_中药新药质量标准_稳定性_对照品研究的技术要求_的修改说明
新药质量研究基本要求
1、含量测定方法无立体专署性时需设专属性的手性
杂质检查； 2、制剂及贮存过程中有外消旋化的需设对映体检查；
3、有外消旋体或对映体上市的需设立体专署性鉴别。
二、溶出度、释放度
基本概念 溶出度或释放度是指药物在规定的条件下从一定的溶剂中溶出或 释放的速度和程度，是口服固体制剂质量研究与控制的一项重要 指标。我国新药研究指导原则要求①水中难溶性药物制成的口服
样品对比考察要全面
例1：葡萄糖酸奎尼丁缓释片 原开发厂的产品BE与仿制厂产品BO 在 0.1mol/L盐酸和0.1mol/L盐酸－pH7.4的 磷酸盐缓冲液中溶出相似，但却生物不 等效（BE大于90％，BO仅41％）。后 来的研究考察证明两制剂在不同溶剂中 溶出曲线不完全相同，在pH5.4的缓冲液 中溶出明显不同。
前言
质量研究是新药药学研究中的一项重要内容，是 在制备工艺确定之后制定质量标准以全面控制药 品质量、保证临床用药安全有效的重要基础。随 着国内有关研究指导原则的颁布和技术要求的明 确，研究水平在不断提高，但仍存在一些薄弱环 节。在此对有关物质和溶出度研究的基本要求作 一介绍，并结合国内新药研究现状，对新药有关 物质、溶出度研究以及质量研究与标准制定中需 注意的问题谈几点个人意见，希望对大家有所帮 助。
Berlex`s Quinaglute Duratabs溶出曲线
Bolar`s 控释片溶出曲线
例2、茶碱控释片
Searle公司与Key公司的茶碱控释片临 床应用反映不同，溶出度确有差异：前 者受溶剂pH的影响不大，而后者在pH6 以上溶出明显加快。如下图所示：
Searle茶碱控释片三维溶出曲线
明确根据实际考察结果，合理制定质量标准： 1、方法合理：杂质对照品法、主成分自身对照法（加或
中药新药研发申报流程及相关材料说明
中药新药研发申报流程及相关申报材料说明一、中药新药的注册分类及说明1.1注册分类中药新药注册按审批管理的要求分以下几类：1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。
2.新发现的药材及其制剂。
3.新的中药材代用品。
4.药材新的药用部位及其制剂。
5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。
6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。
7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。
8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。
9.仿制药。
1.2说明注册分类1-6的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报，注册分类9的品种为已有国家标准的药品。
二、中药新药的研发及申报流程中药新药的研发申报一般按以下程序进行:选题立项——临床前研究——临床研究——申报审批——正式生产，其中，新药临床前及临床研究的主要内容及注意事项分别列举如下:2.1 新药的临床前研究（一）主要内容：新药的临床前研究主要包括制备工艺（中药制剂包括原药材的来源、加工及炮制）、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学等研究。
新发现中药材还应包括来源、生态环境、栽培（养殖）技术、采收处理、加工炮制等研究。
（二）注意事项：从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）的相应要求，实验动物应符合国家药品监督管理局的有关要求，以保证各项实验的科学性和实验结果的可靠性。
2.2 新药的临床研究（一）主要内容：新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。
新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。
Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。
Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。
对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。
Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。
中药新药研制关键技术介绍
• （二）剂型选择的要求 （1）根据临床需要：如疾病轻、重、急、慢。 急症：注射剂、气雾剂、喷雾剂、含化剂、灌肠剂等。 非急性病：片、胶囊、丸、颗粒、缓释、控释制剂等。 （2）根据用药对象：老人、妇女、儿童。 （3）根据药材有效成分性质：如液体制剂不宜应用挥发 油、矿物药（磁石、朱砂等）、动物药（水牛角、全蝎） （4）根据日服用量选择剂型
量、浓缩相对密度） （3）制法项与质量标准中的制法不同，加水量与加醇
量、干燥条件、辅料用量等均应详述。 5、工艺路程图
（1）概括工艺全过程并表明技术参数。 （2）表明工艺进行的先后顺序。 （3）反映原料、辅料、中间体、半成品、成品投入和 产出的情况。
