药物代谢动力学(7章)
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第七章 药物代谢动力学 （Pharmacokinetics）
一、基本概念与药动学参数及其意义 （一）房室模型（compartment model) （二）药物消除动力学过程 （三）表观分布容积(Vd) （四）血浆清除率(Cl、Cltotal) （五）消除速率常数（Kel）和半衰期（t1/2) （六）稳态血药浓度（Css） 二、药动学参数计算
Kel = 0.693/t1/2 = Cl/Vd = 2.303b
b: logC～t 直线斜率。
Kel:表示单位时间内机体能消除药物的 固定分数或百分比，单位为时间的倒数。
如某药的Kel＝0.2h-1，表示机体每小时 可消除该小时起点时体内药量的20％ 。 Q：一种药物Kel = 0.5 h-1, t1/2 = ?
Administration
immediately distributed evenly around the compartment …..
Stirrer
Excretion
Metabolism
and subjected to loss by metabolic deactivation and excretion.
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ****
零级动力学过程：恒量消除 血药浓度～时间关系(AUC, C～t) ：直线 对数血药浓度～时间关系(logC～t): 曲线 半衰期(t1/2 = 0.5· Co/Kel)：不恒定，剂量依赖 Alcohol，heparin，phenytoin，aspirin： 高浓度时遵循零级动力学消除。
不管初始剂量如何，体内血药浓度充分降 低后，消除总是符合一级动力学过程。
大多数药物以一级动力学消除
一级动力学消除特点： 1.恒比消除。 2.消除速率与C成正比。 3. t1/2恒定，与C0无关。 4.AUC：普通坐标作图 为凹型曲线；对数作 图呈直线。 5.速率常数Kel (1/h)
零级动力学消除特点：
一级动力学过程：恒比消除 血药浓度～时间关系(AUC，C～t) : 曲线 对数血药浓度～时间关系(logC～t): 直线 (b＝-Kel/2.303) 半衰期(T1/2＝0.693/Kel) ：恒定值。 图
２、零级动力学过程： 药物在单位时间内定量消除，又称恒量 消除 ，与体内药量无关。 dC/dt = －Kel 积分得: C = Co － Kel · t，AUC为直线方程。 C = 1/2Co时，t = t1/2: t1/2 = 0.5· Co/Kel **零级消除的t1/2与剂量成正比，是剂量依赖 型半衰期。
A: t1/2
= 0.693/Kel = 0.693/0.5 = 1.39 h
Ⅱ、一级消除半衰期(half-life, t1/2)及意义： 血药浓度下降一半所需的时间。是决定 给药间隔时间等的重要参数。 血浆药物消除半衰期（t1/2）虽然独立 于X，但受Cl及Vd双重制约。 Cl大, t1/2短; Vd 大, t1/2长。
当每t1/2给药一次时，其峰值（Css- max） 与谷值（Css- min）的比值为2，缩短给药 间隔可以减少Css波动（图）。
稳态血药浓度Css：药物吸收与消除速度 相等(经5个半衰期达到稳态浓度或从体内 消除)。 ①单次给药时，经5个t1/2体内药量消除 >96%。 （计算） ②恒速静脉滴注时，血药浓度没有波动地 逐渐上升，经5个t1/2达到稳态浓度(Css， 坪值)。(图)
T1/2与临床给药方案
T1/2 < 30min:
TI低（肝素）采用静脉输注; TI高（青霉素）6-8小时给药一次。 T1/2在0.5~8 h之间，主要考虑TI和给药方便: TI低：每个T1/2或更短时间给药一次，或iv; TI高：每个T1/2或更长时间间隔给药。 T1/2在8~24 h： 每隔一个T1/2给药一次，必要时首剂加倍。 T1/2 > 24 h: 一天一次，必要时首剂加倍。
1）一房室模型： 假定身体由一个房室组成，给药后 药物立即均匀地分布于整个房室，并以 一定的速率从该室消除。
The body is considered as a single, well-stirred compartment.
Drug is administered directly into the system…..
