EMEA对于治疗哮喘医药产品临床研究中有关有效性方面的考虑
EMEA优效性与非劣效性之间转换的考虑要点
EMEA 《优效性与非劣效性之间转换的考虑要点》审评四部审评八室黄钦审校伦敦，2000 年7 月27 日CPMP/EWP/482/99I. 前言许多近期的申报导致CPMP就优效性、非劣效性和等效性试验的解释进行讨论。
ICH E9（临床试验的统计学原则）中包含了这些问题。
ICH E10 （对照组的选择）的第2步草案以及CPMP有关生物利用度和生物等效性研究指南的注释中也有进一步的相关材料。
但指南未说明实践中生物利用度的某些具体困难。
从更广的角度来说，这些困难与分析时从一个设计目的向另一个目标转换相关。
所讨论的试验的类型是那些设计用于比较新产品与活性对照药的试验。
目的可以是证明：l 新产品的优效性l 新产品的非劣效性或l 两种产品等效当获得试验结果时，它们可以提出另外的解释。
因此优效性试验的结果可能仅足以支持非劣效性，而非劣效性试验的结果可能显示出支持优效性。
另外，等效性试验的结果可以显示出支持更小范围内的等效性。
这一专题满意的方法需要理解可信区间以及得到试验结果和从这些结果中得出结论的方式。
这一理解还有助于我们认识到为什么试验结束后对把握度的计算意义不大。
为简便起见，本文从单个主要变量疗效研究的角度来说明优效性、非劣效性和等效性问题。
在VI 节还对其他情况进行了评论。
整个本文件中假定临床目的的转换不会导致主要变量的选择或定义发生任何变化。
II. 试验目的II.1 优效性试验设计优效性试验是为了检出治疗间的差异。
分析的第一步通常是检验统计学意义，以评价试验结果是否与两种治疗的临床效果无差异的假设相符。
在质量好的试验中，统计学意义的程度（p 值）提示观察到的差异（或较大的值）是偶然产生的，假定事实上并无差异。
概率越小，则假定治疗间真正无差异的可能性越小。
一旦认为“无差异”的假设不可靠，那么一定要估计差异的大小，以评价作用是否有临床意义。
这包括两个方面。
首先，有治疗间差异大小的最佳估计值（点估计）。
对于正态分布的数据，这通常是被看作每个组平均值间观察到的差异。
经口吸入制剂(OIP)临床文件要求的考虑要点
经口吸入制剂（OIP）临床文件要求的考虑要点Points to Consider on the Requirements for Clinical Documentation for Orally Inhaled Products (OIP)1999年5月 欧盟EMEA发布2010年3月 药审中心组织翻译葛兰素史克（中国）投资有限公司翻译药审中心最终核准目录1 前言 (3)2 药学性质和临床研究的要求 (3)2.1 新活性物质 (3)2.2 已知的活性物质 (3)3 吸入装置和临床研究 (4)3.1 定量吸入器（MDI） (5)3.1.1 呼吸-操纵吸入器（BOI） (5)3.1.2. 贮纳器 (6)3.2 干粉吸入器（DPI） (6)3.3 吸入剂量和沉积特征之间的关系 (6)4 治疗等效性研究 (7)5 临床试验和制药质量标准的变更 (8)经口吸入制剂（OIP）临床文件要求的考虑要点1 前言本文件旨在补充吸入性产品药学研究文件指南。
现有指南“定量吸入产品中氟里昂（CFCs）的替换”（75/318/EEC – 委员会条例594/91号）描述了在哮喘领域如何进行吸入产品，尤其是在采用HFAs（非氟里昂）替代CFCs（氟里昂）产品时药物等效性研究。
考虑到“COPD患者治疗用新药临床研究考虑事项”（CPMP/EWP/562/98）和“治疗哮喘新药临床研究指南”（CPMP/EWP/2922/01），本文件也做为其它吸入给药形式和在COPD、哮喘或其他不同治疗领域疾病中药物等效性研究的一般原则。
其他经口吸入制剂药学和临床研究的其他建议，参见下列指南：“局部给药、局部作用药物的临床要求”（CPMP/EWP/239/95）、“采用新推进剂定量吸入器上市后临床研究（PMS）指南”（CPMP/180/95）、“干粉吸入剂研究指南”（CPMP/QWP/158/96）和“加压定量吸入剂（MDI）产品药学研究资料要求的指南”（CPMP/QWP/2845/00）。
EMEA阿尔茨海默氏病药物临床研究指导原则简介
EMEA阿尔茨海默氏病药物临床研究指导原则简介关键字：评价临床药物病人试验测试进行痴呆诊断研究治疗标准认知方法能力摘要：摘要：本文对EMEA阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s Disease，AD）治疗药物临床研究指导原则做一简介，内容主要涉及阿尔茨海默氏病的诊断、临床试验受试者入选标准、疗效评价指标、试验分期及相应要求等。
关键词：阿尔茨海默氏病，临床试验，指导原则痴呆是老年常见病之一，目前相关治疗药物的研发也比较活跃。