（三）中试研究 1、中试的定义（放大试验） 按照试验研究制定的工艺，采用类似大生产的设备，试 生产10倍于处方量的成品的研究过程。 2、中试的目的 A、验证工艺的可行性及所得数据的可靠性。 B、对生产成本进行初步估计。 C、评价产品的质量 D、为药理、毒理、质量标准的制定和稳定性考察提供试 验样品，为申请临床研究提供报批样品。
二、中药、天然药物注册分类说明 1.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取 的有效成分及其制剂”
• 是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质 中提取得到的天然的单一成分及其制剂，其单一成分的含量 应当占总提取物的90%以上。 2.“新发现的药材及其制剂”
是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材 规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。
牛膝 250g
杜仲 250g
制成1000片
（二）制剂成型工艺研究
1、概念：制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处 理，制成剂型并形成最终产品的过程。
第六讲 中药质量标准的研究和制订
第六讲中药质量标准的研究和制订质量标准是新药研究中重要组成部分。
质量标准中的各项内容都应做细致的考察试验，各项试验数据要求准确可靠，以保证药品质量可控性和重现性。
1 中药材质量标准1.1 质量标准包括名称、汉语拼音、药材拉丁名、来源、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项。
有关项目内容的技术要求如下：1.1.1 名称、汉语拼音、药材拉丁名按中药命名原则要求制定。
1.1.2 来源来源包括原植(动)物的科名、中文名、拉丁学名、药用部位、采收季节和产地加工等，矿物药包括矿物的类、族、矿石或岩石名、主要成分及产地加工。
1.1.3 性状系指药材的外形、颜色、表面特征、质地、断面及气味等的描述，除必须鲜用的按鲜品描述外，一般以完整的干药材为主；易破碎的药材还须描述破碎部分。
描述要抓住主要特征，文字要简练，术语需规范、描述应确切。
1.1.4 鉴别选用方法要求专属、灵敏。
包括经验鉴别、显微鉴别(组织切片、粉末或表面制片、显微化学)、一般理化鉴别、色谱或光谱鉴别及其它方法的鉴别。
色谱鉴别应设对照品或对照药材。
1.1.5 检查包括杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金属、砷盐、农药残留量、有关的毒性成分及其它必要的检查项目。
1.1.6 浸出物测定可参照《中国药典》附录浸出物测定要求，结合用药习惯、药材质地及已知的化学成分类别等选定适宜的溶剂，测定其浸出物量以控制质量。
浸出物量的限(幅)度指标应根据实测数据制订，并以药材的干品计算。
1.1.7 含量测定应建立有效成分含量测定项目，操作步骤叙述应准确，术语和计量单位应规范。
含量限(幅)度指标应根据实测数据制订。
在建立化学成分的含量测定有困难时，可建立相应的图谱测定方法或生物测定等其它方法。
1.1.8 炮制根据用药需要进行炮制的品种，应制订合理的加工炮制工艺，明确辅料用量和炮制品的质量要求。
1.1.9 性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项,根据该药材研究结果制订。
中药新药分类、研制程序及有关要求
中药新药分类、研制程序及有关要求扬州大学张传力中药学1. 中药新药研发分类一类未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。
二类改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。
三类已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。
四类改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。
五类改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。
六类已有国家药品标准的原料药或者制剂。
2. 研制步异和审批程序2.1. 新药选题选题为关键环节，如选题不当，不但风险大，成功率低，即使研制成功，市场“寿命”也很短。
选题应根据中医药学术特点、优势和国内外医药市场需求信息，针对常见病、多发病、疑难病及功能紊乱性、免疫性疾病，从传统古方、名医验方、民间验方和科研方等方面选方，要求具有科学性、先进性、实用性，强调创新和应用。
凡无特色、属低水平重复或毒副作用严重者不宜开发研制。
可请有关专家咨询论证和进行预实验，然后定方立题。
2.2. 临床前研究新药研究题目确定后，根据新药类别规定进行临床前研究，包括工艺、质量标准、稳定性试验、药理、毒理研究等。
临床前研究结束后，打印各项申报资料，准备上报申请临床研究。
2.3. 临庆研究的审批研制单位将完整的申报资料连同样品报省卫生厅药政处，填写新药临床研究申请表。
【医疗药品管理】新药申报资料中常见问题的分析