Vd的生理意义： 60 kg个体含60%体液， 6％体重是血浆. Vd = 3.6 L 仅在血浆分布； 3.6 L < Vd < 36 L 有(外周)体液分布； Vd = 36 L 均匀分布； Vd > 36 L 外周组织分布为主； Vd >100L 集中分布在特定组织、器官 或骨、脂肪。
dC 1 当n＝ 1时， ＝ k eC ＝ k eC , dt ket 将上式积分得： Ct＝C0 e ，取自然对数 lnCt＝lnC0 k e t ke 换算成常用对数 logCt＝logC0 t， 2.303 C0 2.303 t＝log ， Ct ke
根据直线方程：
2）二房室模型： 假定身体由两个房室组成，即 中央室 (血流丰富的器官如心、肝、 肾)和周边室 (血流量少的器官如骨、 脂肪)。给药后药物立即分布到中央室， 然后再缓慢分布到周边室。
一房室和二房室
二房室模型
房室模型药动学曲线
C0
Ka
Kel
C0 Ka K12 Kel K21
大多数药物呈二房室模型分布、代谢
图
消除 5单位/h
2.5单位/h 1.25单位/h
消除2.5单位/h 2.5单位/h 2.5单位/h
零级动力学: 恒量消除
一级动力学: 恒比消除
back 图
３、米氏动力学过程： aspirin, digoxin，ethanol等。 Michaelis-Menten方程： VmC dC/dt = Km + C Km：米氏常数，Vm：最大反应速率。
**清除率是设计合理的长期给药方案时 最重要的药代动力学参数。 临床通常要求稳态血药浓度(Css)维持在已 知的有效浓度范围(治疗窗)。当药物清除和 给药速度相等时，就达到Css 。稳态时：
给药速度 = Cl Css
（五）消除速率常数Kel 、半衰期t1/2 Ⅰ、一级消除速率常数Kel 是药物瞬时消除速率与当时药量的比 值（单位：h-1, min-1），为常数，是决定 t1/2的参数，但其本身又取决于Cl及Vd，故 不是独立的药动学指标。但瞬时消除速率 不是常数，先快后慢（图）。
Vd = X/Cp = 体内药量/血药浓度
Vd的意义：反映药物分布的广泛程度， 或药物与组织结合的程度。
Vd = X/Cp = Dose/Cp
表观分布容积（Vd）是独立的药动学 参数，不是实际的体液容积，取决于 药物在体液的分布。 Vd大的药物，主要分布于细胞内液及组织 间液（外周组织）。 Vd小的药物与血浆蛋白结合多，较集中于 血浆（血液）。 Vd不因药量（剂量）X多少而变化。
③连续分次给药，即每隔一定时间(如一个 t1/2)给予等量药物时，血药浓度波动上升， 经5个t1/2达Css。（图） ④首剂加倍（负荷剂量, loading dose）：可 使血药浓度迅速达到Css。t1/2特长或特短 的或零级动力学药物不可用。（图）
Ct Steady state concentration
Kel logCt ＝ logC0 － t 2.303
当Ct＝1/2C0时，t为药物半衰期（half life， t1/2），即血浆药物浓度下降一半所需时间，是表 示药物消除速度的重要参数。
t1 / 2
2.303 2.303 0.693 log2 ＝0.301 ＝ ke ke ke
*****
Cl = Kel · Vd = X/AUC Cl = Dose/AUC
Cl的意义：
单位时间内有多少毫升血中的药物被清除；
正确估算药物体内消除速度的唯一参数； 正确设计临床给药方案。
CL D AUC 0
a l0-liter aquarium, contains 10,000 mg of crud. concentration = 1 mg/ml. Clearance = 1 L/h aquarium filter and pump clear 1 liter of water per hour.
