抗生素的合理选用-史美甫[1]

1.5.2 “杀菌率”概念：是指临床上药物可达到的最 高血清/组织浓度除以该药的MIC90的比值即 Cmax/MIC90。“杀菌率”概念的优点在于它 把药物血浓度与抗菌作用（MIC90）结合成 单一因素，因此它可比较不同抗生素在不同 组织中的作用大小。“杀菌率”≥2被认为是 理想的，预示着该抗生素能消除临床上的致 病菌。泰能、头孢他定和环丙沙星对绿脓杆 菌的杀菌率都在15以上，说明它们抗绿脓杆 菌作用很强，而羧苄西林和奈替米星杀菌率 分别是0.7～0.36和1.6，达不到效果。
(1)头孢噻肟或头孢三嗪
(2)或用万古霉素士利福平作为起始治疗。
万古霉素的化学结构较特殊，与其他抗生素无 交叉耐药性，对青霉素耐药的G+菌常对本品敏感。 但本品不易透过正常人血脑屏障，仅在脑膜炎时有 可能在CSF中达到有效治疗浓度。利福平在CSF中 浓度较高，且对肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血 杆菌、金黄色葡萄球菌等均有一定杀菌作用。因此 二者联用有较好协同作用。
1、抗生素后效应的定义：
抗生素后效应（Post-Antibiotic Effect, PAE） 系指细菌暴露于抗生素，在抗生素作用下被杀灭或 被抑制，但当抗生素消除，其浓度已降到MIC之下， 或降到可忽略不计时，细菌生长仍可受到持续抑制 的现象。（图1）
Aminoglycoside concentration
青霉素类抗生素分类
1. 天然青霉素：如青霉素G，主要对G+菌具强大杀 菌力。但窄谱，不耐酸，不耐酶。
2. 口服青霉素：如青霉素V钾，耐酸可口服。 3. 耐酶青霉素：如双氯青霉素。对产酶金葡菌有强
大杀菌力。 4. 广谱青霉素：如氨苄青霉素。 5. 抗绿脓杆菌青霉素：如替卡西林、哌拉西林、阿
洛西林、美洛西林等。 6. 耐G－菌β内酰胺酶青霉素：如替莫西林
1.4 李司忒氏菌脑膜炎 由单核细胞增多的李司忒氏菌引起的脑膜炎
可用氨苄青霉素加或不加庆大霉素治疗。
对于免疫功能低下而遭受李司忒氏菌感染的 脑膜炎危重病人常用氨苄青霉素加头孢三嗪作为 起始治疗。
1.5 绿脓杆菌感染的药物治疗
1.5.1 抗绿脓杆菌药物：(1)多肽类：如多粘菌素、 粘菌素，因有显著N毒性、肾耳毒性，不作全身应 用，仅以雾化吸入治疗囊性纤维化患者合并支气管 绿脓杆菌感染、烧伤创面感染及眼、皮肤感染；(2) 青霉素类：有替卡西林、哌啦西林、阿洛西林、美 洛西林等；(3)头孢菌素类：头孢他定、头孢哌酮； (4)碳青霉烯类：泰能；(5)单环β-内酰胺类：氨曲南； (6)氨基苷类：妥布、庆大、阿米卡星、奈替米星； (7)氟喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星等。
帕 尼 培 南 / 苯 甲 酰 氨 基 丙 酸 （ Panipenen/ Betamipron ） ： 按 1:1 复 合 制 剂 商 品 名 克 倍 宁 (Carbenin)，抗菌谱极广，抗菌活性强，对G－菌， G+菌，需氧菌和厌氧菌均有良好抗菌活性。ADR 轻微，对肠道菌群影响较小。
美洛培南（Meropenen）：不仅对某些细菌 较亚胺培南稍强，而且对CNS及肾副作用大大减 轻，可用于CNS感染。治疗各种感染1543例，有 效率86.2%，出现副作用1.8%。本品对肾肽酶稳 定，不需合用酶抑制剂。