中药新药申报资料中常见问题的分析一、药学方面的常见问题（一）、制备工艺及研究资料5，6号资料1、剂型选择的依据（1）未充分了解所选剂型的特点和局限性，盲目求“新”或赶时髦而选择某些新剂型，如蛇胆川贝含片、××皂甙软胶囊。
（2）未考虑临床对所选剂型是否需要，或所选剂型的给药途径是否适于临床适应症。
如生脉滴丸，保心包贴膜用于手术创口；（3）未从处方药物成分的理化性质（如溶解性、酸碱性、极性、解离度、稳定性等）方面，考虑所选剂型是否会影响制剂中药物的释放、吸收或稳定性。
如牛黄不宜做成口服液，水溶性较差，在成品中较难鉴别检查出来。
（4）用药对象选择不合理，治疗牙痛的药制成××香口胶。
（5）用药剂量偏多。
胶囊一次服用6粒以上，偏多；若一次服用量为15克生药，出膏率为10%，1.5克浸膏，若加辅料为2.0克，装0号胶囊，5粒，基本认可。
若一次服用量为50克生药，制成胶囊剂偏多，制成颗粒剂则不会偏多。
若是50克生药，作成胶囊偏多，作成颗粒剂则不偏多，但服用不如胶囊方便，应综合考虑。
（6）同一品种已有多个剂型，但剂改所选剂型并无先进性。
如双黄连栓，用于治疗成人感冒。
2、工艺路线设计（1）设计依据：①未提供；②阐述不够清楚，未从处方药味所含有效成分的理化性质、有关药材提取物的现代药理报道、中医临床用药情况及剂型要求等方面阐述设计思路，以说明处方中各药味的处理方法（如水提、醇提、打粉等）及所采用的成型工艺路线；③设计的理论依据不够充分时，未设计多条工艺路线进行实验对比。
（2）打粉入药：①选择过多药味以生粉入药，造成服用量偏大或卫生学指标难以控制；②未说明药材生粉入药的理由，或提供的依据不够充分。
（3）挥发油的提取与包合：①未提供某些含挥发油药材不提挥发油的依据；②挥发油与制剂的疗效有关，但未考虑提油；③固体制剂中，挥发油未设计对其包合，以增加其稳定性。
（4）醇提与水煎：①对方中药味所含有效成分的性质未加分析，就盲目沿袭传统用药习惯而设计将全方药材用水煎提；如青皮、大黄等②对某些既含水溶性又含醇溶性有效成分的药材，未说明理由而设计单用水提或单用醇提，如丹参、五味子等。
中药新药研究各阶段药学研究质量体系文件
中药新药研究各阶段药学研究质量体系文件
中药新药研究各阶段药学研究质量体系文件是一个系统性的文件集合，用于确保中药新药研究过程中药学研究的规范性和科学性。
以下是中药新药研究各阶段药学研究质量体系文件的一般内容：
1. 药学研究计划：明确药学研究的总体目标和计划，包括研究内容、方法、时间安排和预期成果等。
2. 药品质量标准：详细规定药品的质量标准，包括性状、鉴别、检查、浸出物、含量等，以确保药品质量的稳定性和可靠性。
3. 药品生产工艺：详细规定药品的生产工艺，包括原料选择、加工、提取、浓缩、干燥、制剂等，以确保药品生产过程的规范性和可控性。
4. 药品稳定性研究：对药品在不同环境条件下的稳定性进行系统研究，包括温度、湿度、光照等，以确保药品在储存和运输过程中的质量稳定性。
5. 药学研究总结报告：对药学研究的全面总结，包括研究内容、方法、结果和结论等，以及对研究成果的评价和建议。
6. 其他相关文件：根据具体的研究内容和要求，可能还需要其他相关的文件，如临床试验申请、伦理审查报告等。
这些文件共同构成了中药新药研究各阶段药学研究质量体系文件，为中药新药的研究和开发提供了重要的指导和支持。
在实际应用中，应根据具体的研
究内容和要求，制定相应的药学研究计划和方法，以确保研究的科学性和规范性。
中药新药考试重点[试题]
![中药新药考试重点[试题]](https://img.taocdn.com/s3/m/accc777e24c52cc58bd63186bceb19e8b8f6ec98.png)
1、中药新药研发的主要流程包括哪几项？选题——药学研究——药理研究——申请临床研究——临床研究——申请生产文号——新药生产。
2、我国现行的新药定义是什么？旧定义是什么？为何要如此修订？意义何在？新定义：未曾在中国境内上市销售的药品。
旧定义：我国未生产的药品。
修订理由：老定义是与经济发展的客观要求和药品管理的经济制度的进步相联系的，但随着时代发展有必要提高我国新药研制水平，使我国新药研究能与世界经济、技术发展水平相一致。
意义：a是使我国新药在原有的基础上减少了国内未曾生产但已从国外进口的这一部分药品，使新药研发的空间大大缩小，特别是仿制药的空间越来越小，新药开发的门槛增高迫使研发机构不断提高创制能力。
b打破了新药只能是国内生产的限制，体现了全球经济化的理念，推动制药业的发展，以适应市场需要和增强竞争力。
c与世界药品管理的通行做法和原则接轨，协调药品专利保护和对新药行政保护的关系，降低企业生产成本。
3、国外新药审评带给中国药品审评的启示和思考？国外状况：1美国食品药品监督管理局审评制度2欧盟集中审评与分散审评相结合的双轨制审评3荷兰听证会4日本GCP与透明行政5新西兰审评与救济启示与思考：专家审评；信息公开；听证程序；救济机制4、我国药典共处了几版？现行版是哪一年的？中国药典分成哪几部？各部组成内容如何？基本结构如何？1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005、2010共9版，现行的为2010版第一部2165收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；第二部2271收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料；第三部137收载生物制品、预防药、治疗药、体内诊疗。