EMEA于1998年发布了本指导原则，主要适用于阿尔茨海默氏病（Alzheimer发表于：2009-12-13 21:19:10EMEA阿尔茨海默氏病药物临床研究指导原则简介EMEA阿尔茨海默氏病药物临床研究指导原则简介EMEA阿尔茨海默氏病药物临床研究指导原则简介审评四部审评八室赵建中摘要：本文对EMEA阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s Disease，AD）治疗药物临床研究指导原则做一简介，内容主要涉及阿尔茨海默氏病的诊断、临床试验受试者入选标准、疗效评价指标、试验分期及相应要求等。
关键词：阿尔茨海默氏病，临床试验，指导原则痴呆是老年常见病之一，目前相关治疗药物的研发也比较活跃。
EMEA于1998年发布了本指导原则，主要适用于阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s Disease，AD）治疗药物的临床试验，也可适用于其它类型痴呆。
本文对此指导原则做一简介，以其对国内相关药物的临床试验有所借鉴。
1.诊断1.1痴呆及其严重程度痴呆的诊断标准在《精神障碍诊断统计手册》（DSM-Ⅲ-R, DSM-Ⅳ）和《国际疾病分类第十版》（ICD－10）中进行了定义。
简单的筛选测试，例如“简易精神状态检查”（Mini Mental State Examination，MMSE）等，也可以用来证明认知障碍。
DSM-Ⅳ和ICD－10包括了轻、中、重度痴呆的诊断标准，应以此对研究中纳入病人的痴呆严重程度进行评定，并应说明评定所用的方法。
欧盟药品评价管理局(EMEA)直接接触塑料包装材料指导原则(1)教程文件
2003年10月欧盟药品评价管理局（EMEA）起草了直接接触塑料包装材料指导原则（GUIDELINE ON PLASTICIMMEDIATE PACKAGIN GMATERIALS），并与2005年12月1日发布。
该指导原则根据风险级别，对于直接接触原料药或制剂的塑料包材应进行哪些研究，如何在申报资料中呈现，提供了指导意见。
这一指导原则对于我国直接接触药品的塑料包材研究具有很高的借鉴意义。
因此笔者进行了翻译，特此供业界参考研究。
以下为指导原则正文。
目录1 介绍1.1 目标1.2 概述1.3 一般原则2 在申请上市文件中的位置3 应提交的数据3.1 总体信息3.2 质量标准4 提取研究5 相互作用研究5.1 迁移（浸出）研究5.2 吸附研究6 毒理学资料/文献7 术语解释附件1 申报资料决策树附件2 塑料包装材料申报资料决策树附件3 提交信息对照表1 介绍1.1 目标制定本指导原则旨在替代《医药产品管理办法》3AQ10a的“直接接触塑料包装材料指导原则”，同时进一步强调在原料药和制剂申请上市时，应针对其直接接触药品的塑料包装材料提供相关信息。
本指导原则涉及人用药品和兽药所用的直接接触药品的塑料包装材料的申请。
对于人用药品，本指导原则涉及欧盟法规2003/63/EC（法规2001/83/EC的修正版）附录I第一部分第3单元的章节3.2.1.6、3.2.2.2和3.2.2.7；对于兽药，则涉及欧盟法规2001/82/EC的附录I 第二部分的章节A、C和G。
1.2 概述本指导原则囊括了对直接接触药品塑料包装材料的具体要求。
对于其他包装材料或容器密封系统的特性，如包材性能，本指导原则不会考虑为它们制定一个合适的总体要求。
本指导原则范围仅限于直接接触药品塑料包装材料，也就是与原料药或制剂发生直接接触的包装材料，它们可能只是容器密封系统中的容器、封盖或其他部件的某一部分。
弹性体、天然和人工橡胶不在本指导原则范围之内。
EMEA对抗菌药物说明书中的一些要求
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部门正文内容 20060508 化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 EMEA对抗菌药物说明书中的一些要求杨进波熊燃审评三部杨进波熊燃
摘要：抗菌药物说明书是指导抗菌药物临床使用最重要的工具。
在“FDA对抗菌药物说明书中临床部分的有关要求”一文中介绍了FDA的有关情况。
本文进一步介绍EMEA在抗菌药物说明书中对适应症、用法用量、药效学（微生物分离株的考虑、推荐的折点、临床有效性数据等）的一些要求，希望对规范我国抗菌药物相关研究及说明书的编撰有可借鉴之处。
抗菌药物说明书是指导抗菌药物临床使用最重要的工具。
EMEA于2004年4月颁布了抗菌药物临床评价的指导原则，它是1997年4月版的修订稿，其重要改变之一是要求在抗菌药物说明书中对一些项目进行规范书写，有些地方还可能与FDA略有差异。
本文摘译其中重要部分，以供参考。
一、适应症。
EMEA优效性与非劣效性之间转换的考虑要点
EMEA《优效性与非劣效性之间转换的考虑要点》审评四部审评八室黄钦审校伦敦，2000年7月27日 CPMP/EWP/482/99I.前言许多近期的申报导致CPMP就优效性、非劣效性和等效性试验的解释进行讨论。
ICH E9（临床试验的统计学原则）中包含了这些问题。
