文件将进入技术部门进行审查。
技术审查主要是对DMF文件的内容进行逐条、系统的检查和评估，以确定其质量是否符合要求。
技术审查通常由一组专业人员组成，他们会详细研究DMF文件中的每个方面，如原材料的质量控制、制剂的制造过程和原理、药物的分析方法等。
4.实地考察：根据需要，技术评审人员可能会进行现场考察，以对申请人的生产环境和设备进行实地核查，验证DMF文件中的信息的真实性和准确性。
实地考察通常可以更好地了解申请人的生产过程和条件，评估其是否符合相关法规和标准。
5.问题反馈：在技术审查的过程中，审评人员可能会对DMF文件中的一些问题提出疑问或需要进一步说明。
这些问题通常会以书面形式或通过会议交流的方式与申请人沟通。
申请人需要及时回复并提供满意的答复，以解决审评人员的疑问。
6.终审决定：一旦通过了技术审查和问题的反馈，药监部门将进行最终的决策，决定是否批准DMF文件。
如果通过了终审，DMF文件将获得批准并正式进入药物注册审批流程。
如果未通过终审，申请人需要根据药监部门提供的意见和要求对DMF文件进行修改和补充，并重新提交。
总体上，DMF审评流程是一个相对复杂和繁琐的过程，要求申请人提供详尽和准确的信息，并根据审评人员的要求及时反馈和补充，以确保申请人的DMF文件符合国家相关法规和标准。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
设备流程图
工艺中使用的溶剂
名称 类别（ICH） 使用工序 用途 级别 溶剂流程图
有机挥发性溶媒申明信
对工艺中用到的，在ICH Q3c（残留溶剂的 指导原则）中规定的有机挥发性化合物在药物 中的残留量，进行承诺。
名词解释：
残留溶剂：在原料药或赋形剂的生产中，以及在制 剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，他们 在工艺中不能完全除尽。
注册信息
生产场地注册—2656表 产品注册—NDC号
简介
不超过200字，言简意赅的对DMF持有者主要 信息进行说明 基本信息，地理位置 产品 GMP检查历史 人员 组织机构
模块
2
通用技术文件总结 （专家报告）
应该由有资格的人员，对DMF文件所 涉及到的药品的主要概况，包括工艺、 物料、包装、稳定性、杂质等内容的 概述。 欧洲要求由欧盟承认其资格的专家撰 写。
名词解释： IND：Investigational New Drug Application 研究性新药申请 NDA：New Drug Application 新药申请 ANDA：Abbreviated New Drug Application 简明新药申请
DMF文件的分类 TypeⅠ：生产位置，设施，操作程序和 人员 Type Ⅱ：药品或制剂中使用到的药物组 分，药物中间体 Type Ⅲ：包装材料 Type Ⅳ：赋形剂、色素、香料、香精， 或在他们的制备中使用的原料 Type Ⅴ：FDA接受的其他信息
IR，UV，MS，NMR，DSC等 仪器，检测条件，结果
结论 附件
杂质
杂质研究工作
开发杂质研究检测方法—HPLC 合适的波长，分离度，检测限等 与发明商的制剂对比 与USP或其他官方承认的标准品对比 降解研究 杂质追踪 杂质的分离，鉴别，合成
更多信息：
/cder/guidance/dmf.htm Guideline for Drug Master Files 1989 Sept
第二个主题
二、CTD格式 名词解释： ICH：人用药品注册技术要求国际协调 会 International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use.