基本结构：（一）凡例1名称与编排2检验方法与限度3标准品与对照品4精确度（二）正文名称（英文与汉语拼音），结构式，性状鉴别、检查、含量测定、类别、贮藏、制剂（三）附录组成：制剂通则、检测方法和指导原则、滴定液的配制于标定等（四）索引一部中文、汉语拼音、拉丁名、拉丁学名二部中文索引、英文索引三部中文索引、英文索引5、中药、天然药物的注册分类分成了几类？具体包括哪些？哪几类属于新药？1，未在国内上市销售的等物质从植物、动物、矿物中提取的有效成分及其制剂。
爱问中药天然药物质量标准研究技术要求
兽用中药、天然药物质量控制研究技术指导原则根据《兽药管理条例》和《兽药注册管理办法》的有关规定，针对兽用中药、天然药物制剂的特殊性，拟定质量控制研究技术指导原则。
该指导原则是兽用中药、天然药物研究指导原则体系中的重要组成部分，需要正确认识不同指导原则之间的联系。
鉴于中药本身研究的复杂性，该技术指导原则提倡具体问题具体分析，鼓励根据自身产品的特点进行有针对性的研究。
一、基本原则中药的质量控制是贯穿于中药研发、生产、贮运全过程的系统工程。
需要从原料、工艺、质量标准、稳定性、包装等多方面进行研究。
需要建立原辅料、中间体、成品等的质量标准，进行系统的质量控制。
质量控制研究的基本内容包括：处方及原料、制备工艺、质量研究及质量标准、稳定性研究等。
质量控制研究的目的是保证药物质量的稳定、可控。
二、处方及原料（一）处方中的药材应符合法定药材标准的要求。
若无法定标准的药材，应研究建立相应的药材标准，并附鉴定报告，新的药用植物其基源鉴定需国家级植物研究单位出具鉴定报告。
（二）处方中的提取物应符合法定标准的要求。
其制备方法、工艺参数等均应与法定标准一致，并保留原提取物标准中的含量测定方法。
如对原提取物质控方法进行改进，则应对标准进行修订或增订。
如无法定提取物标准，则应建立相应的提取物标准。
（三）中西复方制剂处方中的化学药品应符合法定标准，并应使用合法来源的原料。
（四）处方中含有毒性药材时，应将其处方量和制成总量，用量与毒性药材法定标准中规定的日用剂量比较，若超过剂量的，应提供相关文献资料说明其安全性。
（五）已有国家标准更改剂型的，其处方药味、处方剂量比例应当与已上市标准一致。
（六）所用药材应明确品种、产地等。
三、制备工艺（一）应按照《兽用中药、天然药物提取纯化工艺研究技术指导原则》进行研究，明确工艺路线、提取溶媒、提取次数、纯化条件、浓缩干燥时间等工艺控制参数。
（二）应进行至少3批、1000个制剂单位的10倍以上的中试试验，以考察中试放大规模后工艺的稳定性和可操作性，并提供相应中试试验和检测数据，以反映工艺放大后的基本情况。
国家对药品质量的新要求
国家对药品质量的新要求
国家对药品质量的新要求主要包括以下几个方面：
1. 安全性：药品必须符合国家药品安全标准，确保患者使用安全，无毒副作用。
2. 有效性：药品必须具有明确的疗效，能够针对疾病的病因和症状进行治疗，且效果明显。
3. 稳定性：药品必须在规定条件下保持其有效性和安全性，不会出现变质、分解等情况。
4. 均一性：药品必须具有均一的成分和一致的质量标准，确保每一批次的药品都具有相同的疗效和安全性。
5. 合法性：药品必须经过国家药品监管部门的批准，并符合相关法律法规的要求。
为了确保药品质量，国家采取了一系列措施，包括加强药品监管、推行药品质量标准、实施药品生产质量管理规范、加强药品检验检测等。
同时，国家还鼓励药品生产企业开展技术改造和科技创新，提高药品质量和安全性。
中药制剂质量及稳定性研究技术指导原则
三、中药制剂质量及稳定性研究技术指导原则根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）的有关要求，参照国家食品药品监督管理局颁布的中药、天然药物研究技术指导原则、现行版中国药典一部“中药质量标准分析方法验证指导原则”，基于“使用安全、质量基本可控、方法适用可行、资料完整规范”的基本要求，并结合中药制剂的特点，制订本技术指导原则。
其目的是指导医疗机构进行中药制剂的质量及稳定性研究，为中药制剂质量评价提供明确统一的研究技术要求。
中药制剂质量研究技术指导原则（一）质量标准制定的原则中药质量标准应能指导中药制剂配制、控制中药制剂质量，以保证中药制剂使用安全有效。
有针对性地规定检测项目以加强对内在质量的控制，检测项目的选择，应本着“简便、快捷、灵敏、专属性强”的原则。
（二）质量标准的编排顺序与一般要求1.质量标准正文的一般构成与编排顺序应与现行版中国药典一部基本一致。
具体编排顺序如下：中文名和汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏。
2.质量标准中每一项质量指标应有相应的检测方法，方法必须具有可行性与重现性，并有明确的结果判定。
除具体品种项下的特殊要求外，标准项目中所有涉及检验的方法与技术按现行版中国药典一部凡例和附录的要求。
3.质量标准中的格式、术语、数值、计量单位、符号、公式应符合现行版中国药典一部的规定，并参照《国家药品标准工作手册》（国家药典委员会编）。
4.检测所需的对照品或对照药材（或对照提取物）均应为中国药品生物制品检定所统一颁发，所使用对照物质的来源、批号等信息必须在申报资料中标明。