ICH E10（对照组的选择）的第2步草案以及CPMP有关生物利用度和生物等效性研究指南的注释中也有进一步的相关材料。
但指南未说明实践中生物利用度的某些具体困难。
从更广的角度来说，这些困难与分析时从一个设计目的向另一个目标转换相关。
所讨论的试验的类型是那些设计用于比较新产品与活性对照药的试验。
目的可以是证明：l 新产品的优效性l 新产品的非劣效性或l 两种产品等效当获得试验结果时，它们可以提出另外的解释。
因此优效性试验的结果可能仅足以支持非劣效性，而非劣效性试验的结果可能显示出支持优效性。
另外，等效性试验的结果可以显示出支持更小范围内的等效性。
这一专题满意的方法需要理解可信区间以及得到试验结果和从这些结果中得出结论的方式。
这一理解还有助于我们认识到为什么试验结束后对把握度的计算意义不大。
为简便起见，本文从单个主要变量疗效研究的角度来说明优效性、非劣效性和等效性问题。
在VI节还对其他情况进行了评论。
整个本文件中假定临床目的的转换不会导致主要变量的选择或定义发生任何变化。
II.试验目的II.1优效性试验设计优效性试验是为了检出治疗间的差异。
分析的第一步通常是检验统计学意义，以评价试验结果是否与两种治疗的临床效果无差异的假设相符。
在质量好的试验中，统计学意义的程度（p值）提示观察到的差异（或较大的值）是偶然产生的，假定事实上并无差异。
概率越小，则假定治疗间真正无差异的可能性越小。
一旦认为“无差异”的假设不可靠，那么一定要估计差异的大小，以评价作用是否有临床意义。
这包括两个方面。
首先，有治疗间差异大小的最佳估计值（点估计）。
对于正态分布的数据，这通常是被看作每个组平均值间观察到的差异。
EMEA “治疗抑郁药物临床研究指南说明”中有关抗抑郁药物临床研究特殊问题的几点考虑
发布日期20060124栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价EMEA “治疗抑郁药物临床研究指南说明”中有关抗抑郁药物临床研究特殊问题的标题几点考虑作者王水强赵建中部门正文内容审评四部王水强赵建中摘要：本文介绍了抗抑郁药物临床研究中的一些特殊问题，包括安慰剂应用、复发与再燃、增加适应症、难治性患者、老年患者和儿童患者等内容。
关键词：抑郁症药物治疗临床试验特殊问题在开发治疗抑郁的药品时，可能会遇到一些特殊问题，需特别关注。
1、安慰剂的使用：临床研究应该证明药物的抗抑郁活性，有效剂量或剂量范围的确切（unambiguous）证据。
在抗抑郁治疗的过程中，由于安慰剂效明显而且不稳定，试验药品与参比制剂间的疗效差异没有统计学意义并不能确切提示治疗等效，所以试验药品与参比制剂间的抗抑郁疗效比较（depression comparisons）是难以解释的。
实际上，在临床研究中，大约有1/3到2/3的试验采用阳性药物对照作为第三组，活性对照药物的作用可能并不明显优于安慰剂。
在特定的试验中，由于有效率是如此不确定，因而不能确定非劣效的阈值。
作为证明疗效的研究手段，非劣效试验并非唯一选择。
从科学的角度出发，与活性药物比较显示优效性可能是一种可取的方法，但需要与安慰剂进行随机、双盲比较研究，以便对疗效进行适当评估。
此外，为鉴别疾病表现与药物的不良反应，与安慰剂比较也是有价值的。
在伦理学上对应用安慰剂尚有争议，特别是在急性发作期和/或门诊病人中进行研究时。
但是，批准未确证活性的一种药品用于治疗抑郁症有害于公众健康，在伦理学上不能接受。
在研究中应注意采取措施，以尽量减小给患者带来的损害：如通过限制研究疗程（6周的治疗应该是充分的，若延长治疗周期，应采用安全防备措施）；病情恶化时允许撤出试验；在开放情况下给予标准治疗等。
因而，本指南推荐采用包括安慰剂和活性对照的三臂试验。
2、复发与再燃（Relapse and Recurrence）复发是本次发作症状再次出现，再燃（recurrence）是出现新的发作症状，而反跳和撤药反应见于撤药时。
《奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的中国专家共识》要点
《奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的中国专家共识》要点支气管哮喘（哮喘）是一种慢性气道炎症性疾病，具有明显的异质性和复杂的病理生理特征。
近年来，哮喘的患病率呈上升趋势，成为严重的公共卫生问题已引起全球的高度重视。
2010～2011年在我国8个省市进行的流行病学调查结果显示，我国14岁以上人群的哮喘患病率为1.2%，其中约2/3为过敏性哮喘。
重症哮喘患者中过敏性哮喘的比例高达50%～90%。
哮喘的未控制率高达34.5%。
中重度哮喘患者对医疗资源的占有远高于轻度患者，切音哮喘死亡的风险也显著升高。
2016年中国哮喘防治指南推荐的中重度哮喘患者按第3～4级、即低高剂量吸入激素和长效β2-受体激动剂（ICS/LABA）复合制剂、或叠加噻托溴銨/白三烯受体拮抗剂/茶碱。