1.6 青霉素过敏者细菌性脑膜炎的药物治疗 青霉素过敏的脑膜炎患者如头孢不过敏可用
头孢噻肟或头孢三嗪。如头孢也过敏，可用氯霉 素作起始治疗。但如病原体属G－肠杆菌或耐药性 肺炎球菌，用氯霉素就没有效果，此时可用万古 霉素加或不加利福平治疗。对青霉素过敏的李司 忒氏菌脑膜炎患者用SMZco治疗可能有较好疗效。
2.7 中性白细胞减少的病人
(1)当中性白细胞减少病人怀疑为菌血症时， 建议使用头孢他定或一种抗绿脓杆菌青霉素（如 替卡西林、哌拉西林、阿洛西林或美洛西林）或 替卡西林/克拉维酸或亚胺硫霉素类，每种加氨基 甙类抗生素。(2)中性白细胞减少和发热的肿瘤病 人，用万古霉素加上述一种药物作为抗感染起始 治疗；(3)肿瘤病人粒细胞减少者用每日单次剂量 阿米卡星和头孢三嗪或一日多次剂量阿米卡星和 头孢他定作抗感染的起始治疗，均有效。
一代 强 抗G+
弱 抗G－
二代
三代 四代 弱强
强强
第四代头孢菌素（头孢匹罗 Cefpirome, 头 孢吡肟 Cefepime, 头孢唑兰 Cefozoron）
特点：(1)对G+、G－菌和厌氧菌显示广谱抗 菌活性，与第三代相比，抗G+菌活性增强，特别 对链球菌、肺炎球菌及粪链球菌。抗绿脓杆菌作 用可与头孢他定匹敌。
抗生素的合理选用
浙江大学医学院附属第一医院 史美甫
1. 细菌性脑膜炎的抗生素选用
1.1 细菌性脑膜炎的致病菌 最常见的是肺炎球菌、柰瑟氏脑膜炎
球菌以及在儿童中较多见的B型流感嗜血 杆菌。革兰阴性肠杆菌也可引起脑膜炎， 特别是在新生儿、60岁以上老人及经神经 外科手术的病人和免疫功能低下的病人。
注意：细菌性脑膜炎病 情重，来势猛，因此在实验室 检查未完成前，就应立即给予
1.5.3 假单胞菌脑膜炎的药物治疗：推荐使用头孢 他定加一种氨基甙类抗生素（如妥布霉素、 庆大霉素或阿米卡星）。第三代头孢菌素包 括头孢噻肟、头孢唑肟、头孢三嗪、头孢他 定、头孢哌酮等。它们各有各的特点。前三 种头孢兼对G+和G－菌有很强抗菌作用，但对 绿脓杆菌活性比头孢他定和头孢哌酮差很多。 头孢他定是本类中抗绿脓杆菌活性最强者， 但本品对G+球菌的活性较差。头孢哌酮对绿 脓杆菌有较强活性，但对某些G－肠杆菌的活 性比头孢噻肟、头孢唑肟或头孢三嗪差。
抗生素治疗。
1.2 脑膜炎治疗的常用给药方案 治疗脑膜炎应根据培养结果选用合适的抗生
素。但大多数传染病学专家倾向于使用头孢噻肟 和头孢三嗪。这是因为这二药是第三代头孢菌素 类中对革兰阳性菌作用较强的品种，而它们对革 兰阴性菌均有很强杀灭力之故。它们对成人或3 个月以上儿童都适用。
1.3 对青霉素耐药的肺炎球菌脑膜炎
氨曲南：是一种单环β-内酰胺类抗生素。它 的特点：
(1)对G－菌有强大杀菌力；
(2)对绿脓杆菌杀菌力与庆大霉素和哌拉西林接近， 但低于头孢他定；
(3)对大部分质粒介导或染色体介导的β-内酰胺酶高 度稳定，许多对其它抗生素耐药的细菌对本品仍 敏感；
(4)本品肝肾毒性较小。
因此本品治疗许多G－菌和绿脓杆菌感染有 很好疗效。用于腹腔或盆腔感染时宜与甲硝唑或 克林霉素合用；用于病原体未明严重感染或粒细 胞减少伴发热或脓毒症患者宜与抗G+菌药合用。
比阿培南（Biapenen）：已完成Ⅲ期临床。
2.2 有生命危险的成人脓毒病