5.若使用的对照药材非中检所统一颁发，可自行建立对照药材标准，并经省药检所鉴定标化后使用。
6.检测方法中所用试剂、溶剂应易于得到，尽可能避免使用毒性大的溶剂与试剂（例如：苯、氯仿等）。
操作中需特别处理或注意的地方应注明，对可能出现的危险应予提示。
7.所用试液、缓冲液、指示液、滴定液应尽可能采用现行版中国药典一部已收载的，不应任意增加或改变其浓度，否则应在标准正文中以注解的形式列出配制的方法，并在起草说明中加以说明。
浅谈中药新药质量标准研究的特点及常见问题
2017浅谈中药新药质量标准研究的特点及常见问题【关键词】?中药新药；质量标准研究；含量测定中药新药的质量标准研究是新药研究的重要组成部分。
中药新药是未曾在中国境内上市销售的中药，主要包含新的有效成分、有效部位以及复方制剂等。
其中，有效成分新药的药用物质基本清楚；与化学药类似，不同点是：中药有效成分中的杂质大多为主成分的结构类似物，理化性质及生物活性大多相似，故对限度控制的要求相对较低；有效部位新药的原料药中一般至少含有5%以上相同结构类型的有效成分，其余部分的成分大多不清楚，而中药复方制剂是由多个原料经提取加工制成的，其中有效成分大多不明确，且所含成分的种类多、含量低，在对相关成分进行分析时，分离难、干扰大。
这些使中药新药的质量标准研究具有与化学药不同的特点。
1 中药新药质量标准研究的特点1.1 探索性1.1.1 相关基础研究如需明确特定中药中大致含有哪些成分或哪些结构类型的成分、该药品中什么成分是可能的活性成分、什么分析技术和方法适合于中药的成分分析等，这些工作属新药研究中基础性研究的范畴，也是探索性的工作。
有了充分的相关基础研究的支撑，才能建立起可控性较强的质量标准。
回顾中药质量标准研究的发展历史，可以看出，是基础研究建立起来的新技术、新方法、新指标推动着中药质量标准的水平不断提高。
1.1.2 质控指标的选择选择质控指标时需考虑以下问题：哪些成分与药品的安全性或有效性相关？拟分析成分是否具有代表性和专属性？对照品是否能够获得、现有技术条件是否适合？需尽可能将质控指标与中药的安全性及有效性关联起来，不断探索新的质控指标。
如妇科腔道用固体制剂，可在质量标准中建立pH检查项，避免因药物的酸碱性偏离正常生理状态过多而产生不良影响。
拟采用苷元类成分为质控指标的，需考察因苷类成分的不稳定而带来的影响。
1.1.3 分析方法的研究质量标准中分析方法的研究也是探索性的工作。
中药所含成分较复杂，需要根据产品的特点进行研究，尽可能排除干扰，建立具专属性的分析方法。
(医疗药品)中药新药申报资料中常见问题的分析
中药新药申报资料中常见问题的分析一、药学方面的常见问题（一）、制备工艺及研究资料5，6号资料1、剂型选择的依据（1）未充分了解所选剂型的特点和局限性，盲目求“新”或赶时髦而选择某些新剂型，如蛇胆川贝含片、××皂甙软胶囊。
（2）未考虑临床对所选剂型是否需要，或所选剂型的给药途径是否适于临床适应症。
如生脉滴丸，保心包贴膜用于手术创口；（3）未从处方药物成分的理化性质（如溶解性、酸碱性、极性、解离度、稳定性等）方面，考虑所选剂型是否会影响制剂中药物的释放、吸收或稳定性。
如牛黄不宜做成口服液，水溶性较差，在成品中较难鉴别检查出来。
（4）用药对象选择不合理，治疗牙痛的药制成××香口胶。
（5）用药剂量偏多。
胶囊一次服用6粒以上，偏多；若一次服用量为15克生药，出膏率为10%，1.5克浸膏，若加辅料为2.0克，装0号胶囊，5粒，基本认可。
若一次服用量为50克生药，制成胶囊剂偏多，制成颗粒剂则不会偏多。
若是50克生药，作成胶囊偏多，作成颗粒剂则不偏多，但服用不如胶囊方便，应综合考虑。
（6）同一品种已有多个剂型，但剂改所选剂型并无先进性。
如双黄连栓，用于治疗成人感冒。
2、工艺路线设计（1）设计依据：①未提供；②阐述不够清楚，未从处方药味所含有效成分的理化性质、有关药材提取物的现代药理报道、中医临床用药情况及剂型要求等方面阐述设计思路，以说明处方中各药味的处理方法（如水提、醇提、打粉等）及所采用的成型工艺路线；③设计的理论依据不够充分时，未设计多条工艺路线进行实验对比。
（2）打粉入药：①选择过多药味以生粉入药，造成服用量偏大或卫生学指标难以控制；②未说明药材生粉入药的理由，或提供的依据不够充分。
（3）挥发油的提取与包合：①未提供某些含挥发油药材不提挥发油的依据；②挥发油与制剂的疗效有关，但未考虑提油；③固体制剂中，挥发油未设计对其包合，以增加其稳定性。
（4）醇提与水煎：①对方中药味所含有效成分的性质未加分析，就盲目沿袭传统用药习惯而设计将全方药材用水煎提；如青皮、大黄等②对某些既含水溶性又含醇溶性有效成分的药材，未说明理由而设计单用水提或单用醇提，如丹参、五味子等。
医疗机构应用传统工艺配制中药制剂
医疗机构应用传统工艺配制中药制剂质量及稳定性研究技术指南（征求意见稿）根据《医疗机构制剂注册管理办法》、《总局关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》、《总局办公厅关于做好医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案有关事宜的通知》等有关要求，参照原食品药品监督管理局颁布的《中药、天然药物研究技术指导原则》、现行版《中国药典》收录的“药品质量标准分析方法验证指导原则”和“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”，基于“使用安全、质量基本可控、方法适用可行、资料完整规”的基本要求，结合中药制剂特点，制订本研究指南。