采用第4级治疗仍有持续的哮喘症状或急性发作的患者则按重度哮喘进入第5级治疗，其中抗IgE单克隆抗体推荐用于第4级治疗不能控制的中～重度过敏性哮喘（证据等级A）。
研究结果表明，大多数哮喘患者是接触过敏原引起的，IgE介导的Ⅰ型变态反应在其发病机制中起至关重要的作用。
奥马珠单抗(Omalizumab)是重组人源化抗IgE单克隆抗体，是哮喘领域的第一个靶向治疗药物。
目前在全球以上市十余年，至今已有13万以上哮喘患者的使用经验。
一、中重度过敏性哮喘的定义和诊断根据2016年中国哮喘防治指南，中度哮喘定义为经第3级治疗能达到完全控制者。
重症哮喘的定义是：在过去一年中，需要使用全球哮喘防治创议（GINA）建议的第4和第5级哮喘药物治疗（高剂量ICS和LABA 或白三烯受体拮抗剂/茶碱），才能够控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”的哮喘。
符合中重度哮喘的诊断标准至少一项过敏原检测指标阳性者即可诊断为中重度过敏性哮喘。
二、IgE病理生理学和过敏性哮喘发病机制当个体暴露于过敏原时，活化B细胞分化成浆细胞，合成并分泌IgE。
IgE受体包括高亲和力受体（FcεRⅠ）和低亲和力受体（FcεRⅡ）两种类型，前者表达于肥大细胞、嗜碱粒细胞，后者表达于B细胞、单核巨细胞、嗜酸粒细胞和树突状细胞等。
EMEA关于药物相互作用研究指南简介
EMEA关于药物相互作用研究指南简介本指南说明应与下列文件结合使用。
● CPMP关于GCP的指南● CPMP关于生物利用度和生物等效性研究的指南● CPMP关于人体药代动力学研究的指南● CPMP关于分析方法验证的指南● CPMP关于医疗产品申请上市许可的临床试验的生物统计方法学的指南● CPMP关于手性活性物质研究的指南● CPMP关于新药动物药代动力学和代谢试验安全性评估的安全性指南● CPMP关于多次给药毒性研究的安全性指南● CPMP关于单次给药毒性研究的安全性指南● CPMP关于儿童医疗产品临床研究的指南● CPMP关于复方药物的指南1．概述在药代动力学（特别是药物的代谢）和药效学领域，药物相互作用研究的焦点已经从特别的试验观察转变为设计合理的试验。
根据药物的结构、理化特性以及人体外试验数据，可选择性进行体内试验。
以这些试验结果为依据，可以对临床相关药物相互作用的风险性提供预测，最终为临床用药提供越来越广泛和科学的信息。
本指南的目的在于：●根据新化学物质的理化特性、药代动力学和药效学特点，概述相互作用研究的要求。
●对SPC中呈现的已获得信息提出框架建议。
此外，本指南的还对是否需要进行体内试验提出限定，因而减少了临床前和临床试验的数量。
本文件中，“相互作用”定义为由于合并治疗药物、饮食因素或社会习惯如吸烟或饮酒等导致药物的药效学和/或药代动力学发生改变。
其它可能发生相互作用而导致药物处置发生改变的因素，如年龄、性别、体力活动、种族起源以及用药时间等不在本指南讨论范围之内。
公认的对于很多治疗窗宽（therapeutic margin）的化合物来说，药动学的相互作用可能几乎没有临床意义。
2．临床相关的药物相互作用在药物开发期间区分出可检测的药物相互作用和临床相关的药物相互作用，是十分重要的。
以下相互作用是“临床相关”的：●当药物的疗效和/或毒性发生改变，以至需要对药物的剂量进行调整，或需要医疗干预时。
治疗哮喘的新一类药物
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EMEA优效性与非劣效性之间转换的考虑要点
EMEA《优效性与非劣效性之间转换的考虑要点》审评四部审评八室黄钦审校伦敦，2000年7月27日 CPMP/EWP/482/99I.前言许多近期的申报导致CPMP就优效性、非劣效性和等效性试验的解释进行讨论。
ICH E9（临床试验的统计学原则）中包含了这些问题。
ICH E10（对照组的选择）的第2步草案以及CPMP有关生物利用度和生物等效性研究指南的注释中也有进一步的相关材料。
但指南未说明实践中生物利用度的某些具体困难。
从更广的角度来说，这些困难与分析时从一个设计目的向另一个目标转换相关。
所讨论的试验的类型是那些设计用于比较新产品与活性对照药的试验。
目的可以是证明：l 新产品的优效性l 新产品的非劣效性或l 两种产品等效当获得试验结果时，它们可以提出另外的解释。
因此优效性试验的结果可能仅足以支持非劣效性，而非劣效性试验的结果可能显示出支持优效性。
另外，等效性试验的结果可以显示出支持更小范围内的等效性。
这一专题满意的方法需要理解可信区间以及得到试验结果和从这些结果中得出结论的方式。
这一理解还有助于我们认识到为什么试验结束后对把握度的计算意义不大。
为简便起见，本文从单个主要变量疗效研究的角度来说明优效性、非劣效性和等效性问题。
在VI节还对其他情况进行了评论。
整个本文件中假定临床目的的转换不会导致主要变量的选择或定义发生任何变化。
II.试验目的II.1优效性试验设计优效性试验是为了检出治疗间的差异。