CTD格式DMF文件的内容
书面文件 SOP是一切行为的指导 变更控制是非常重要的
递交信
什么时候递交 什么内容
由代理签署
封面
品名 制造商 代理
目录 1. REGIONAL ADMINISTRATIVE INFORMATION 1.1 Documents Specific to US FDA 1.2 Curriculum Vitae of the Experts 2. COMMON TECHNICAL DOCUMENT SUMMARIES 2.1. Quality Overall Summary (Expert Report) 3. QUALITY 3.2.S Quality of the Substance 3.2.S.1 General Information 3.2.S.2 Manufacture 3.2.S.2.1 Manufacturer Information 3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controls
2001年8月，ICH发行文件M4Q Common Technical Document (通用技术 文件) 目的：为如何组织递交给药政管理部门 的申请文件提供了一个通用技术文件格 式 该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的 政府药品管理部门和制药行业接受 正在被我国以及更多的国家和地区接受
CTD的主要内容
模块1：行政描述信息（不属于CTD） 模块2：通用技术文件总结（专家报告） 模块3：质量 模块4：非临床研究报告 模块5：临床研究报告
更多信息：
/UrlGrpServer.jser?@_I D=276 /UrlGrpServer.jser?@_T EMPLATE=254
批分析
分析至少三个批号的成品检测结果
汇总的结果以表格的形式表示可以更好的被接 受。
成品规格标准设定说明
阐述设定成品质量标准及检测方法的法规依据 或可以被官方接受的其他依据。 杂质及溶剂残留等项目的标准设定应有验证报 告及数据的支持。
内控标准品的确认报告
一、DMF文件的定义 DMF是一份提交给官方的文本，含有一 种或多种人用（兽用）药品的生产、加 工、包装及储存中有关设备、工艺或物 料的详细的保密资料。
法律或美国食品药品管理局的法规不要 求提交DMF文件。提交DMF文件是其持 有者自己的决定。 DMF的资料可用于支持IND、NDA、 ANDA等的申请。DMF不是IND、NDA、 ANDA等申请的替代文件。 不存在批准或是不批准的情况。 只有在审核IND、NDA、ANDA等申请 时，才会审核DMF的技术内容。
详细工艺描述
工序 投料，原料，投料量，投料比，投料计算公式 生产地点，主要设备 具体操作过程，工艺参数 收率计算公式，收率范围 何时需要取样，取样频率，中间控制要求 中间体包装，贴签，储存 其他注意事项 注明关键工艺参数
中间体原料药返工工艺
不合格项目 返工方法 返工步骤
生产工艺和工艺控制描述
为每一个品种，每一种规格的产品，准备工 艺规程文件 关键工艺参数定义规程
难测量 难控制 对质量影响非常大
返工管理程序
物料控制
原料名称 原料级别 原料供应商 原料规格标准 原料检测方法 关键原料清单 关键原料供应商报告单 原料复测期清单
Hale Waihona Puke
3.2.S.5 Reference Standards or Materials 3.2.S.6 Container Closure System 3.2.S.6.1. Description of packaging material 3.2.S.6.2. Specification of packing material 3.2.S.6.3. Suitability of packaging material 3.2.S.6.4. Product labels 3.2.S.7 Stability Tests on Active Ingredients 3.2.S.7.1 Stability Summary and Conclusions 3.2.S.7.2 Post-Approval Stability Protocol and Stability Commitment 3.2.S.7.3 Stability Data APPENDICES
杂质研究总结报告
产品，工艺，检测方法号 目的，介绍 参考文献 检测方法 工艺杂质 降解研究结果 稳定性试验杂质检测结果 汇总的结果以表格的形式表示可以更好的被接 受。
成品规格标准
项目（放行以及内控） 标准 方法SOP（检测方法规格标准号）
产品代码，级别 分子式，分子量，化学名等基本性质 仪器，色谱条件，系统适用性，进样顺序、数 量，计算，图谱 溶液配制 储存期，储存条件等
模块
3
质 量
基本信息
命名，CAS号，化学名等 结构，分子式，分子量 基本理化性质
外观，溶解性，pH，熔点，沸点，比旋度，异构体，结晶 性，分配系数等
工艺规程
生产工艺和工艺控制描述
工艺介绍：生产历史，生产规模，批量，混粉批量， 收率，规格，级别
反应方程式：
工艺流程图
分析方法验证报告
代码，工艺，检测方法 介绍 内容：方法，计算，合格标准，结果
选择性 方法精密度 中间精密度 准确度 线性 定量限 检测限 方法耐用性 结论 附件（图谱，方法，原始记录）
分析方法验证包括：
含量
有关物质 溶剂残留等
模块
1
区域行政信息
行政信息
DMF持有者 总部 制造地 委托检测单位（如果有） 代理
信件
保密声明—代理准备 制造商承诺声明—齐鲁准备 承诺DMF内容真实、准确，内容将每年审核并更新 生产操作遵循21CFR 210，211 cGMP代理商承诺声明—代理准备 美国代理信—齐鲁准备 确定代理关系 DMF授权信—代理准备 遵循禁令声明—齐鲁准备 没有雇佣FDA规定不得雇佣的员工
3.2.S.2.3 3.2.S.2.4 3.2.S.2.5 3.2.S.2.6 3.2.S.3 3.2.S.3.1 3.2.S.3.2 3.2.S.4 3.2.S.4.1 3.2.S.4.2 3.2.S.4.3 3.2.S.4.4 3.2.S.4.5