本指南仅代表省食品药品监督管理局对该主题现阶段的关注点。
只要能够满足相关适用的法规和技术要求，也可选择采用其他研究方法。
质量研究技术指南一、制定原则传统中药制剂质量标准应能指导配制、控制质量，以保证制剂的安全性、有效性和均一性。
进行质量标准研究时，应优先考虑制剂的安全性和有效性，结合处方、生产工艺、使用等环节,有针对性地规定检测项目和限度。
制定标准时应尽可能选择“简便、快捷、灵敏、专属性强”的方法，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则，使标准起到保证质量，促进中药制剂研究发展的作用。
制剂的质量标准应符合现行法规、技术规、标准等规定，原则上不得低于《省医疗机构制剂规》的要求。
二、质量研究传统中药制剂质量研究容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要考虑针对性要求，以使质量研究的容能充分地反映制剂的特性及质量变化的情况。
应根据中药制剂的特点，加强专属性鉴别和多成分、整体质量控制。
应建立与药效相关的活性成份或指标成份的含量测定项，必要时采用指纹图谱或特征图谱等方法进行整体质量评价。
质量研究用样品应为三批以上，在中试或生产规模下配制，且处方固定、原辅料来源明确、制备工艺稳定。
质量研究的具体项目、检测方法、验证容应参照《中国药典》及相关通则。
如汤剂可参照合剂的相关要求，丹剂可参照散剂或丸剂项下有关的各项规定。
浅析化学药品研发中对照品(标准品)有关技术要求
浅析化学药品研发中对照品（标准品）有关技术要求【导读】药物的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容之一，药品标准物质也是质量标准和质量研究中不可分割的一部分，是药品质量标准的物质基础。
药品标准物质在新药研究中与产品定性、杂质控制及量值溯源密切相关，标准物质的运用贯穿于质量研究与质量标准的制订工作中。
一概述标准品、对照品系指用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质，即药品标准中使用的具有确定的特性或量值，用于对供试药品赋值、定性、评价测定方法或校准仪器设备的物质，其中标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质。
《药品注册管理办法》规定“中国药品生物制品检定所负责标定和管理国家标准物质”，“申请人在申请新药生产时，应当向中国药品生物制品检定所提供制备该药品标准物质的原材料，并报送有关标准物质的研究资料”。
但在新药研究中，普遍存在对照品（标准品）的应用超前于中检所制备和标定的情况，鉴于新药研究的连续性以及标准物质在新药研究中涉及量值溯源、产品定性、杂质控制及其在药品质量控制中的重要性，标准物质的制备和标定与药品的质量研究、稳定性研究乃至药理毒理学研究中剂量的确定等临床前基础研究间存在密切关系，因此，药品对照品（标准品）的研究（制备与标定）也是药品审评的一项重要内容。
二对照品来源1 所用对照品（标准品）中检所已经发放提供，且使用方法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品（标准品），并提供其标签和使用说明书，说明其批号，不应使用其他来源者；如使用方法与说明书使用方法不同（如定性对照品用作定量用、效价测定用标准品用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等），应采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据；若色谱法含量测定用对照品用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用，不必重新标定。
2 申报临床研究时，如中检所尚无供应，为不影响注册进度，可先期与中检所接洽制备和标定，申报时提供标定报告、标签（应标明效价或含量、批号、使用效期）和使用说明书；也可与省所合作标定，申报时提供标准品或对照品研究资料，“说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据”；标定有困难时，可使用国外药品管理当局或药典委员会发放的对照品（标准品）或国外制药企业的工作对照品（标准品），进行标准制订和其他基础性研究，但应提供其标签（应标明其含量）和使用说明书，能保证其量值溯源性；也可使用国外试剂公司（如sigma公司等）提供的对照品（标准品），但应提供试剂公司该批对照品（标准品）的检测报告（用作含量测定时，应有确定的含量数据），如为高纯度试剂，提供了国外试剂公司检测报告（用作含量测定时，应有确定的含量数据）时，也可使用，并应能保证其量值溯源性，但申请人应及时与中检所接洽对照品（标准品）的标定事宜，临床研究期间完成此工作。
中药质量标准及稳定性
有效控制中药质量 是中药现代化国际化的关键！
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Danshen