分析的第一步通常是检验统计学意义，以评价试验结果是否与两种治疗的临床效果无差异的假设相符。
在质量好的试验中，统计学意义的程度（p值）提示观察到的差异（或较大的值）是偶然产生的，假定事实上并无差异。
概率越小，则假定治疗间真正无差异的可能性越小。
一旦认为“无差异”的假设不可靠，那么一定要估计差异的大小，以评价作用是否有临床意义。
这包括两个方面。
首先，有治疗间差异大小的最佳估计值（点估计）。
对于正态分布的数据，这通常是被看作每个组平均值间观察到的差异。
抗组胺药物治疗咳嗽变异性哮喘的有效性研究文献的Meta分析
抗组胺药物治疗咳嗽变异性哮喘的有效性研究文献的Meta分析抗组胺药物治疗咳嗽变异性哮喘的有效性研究文献的Meta分析【摘要】目的：本Meta分析通过对咳嗽变异性哮喘病人中接受抗组胺药物治疗的治疗组与未接受抗组胺药物治疗的对照组进行对比，评价抗组胺药物治疗咳嗽变异性哮喘的有效性。
方法：通过广州医科大学图书馆计算机检索中国期刊网全文数据库。
收集2010年01月-2015年05月公开发表的抗组胺药物治疗咳嗽变异性哮喘的有效性研究文献，严格按照标准筛选后，评估文献质量后提取资料数据,利用Review Manager 5.2统计软件进行meta分析。
结果：筛选出符合纳入标准的文献8篇，共有386例病人进入本次研究，结果显示：两组治疗的有效性有明显差异(RR=1.23, 95%CI:1.13～1.34,P<0.00001)。
结论：在咳嗽变异性哮喘病人中，接受抗组胺药物治疗的疗效明显优于未接受抗组胺药物治疗的疗效。
抗组胺药物可用于治疗咳嗽变异性哮喘。
【关键词】咳嗽变异性哮喘抗组胺药Meta分析咳嗽变异性哮喘是以慢性咳嗽为主要或唯一症状的特殊型哮喘，其实质是慢性气道炎症。
由于咳嗽变异性哮喘患者缺乏典型的喘息症状，临床上常导致误诊、误治，使部分患者发展成为典型的哮喘。
目前，临床对咳嗽变异性哮喘还没有统一的治疗方案【1】。
因此，对现有文献的研究结果进行Meta分析将有助于客观的评价抗组胺药物对咳嗽变异性哮喘的治疗效果。
使大家对抗组胺药物对咳嗽变异性哮喘的治疗效果有更深刻的了解。
由于临床研究的局限性,真正的随机对照研究仍十分缺乏。
本文将在严格纳入标准的前提下，对现有的咳嗽变异性哮喘病人中接受抗组胺药物治疗的治疗组与未接受抗组胺药物治疗的对照组的研究和观察性研究结果进行Meta分析。
1.资料与方法1.1文献检索通过广州医科大学图书馆计算机检索中国期刊网全文数据库（CNKI）。
检索近 5 年来国外关于咳嗽变异性哮喘病人中接受抗组胺药物治疗与未接受抗组胺药物治疗的随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）。
具有特定参比制剂的缓释制剂的临床试验——EMEA指导原则节选
发布日期20050412栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题具有特定参比制剂的缓释制剂的临床试验——EMEA指导原则节选作者文宇部门正文内容审评三部文宇摘要：该指南从临床角度阐释了缓释制剂研发以及进行临床试验时考虑的要点及其原理，对缓释制剂国内研发者和评价者不无裨益。
由于篇幅所限，本文仅为节选译文。
1.适宜制成缓释制剂的药物只有在药物活性成份同时具有如下特征时才宜制成缓释制剂：——有效、安全；——在体内和/或每日的给药间期，不需要以高血药浓度产生和维持充分的疗效；——具有剂量－反应相关性，如可以确认不良反应的高发生率源自所使用的常释制剂活性成份含量增加和/或使用较低的缓释制剂剂量可产生满意的临床作用。
如果活性药物具有如下特征，通常更适宜研发成缓释制剂：——具有短的或者相对短的固有消除半衰期和/或作用，——需要长期治疗，降低给药次数可能改善患者的顺应性。
1.1缓释剂型合理性以下资料对于缓释的合理性阐述有帮助：——新制剂的临床益处，——特别是新制剂的治疗学进步的价值，至少或多或少地减少给药次数，简化治疗以及可能具有新适应证，降低不良反应，增加活性并改善患者顺应性，并提供适当证据。
提交的用于支持上市申请的资料必须提供全面的合理性：——剂型的选择，详细说明体外和/或体内行为，——活性成份规格的选择。
1.2 申请的适应证同一活性成份其缓释制剂的适应证与常释制剂可能不同，因此可申请增加一个新适应证（例如，硝酸盐衍生物）或者减少适应证。
其中：——对于需快速和短期起治疗作用时，缓释剂型可能不适用；——不能从一个适应证直接外推到另一个适应证。
2.临床试验的目的人体研究具有双重目的，即：——首先，虽然不能充分说明获得了延长作用，但仍然需要建立新剂型明确的体内缓释特性；——其次，验证该制剂具有延长的治疗作用，同时验证该缓释制剂可能保证治疗的安全有效。
这两个“验证”阶段（生物药剂学的和治疗学的）可分为以下几部分。
哮喘治疗强调个体化_靖九江
中国医药报/2015年/3月/13日/第003版询医谈药哮喘治疗强调个体化本报记者靖九江“哮喘治疗最重要的是预防发作和坚持用药，用药慢慢减少。