推荐用第三代头孢（头孢噻肟、头孢唑肟或 头孢三嗪）或替卡西林/克拉维酸，或亚胺硫霉素， 每种再加一种氨基甙类抗生素作起始治疗。替卡 西林又名羧噻吩青霉素。它对G+菌的作用低于青 霉素G，但对G－菌杀菌力比羧苄青霉素强数倍， 对绿脓杆菌杀菌力较强，但绿脓杆菌易对本品耐 药。与克拉维酸合用后，后者可保护替卡西林不 被β-内酰胺酶破坏并增加替卡西林杀菌力和抗菌 谱。主要用于G－菌包括厌氧菌所致的严重感染。
(2)血药浓度高，透过血脑屏障能力强。
(3)提高了对超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）稳 定性，特别对产生染色体介导C类酶的细菌也有 较好活性。
头孢菌素类抗生素皮试
(1)详尽询问药物过敏史。 (2)凡青霉素或其它药皮试阳性或高敏体质者，拟用
头孢前，均须皮试。 (3)凡青霉素过敏性症状明显者，不可作头孢皮试。 (4)头孢皮试须用拟投药进行。 (5)皮试液浓度30μg/0.1ml。 (6)新鲜配制，4～10℃ 24h有效。
泌尿道感染的抗菌药物选用
急性非并发症泌尿道感染 (1)在感染菌未检出前，即可用TMP-SMZ三天 疗法治疗妇女急性膀胱炎。 (2)如TMP-SMZ耐药，用氟喹诺酮三天疗法替 代。 (3)其它替代：呋喃呾啶（较长疗程）、一种口 服头孢或阿莫西林（常耐药）或单剂量磷霉素
耐抗菌药的G－杆菌泌尿道感染
（抗菌药使用后仍反复发作或在医院或诊所中 获得）：
1.7 儿童和新生儿脑膜炎 儿童脑膜炎患者应在抗生素治疗同时，早期
使用地塞米松，可减少听觉损害和其他神经系统 并发症的发生率。
新生儿脑膜炎常由B型链球菌或其它型链球 菌、G－肠杆菌或单核细胞增多的李司忒氏菌引起。 对小于3个月小儿，根据培养结果和敏感性试验， 许多医学专家主张用氨苄青霉素加头孢噻肟加或 不加庆大霉素来治疗。
Peak level which correlates with duraelow which full susceptibility to subsequent doses is restored
PAE
Time (h)
Fig, 1. Postulated temporal relationship between drug concentration and bacterial susceptibility. Abbreviations: MIC=minimun Inhibitory concentration; PAE=postantibiotic effect.
（Temocillin）对产生β内酰胺酶的G－菌包括耐第 三代头孢菌素的大肠杆菌有杀菌作用；福米达西 林（Formidacillin）对肠杆菌科细菌具高度活性， 对绿脓杆菌杀菌力优于哌拉西林，氨曲南及头孢 他定。
头孢菌素类抗生素的抗菌特点
1、第一代头孢：如头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉 定。广谱。主要对G+菌有杀菌力；对G－菌效不 及第二、三代头孢，耐酶性能较差。
2.6 菌血症源于胆管时
(1)哌拉西林或美洛西林（Mezlocillin）联用 甲硝唑；(2)哌拉西林/他唑巴克坦或氨苄青霉素/ 舒巴克坦，加或不加氨基甙类抗生素。美洛西林 与羧苄青霉素、替卡西林、阿洛西林同属抗绿脓 杆菌青霉素。其特点是对需氧菌和厌氧菌都有强 大杀菌力。可广泛用于腹部、盆腔或胆手术感染 的预防。用单剂量即可预防阑尾术或结肠术感染， 其疗效可与甲硝唑或头孢呋辛相当。它在胆汁中 浓度很高并对大多数胆道病原菌有杀灭作用，即 使胆汁郁滞也有效。是急性细菌性胆管炎首选药。