丹参药材
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丹参的液相色谱图
（一）化学对照品
（chemical reference substances）
1 来源 国际对照品：由世界卫生组织（WHO）国
际化学对照物质中心制备、标定和分发的化 学对照物质。 国家对照品：中检所（国家药品监督管理局 中国药品生物制品检定所） 其他途径：需验证或结构确证，测定纯度
符合国家药品标准
1 2 34 1 ：黄连对照药材； 2，3：黄连商品； 4 ：小檗碱
（三）对照提取物（reference extracts）
三、稳定性研究
(一)影响中药稳定性的因素 生物变化 物理变化 化学变化
(二)中药稳定性试验
考察项目：质量标准所列的各项检测项目。
1 加速稳定性试验 ➢ 温度 40±2℃，相对湿度 75±5％ ➢ 考察日期为 0、1、2、3 、6个月
2 长期试验 ➢ 建议温度 25±2℃，相对湿度 60±10％ ➢ 考察日期为 0、3、6、9 、12个月
18、24、36个月
3 影响因素试验
➢ 高温试验 60℃下放置10天，于第5天和第10天取样。 若供试品有明显变化（如含量下降5%），应在40℃下 同法进行试验，否则不再进行40℃试验。
中药新药注册药学申报资料
9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等
10、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料
11.提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等
具有法定标准的中药材可不提供
12.生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料
辅料来源及质量标准
相关法规文件
药品注册现场核查要点及判定原则 国食药监注[2008]255号 2008年05月23日 发布为保证药品注册现场核查质量, 根据《药品注册管理办法》制定本要点。要点从药学、药理毒理、临床试验及批量生产过程等四个方面列举了相应的核查项目, 旨在提示现场核查的重点环节和关键要素。
药品说明书样稿
还应包括妊娠期妇女及哺乳期妇女用药药品相互作用若缺乏可靠的试验或者文献依据而无法表述的, 保留该项标题并应当注明“尚不明确”。若某些项目不适宜, 不再保留该项标题。如用于男性药物说明书中的【妊娠期妇女及哺乳期妇女用药】项。
药品说明书样稿
还应包括临床研究儿童用药老年用药药物过量药理毒理药代动力学若缺乏可靠的试验或者文献依据而无法表述的，不再保留该项标题。若某些项目不适宜，不再保留该项标题。如: 用于老年疾病药物说明书中的【儿童用药】项
相关法规文件
关于印发《药品研究实验记录暂行规定》的通知 国药管安［2000］1号 2000年01月03日 发布药品研究实验记录是药品研究机构撰写药品申报资料的依据。真实、规范、完整的实验记录是保证药品研究结果真实可靠的基础。药品研究实验记录暂行规定 第一条 为加强对药品研究的监督管理, 保证药品研究实验记录真实、规范、完整, 提高药品研究的质量, 根据《中华人民共和国药品管理法》、《国家档案法》以及药品申报和审批中的有关要求, 制定本规定。
药学研制现场核查常见缺陷
药学研制现场核查常见缺陷药学研制现场核查（以下简称研制现场核查）的目的主要是通过对药学研制情况（包括处方与工艺研究、样品试制、质量控制研究、稳定性研究等）的原始资料进行数据可靠性的核实和/或实地确证，核实相关申报资料的真实性、一致性。
本文对药学研制现场核查常见缺陷进行列举，供业内同仁参考。
一、质量管理开展药物研究，应当建立与研究内容相适应的组织机构和质量管理体系，应当具有与药物研究内容相适应的人员、设施、设备、仪器等，制订相应的管理制度或标准操作规程并遵照实施。
常见缺陷示例：1、企业未能配备足够数量并具有适当资质的质量控制管理和操作人员；未对操作人员进行所申报品种的相关培训，或培训日期晚于试验日期。
2、样品试制及检验所用设备无标准操作规程、无使用和维修记录，对于国家强制检定器具目录内的设备未进行未定期进行校验/检定。
称样量记录与天平的精度不符。
3、委托研究存真实性问题，如委托单位的成立日期晚于研究合同签署日，委托试验时间与样品试制完成时间有矛盾。
二、处方和工艺处方和工艺研究过程应当科学完整、合理设计，相关研究记录应当真实完整，与申报资料一致。
常见缺陷示例：1、申报资料中的部分处方工艺研究内容在原始记录中未见记载。
2、申报资料与原始记录不一致，如精储工序关键工艺参数为“收集***流量为5L/h”，而批生产记录中时间点***和***采出液流量分别为3L∕h和2L/h；批生产记录中显示成品有充氮气过程，申报资料中未体现该步骤。
3、实际生产工艺与记录不一致，如在配药后灌装前增加IOUm聚丙烯滤芯过滤去除可见异物，但在工艺规程、批生产记录、申报资料中均未体现增加的过滤工序及滤芯相关信息，亦未查见滤芯与药液的相容性研究资料。
三、样品试制研制样品试制记录，特别是关键批次样品的试制记录应当完整保存。
关犍批次样品的处方和生产工艺、过程控制、试制场地和生产线、使用的主要生产设备型号、技术参数及原始记录等应当与申报资料一致。
中药新药研究的技术要求