对哮喘而言，事实上发作治疗是下策，不让它发作是上策。
”这是中国工程院院士钟南山在日前默沙东于佛山召开的“2015第六届呼吸高峰论坛”上发表的见解。
本次论坛中，我国著名的呼吸疾病专家对国内外哮喘相关指南的更新动态，进行了深入的分析与方向性解读。
国际最新指南：吸入激素治疗范围扩大不久前，全球哮喘防治创议(GINA)委员会根据近年来的研究数据等,再次对GINA进行了修订（即GINA2014）。
在谈到其要点时，浙江大学医学院附属第二医院李雯教授指出，相对于之前版本，GINA2014在哮喘定义、儿童哮喘的诊断、评估、治疗和管理等方面有较多更新。
要点一，完善对哮喘的定义：即哮喘是一种异质性疾病，通常以慢性气道炎症为特征，其定义包括呼吸症状病史如喘息、气促、胸闷与咳嗽，这些症状随时间可有变化，在强度上可变化；同时具有可变的呼气性气流受限。
要点二，更加重视可变性呼气气流受限在哮喘诊断中的意义：强调了肺功能测定的重要性，要求尽可能在治疗前进行肺功能测定，而不是依靠“典型症状”诊断哮喘；除常规舒张试验、激发试验、PEF变异率外，“4周抗炎治疗后肺功能明显改善”和“不同次就诊测定肺功能显著差异”可以作为“可逆性气流阻塞”的证据。
要点三，调整了对哮喘控制水平的评估，主要改变为：将“当前临床控制”更名为“哮喘症状控制”；症状控制评估中去掉了肺功能评估，仅将肺功能作为未来风险的危险因素。
要点四，继续强调基于控制水平调整治疗方案，对阶梯治疗方案进行了更新，增加了不同阶梯的“首选”控制药物推荐。
要点五，强调哮喘的个体化治疗：对不同患者而言，治疗方案需将患者的疾病特征或分型、患者偏好以及在临床实践中可能出现的问题（包括吸入技术、依从性和治疗花费）考虑在内，开展个体化治疗；因患者病情不同，帮助患者明确其治疗目标也非常重要。
欧洲药品评价局EMEA和欧洲药品质量管理局(EDQM)介绍
欧洲药品评价局EMEA和欧洲药品质量管理局（EDQM）介绍一九九四年经欧共体与欧洲议会协商后，以设在法国的欧洲药典委员会秘书处为基础成立了欧洲药品质量管理局(EDQM)。
相对于设在英国伦敦主要负责对新药和新生物制品审评的欧洲药品审评委员会(EMEA)，EDQM主要功能之一是对上市后的仿制药品的监督管理，其主要监管手段是对产品的Certification of Suitability和对通过欧洲各国家官方药品检验所（OMCL）之间的欧洲网络系统来对药品的市场监督。
EMEA （European Medicines uation Agency）翻译为欧洲药品评价局，其机构正在改革变化中，首先，EMEA将从现有的“欧洲药品评价局(European Medicines uation Agency，EMEA) 更名为“欧洲药品局(European Medicines Agency，EMA)“。
欧洲药品质量理事会EDQM （European Directorate for the Quality of Medicines）作为另一重要欧洲官方药管机构，欧洲药品质量管理局是由欧洲药典委员会技术秘书处演化而来，它有很多职能，具体职能如下：1、欧洲药典委员会的技术秘书处提供技术支持2、负责欧洲药典及相关产品的出版与发行3、负责化学药物标准品和生物制品标准品的制备与销售4、负责对欧洲药典各论的适用性认证5、负责构建欧洲官方药品检验实验室网络，承担生物制品批签发与上市药品的监督任务。
EMEA和EDQM之间的关系？欧洲药品评价局EMEA(European Agency for the uation of Medicinal Products)是欧洲官方药管机构之一，它有很多职能，其中很重要的一点就是负责药品（制剂）上市核准程序；而欧洲药品质量理事会EDQM（European Directorate for the Quality of Medicines）作为另一重要欧洲官方药事管理机构，它有很多职能，如：建立药品的质量标准以供欧洲药典委员会使用，制备标准品CRS，执行COS程序最终颁发COS证书等等。
EMEA发布药品首次用于人体研究的指导原则
EMEA发布药品首次用于人体研究的指导原则
范鸣
【期刊名称】《药学进展》
【年(卷),期】2008(32)1
【摘要】欧盟医药管理局（EMEA）已于2007年7月公布了旨在指导项目发起
者对具安全性高风险医药产品从临床前研究进入早期临床研究的指导原则。
EMEA 称，在2006年英国的一项灾难性临床试验中健康受试者因使用Tegenero公司开发的抗CD28人源化单克隆抗体产品TGN1412而出现严重不良反应后，它便开
始会同欧盟成员国各主管当局及欧委会着手起草这项指导原则，并在2007年5月23日前广泛征求保健专家和公众对草案的点评，然后召开由保健专家、监督官员、病人代表、学术界及工业界人士参加的会议，讨论反馈意见，最终敲定该指导原则文本。
【总页数】1页(P48)
【作者】范鸣
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】R951
【相关文献】
1.食药监总局发布人体生物等效性试验豁免指导原则 [J],
2.食品药品监管总局发布医疗器械软件注册技术审查指导原则 [J],
3.国家药监局发布生物等效性研究的统计学指导原则和高变异药物生物等效性研究技术指导原则 [J],
4.国家食品药品监督管理总局发布生物类似药研发与评价技术指导原则 [J], 本刊讯
5.国家食品药品监督管理局发布《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 [J],因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
EMEA又公布了两个有关生物仿制药的指南
EMEA又公布了两个有关生物仿制药的指南
陈舒意（摘）
【期刊名称】《国外药讯》
【年(卷),期】2006(000)001
【摘要】欧洲医药局（EMEA）又公布了两个有关生物仿制药的CHMP（人用医
药产品委员会）指南草案，涉及促红细胞生成素和细胞集落刺激因子（rG—CSF）。
指南中涉及非临床及临床问题，并解释了CHMP审评所要求的研究和文件。
指南
的关键内容是可比较性，即如何显示生物仿制药相对于参照产品的可比较性。
【总页数】2页(P5-6)
【作者】陈舒意（摘）
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】R95
【相关文献】
1.EMEA公布α干扰素指南 [J], 郑晓虹（摘）
2.EMEA公布通用名药物集中审批指南 [J], 郑晓琼（摘）
3.EMEA公布中小企业欧盟批准系统指南 [J], 郑晓琼（摘）
4.11008 EMEA为欧盟生物技术及生物仿制药企业制定更多的指南 [J], 金伟秋（摘）
5.EMEA公布流感疫苗指南草案 [J], 郑晶心
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发布日期20050914
栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价
标题EMEA对于治疗哮喘医药产品临床研究中有关有效性方面的考虑
作者罗柱李娅杰赵德恒
部门
正文内容
审评三部罗柱李娅杰赵德恒
摘要：哮喘的发病率近年来呈增加的趋势，目前许多医疗产品被注册或正在研发用以治疗哮喘，由于哮喘治疗的复杂性，其临床研究也面临许多复杂
问题。
在此将欧盟《关于治疗哮喘医药产品临床研究指南》中关于有效性方
面进行摘译，以期为广大药品研发机构及临床研究机构进行相关研究时提供
有益的借鉴。
1、特殊关注的问题
慢性阻塞性肺病（COPD）和哮喘的病因学不同，但可在同一病人合并存在。
在纳入试验病例时需区别COPD和哮喘，同时应将那些合并有COPD
且为主要情况的病例应从哮喘临床试验中排除。
试验人群中可能含有符合纳入标准的吸烟病例，应记录其吸烟史并将其作
为分析指标来评价吸烟对试验结果的影响。
2、合理定位研发产品
目前将哮喘的治疗药物分为控制用药和缓解用药两大类。
控制用药需长期服用，包括对症药物和抗炎药物。
缓解用药如短效支气管扩张剂。
申请人需明确研发的新产品与当前治疗的关系，该产品是用于主要治疗还是协同治疗，是作为缓解症状用药还是控制疾病用药。
3、病例的选择
在考虑临床试验的病例入选标准时，应先用现有指南对哮喘诊断作一定义。
这通常以临床症状和症状的可逆性为基础。
诊断须以入组前某一预先规定时间内的肺功能参数为基础。
吸入短效β受体激动剂后FEV1的可逆性通常应大于15％。
在控制药物治疗的患者中这一数值很难达到，在此种情况下，可以用一个合理的数值来替代。
在随机入组前患者的哮喘须保持临床稳定一定的时间，以使能达到试验设计的基线，且患者没有并发感染。
哮喘稳定性的标准应在研究方案中描述。
若受试产品的作用机制涉及患者的特异免疫状态，应对其作描述，例如某抗炎药物作用于免疫系统而起作用，在基线时嗜酸性细胞和IgE的水平就应当予以描述。
在评价治疗的风险与获利时，哮喘的风险取决于其严重程度。
原则上希望某一产品用不同的临床试验来分别验证其对不同分级的哮喘的治疗作用：间歇状态、轻度持续、中度持续、重度持续。
产品的申报适应症只能包括其经过验证且能达到有利的风险/获利比率的哮喘分级。
临床方法学的标准化非常重要。
应当在呼吸功能测试、吸入装置的使用、顺应性和日志卡的填写等方面充分的培训受试者。
老人和儿童需要有更多的考虑，在下文中讨论。
4、研究设计
4.1药效学研究
初期的人体试验应提供初步的安全性数据和治疗性试验的拟定给药剂量。
应研究药物的作用机制并和其他相关药物作对比分析。
应进行初期和后续的药效学研究（可理解为Ⅰ期和Ⅱ期临床试验），且应当双盲和安慰剂对照。
这些试验可包括病人和健康志愿者，值得注意的是哮喘严重程度影响吸入药物在肺部的沉积，进而影响药物的疗效，从而使吸入制剂的疗效从来自于非哮喘受试者数据的分析受到限制。
4.2药动学研究
应当描述产品的药动学特征、吸收、生物利用度、消除特点。