《中药新药研究的技术要求》目录一、中药新药制备工艺研究的技术要求二、中药新药质量标准研究的技术要求三、中药新药质量稳定性研究的技术要求四、中药新药质量标准用对照品研究的技术要求五、中药新药药理毒理研究的技术要求六、中药新药临床研究的技术要求七、中药注射剂研究的技术要求中药新药制备工艺研究的技术要求制备工艺是中药新药研究的一个重要环节。
中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。
制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提高中药制剂研究水平。
一、剂型选择剂型是药物使用的必备形式。
中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。
应充分发挥各类剂型的特点，尽可能选用新剂型，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小，储运、携带、使用方便的目的。
二、提取工艺研究由于中药新药的研制一般以中药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，除少数情况可直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取。
针对影响提取效果的多种因素，可从三方面进行提取工艺研究。
（一）药材的鉴定与前处理中药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础，投料前原药材必须经过鉴定，符合有关规定与处方要求者方能使用。
此外，还应根据方剂对药性的要求，药材质地、特性和不同提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙，粉碎等加工处理。
凡需特殊炮制的药材，应说明炮制目的，提供方法依据。
（二）提取工艺路线的设计中药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药一般应复方提取。
在工艺设计前应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。
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药政通讯
《中药新药质量标准、稳定性、对照品研究的技术要求》的修改说明
国家药品监督管理局注册司
1 药材质量标准
1.1 增加“性味与归经”项目。
1.2 禁忌合并入“注意”项下。
1.3 检查项下增加“有关毒性成分检查”。
1.4 浸出物测定列为必测项目,原《办法》为“对于有效成分尚不清楚的药材……作浸出物检查”因考虑浸出物测定对药材有一定的控制意义,列为必测项目。
1.5 增加“文献资料和未列入标准正文的鉴别和含量测定研究资料,列入6号资料”的说明,因中药材申报资料6号资料与原办法申报资料4号资料相同,其名称为“药材性状、组织特征、理化性质等研究资料(方法、数据、附图和结论)及文献资料”,研制者常与7号资料的质量标准起草说明混淆,将起草说明照搬入6号资料中,故予明确。
避免资料内容的重复。
2 中药制剂质量标准
2.1 项目:增加浸出物测定;原《办法》有“禁忌”现合并于“注意”;“使用期限”改为“有效期”。
2.2 处方应列出全部药味和用量,并规定以1000个制剂单位的成品量为准。
(原列出全部药味和辅料,未规定1000个制剂单位)。
2.3 为了弥补仅控制单一成分含量的某些不足,增加浸出物测定项目,根据所含成分性质,选择适当的溶剂测定。
2.4 含量测定干扰较大而无法排除时,可测定总类成分的含量或暂将浸出物测定作为质量控制项目。
(原《办法》有可对某原药材作含量测定,以间接控制成分质量,考虑实际
意义不大,删去)。
2.5 增加“含量限量低于万分之一者,应增加另一个含量测定指标或浸出物测定”。
原《办法》无此项目,因考虑复方制剂某单一成分的含量如低于0.01%,难以有效评价质量,故应增加一个指标。
2.6 明确制剂规格包括制剂单位的重量、装量、含量、或一次服用量。
原办法无明确规定,以前的品种规格书写内容常有不规范之处。
3 中药新药稳定性试验要求
稳定性试验“常温条件下”改为“室温条件下”,因“室温”在中国药典有明确的规定。
“常温”提法不规范。
原《办法》中低温加速试验如稳定,相当样品可保存二年,现改为室温考察如稳定可进入临床研究,但必须以室温为主,取消预测保存期二年。
并增加“申报生产时,应继续考察稳定性,标准转正时,确定有效期。
各剂型稳定性考察项目中“无菌”、“微生物限度”、
“安全试验”改为一般可于0月、3月和考察终止时进行3次。
4 质量标准用对照品研究
对照品纯度要求内容改为“鉴别用对照品纯度检查可用薄层色谱法,点样量为鉴别常规点样量的10倍量,…色谱中应不显杂质斑点”。
(原《办法》为“点样100μg,定性用可适当放宽”,点样量太大,难以操作,色斑常严重拖尾,难以判断)。
增加稳定性检查,申报生产时提供稳定性资料。
原《办法》中“3.纯度”,“4.含量”,没有必要分项,对照品规定纯度即可。
增加“对照品使用说明”一项。
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中药新药与临床药理1999年9月第10卷第5期。