吸入药物应说明其全身吸收的程度及体内过程。
4.3量效关系
在随机、双盲、安慰剂对照研究中，应描述剂量相关的效应及不良反应。
使用一个或多个剂量的阳性对照药是有用的，因为安慰剂或阳性对照药的使用使评价的分析更灵敏。
这些研究应说明量效曲线的关键部分，并确定最低有效剂量。
试验设计取决于受试药物的药理特点。
对于β受体激动剂而言，可用FEV1或呼气峰流速/最大呼气流量（PEF）作为药效学终点指标来研究其累积的剂量效应。
对于抗炎药而言，几组固定剂量的平行研究是必须的。
此外也可能需要其他一些检测，如检测支气管反应或某些针对药物作用机制的药效学检测。
4.4主要疗效研究
疗效研究的设计取决于产品是作为缓解用药还是控制用药。
4.4.1缓解用药
缓解药物的临床试验应当是平行、双盲、随机、对照设计。
疗效可能会在为期4周的短期试验中体现，但需要更长期的试验来验证疗效是否能维持且没有药物耐受。
4.4.2控制用药
吸入糖皮质激素是绝大多数患者控制用药的首选药物，因此这类药通常是对照药的选择。
用于慢性治疗的药物需经过至少6个月的随机、双盲、平行对照试验的验证。
5、对照药与伴随治疗
5.1对照药
5.1.1缓解用药
对照药的选择取决于哮喘的严重程度。
对于间歇状态的患者，首选的是三个治疗组的研究，受试药物同安慰剂和短效β受体激动剂对照。
对于程度分级更高的患者，应进行阳性对照试验，短效β受体激动剂是首选的对照药。
在此情况下，缓解用药应当在足够的基础治疗的前提下使用。
5.1.2控制用药
除较轻的间歇状态哮喘患者目前不推荐使用控制治疗外，吸入糖皮质激素
被认为是控制哮喘的治疗选择。
对于拟用于一线控制治疗的药物，应进行阳性对照试验，在试验中应分级验证对不同程度的哮喘的疗效，并将受试药同吸入糖皮质激素进行比较。
糖皮质激素应根据哮喘的严重程度使用足够的剂量和足够的时间。
对于轻度持续哮喘的患者，推荐使用包括安慰剂在内的三个治疗组研究。
尽管研究的治疗周期至少需要6个月，但安慰剂组观察时间较短是可以接受的。
对于病情更重的患者，受试药物应与足够剂量的吸入糖皮质激素进行比较。
如果受试药物不拟替代吸入糖皮质激素，需作附加设计以安慰剂作对照观察受试药物的疗效。
另外，还应考虑第三个治疗组使用标准升级阳性药物为对照药。
5.2伴随治疗
必须要确保患者的现有治疗方案符合其哮喘分级。
尽管伴随的抢救治疗不能被忽视，但伴随治疗方案应尽可能简化，以避免可能对结果的评价产生影响。
所有伴随治疗的运用，包括支气管扩张剂、口服糖皮质激素、吸入糖皮质激素、抗生素、粘痰溶解剂、抗氧化剂等等，均要详细记录。
各治疗组间伴随治疗的不平衡可能会影响到结果，事先应有适宜的分析方法来解决这一可能。
这一分析方法须满足出现偏差的限度，且能评价由随机化治疗引起的治疗效应。
6、推荐的主要及次要终点指标
6.1肺功能
FEV1和PEF都反映了气道阻塞程度，被当作平喘药物疗效的肺功能指标。
不管用何种方法检测气道阻塞程度，都应评价该方法的可重复性和敏感性。
试验末次用药后肺功能检测的时间选择应规范化并作记录。
一日间气道阻塞性变化对肺功能结果的影响应考虑在内。
若使用家用检测设备，可重复性是至关重要的，可考虑使用电子日志记录来证实检测的时间。
其他肺功能检测，如肺活量和低肺容积的最大呼气流量，可被用作哮喘试验的补充终点指标。
其他的肺功能检测可用于II期试验中。
6.2临床指标
公认的临床指标包括症状积分和缓解药物的使用情况。
在较严重的哮喘治疗中，可用恶化率来评价控制用药治疗的疗效。
恶化率没有通用的定义，但最有效的参数是症状积分、使用抢救药物的情况和气道阻塞的客观加剧。
病情恶化和其程度应事先在方案中定义，同样还要定义有临床意义的恶化次数变化程度。
严重的恶化包括：需要使用口服糖皮质激素、哮喘所致的非计划性就诊、哮喘所致的急诊就诊、连续2天PEF下降超过30％、因哮喘导致的住院治疗。
哮喘控制是一个结合了上述临床终点指标的概念，这一概念可为长期临床终点指标提供有用的评价。
其他临床相关的合理替代定义也是可行的。
6.3主要终点指标的选择
最合适的主要终点指标的选择取决于药物是被作为缓解药物亦或是控制
药物使用，还取决于哮喘严重程度分级。
6.3.1缓解用药
对于一个用于缓解用药的新短效支气管扩张剂而言，其药效学已经有早期试验所证实，重点应在于气道阻塞的检测。
6.3.2控制用药
对于一个用于轻度持续状态哮喘治疗的控制药物而言，应同时重点关注肺功能和症状相关的临床指标。
同时设定肺功能和症状指标两个终点指标的一个好处就是不需要针对显著性分级作多样性调整。
对中度或重度持续状态哮喘而言，症状相关的指标尤其重要。
这些指标包括病情恶化的频率和哮喘控制的评价。
6.4次要终点指标的选择
当上述的终点指标不被作为首要指标使用时，可选择其为次要终点指标。
另外许多其他的次要指标可提供有用的信息，这些指标可衡量病情的不同方面，应当通过已有资料来说明其有效性。
例如慢性哮喘，其指标包括症状积分、使用抢救药物的情况、夜间症状、运动耐力、病情恶化率和生活质量。