1.恒量消除。 2.消除速率与C无关。
3. t1/2不恒定，与C0成正比。 4. AUC: 普通坐标为直线;对 数作图呈凸型曲线。 5.速率常数Kel (mg/h) 6.常由体内药量过大所致。 血药浓度充分降低后转 为一级动力学。
（三）表观分布容积(Vd) 指体内药物总量与血药浓度的比值。 药物按血浆浓度分布所需的体液容积：
（二）药物消除动力学过程
dC n ＝ kelC dt
式中： n＝1时为一级动力学（first-order kinetics） n＝0时为零级动力学（zero-order kinetics） Kel：消除速率常数。
１、一级动力学过程： 药物在单位时间内以恒定百分率消除， 又称恒比消除，体内药量(Ｘ)的消除速率 dX/dt与当时体内药量成正比。 dX/dt = －Kel· X Kel：一级消除速率常数。 对血浆药物浓度C: dC/dt = －Kel· C
一、基本概念与药动学参数及其意义 （一）房室模型（compartment model) 房室：不是解剖学或生理学空间,为假设 分割空间，是一抽象概念。 但有物质基础，根据药物吸收、分布、代 谢和消除过程科学划分。可因人、给药途 径、计算方法不同而不同。 常用模型：一房室模型，二房室模型； 不常用：三房室以上模型。
（六）稳态血药浓度（Css） Css是恒速连续给药达到稳态时的平均 血药浓度，应该与预期的有效浓度相等。 必要时可以按达到的Css与预期的Css 比值调整剂量或给药速度（RA）。
Css = Dm· F/Vd· Kel· τ
Dm:维持剂量；F：生物利用度;τ:给药 间隔时间。
分次定时定量给药时，Css上下波动。此时 血药浓度稳定在下一次给药前的谷浓度和给 药后的峰浓度之间。
表观分布容积（Vd）的临床意义：
１、可计算产生期望的血药浓度（C）所需 的给药剂量。 ２、可估计药物的分布范围： Vd大：血药浓度低～～周边室分布， Vd小：血药浓度高～～中央室分布。 ３、分析体内药物排泄、蓄积情况。
（四）血浆清除率(Cl或Cltotal)： 单位时间内一定容积血浆中的药物被消 除（单位：L· h-1 ）。 血浆清除率（Cl）是肝肾等清除率的总 和，是另一个独立于体内药量（X）的重要 药动学参数，Cl受肝肾功能的影响。 或：
t1/2 = log2 × 2.303/Kel = 0.693/Kel
(Kel = Cl/Vd)
一级消除药物半衰期是常数，与药浓无 关。 但是，t1/2受疾病、年龄、合并用药、给 药次数等因素的影响。
半衰期(t1/2)临床意义：
1. 同类药物分为长效、中效、短效的依据； 2. 连续用药间隔时间与t1/2成正比； 3. 肝、肾功能不良， t1/2会延长； 4. 估计药物的体存量： ⑴一次用药大约经5个t1/2基本消除（96.9％) ⑵连续用药大约经5个t1/2达到稳态血药浓度(Css) 5. 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能。 6. 调整临床给药剂量，剂量随t1/2的增加而减少。
体内血药浓度常常很低，即Km>>C， 此时，米氏方程简化为： Vm dC/dt = C Km Vm/Km为常数，即这时药物消除速率 与药浓成正比，为一级动力学过程。
如血药浓度C很高，C>>Km，则米氏方程： Vm· C dC/dt = 简化为： Km + C Vm· C dC/dt = = Vm C 这时药物消除速率与药浓无关，为零级动力 学过程, 按最大速率消除。
Initial increase
First order elimination
time
go
Ct
time
back
5个t1/2
back
7 6 5 4 3 2 1 0 0 5
toxic plasma conc.
effective
一、基本概念与药动学参数及其意义 （一）房室模型（compartment model) （二）药物消除动力学过程 （三）表观分布容积(Vd) （四）血浆清除率(Cl、Cltotal) （五）消除速率常数（Kel）和半衰期（t1/2) （六）稳态血药浓度（Css） 二、药动学参数计算
Kel = 0.693/t1/2 = Cl/Vd = 2.303b
b: logC～t 直线斜率。
Kel:表示单位时间内机体能消除药物的 固定分数或百分比，单位为时间的倒数。
如某药的Kel＝0.2h-1，表示机体每小时 可消除该小时起点时体内药量的20％ 。 Q：一种药物Kel = 0.5 h-1, t1/2 = ?
Administration
immediately distributed evenly around the compartment …..
Stirrer
Excretion
Metabolism
and subjected to loss by metabolic deactivation and excretion.
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ****
零级动力学过程：恒量消除 血药浓度～时间关系(AUC, C～t) ：直线 对数血药浓度～时间关系(logC～t): 曲线 半衰期(t1/2 = 0.5· Co/Kel)：不恒定，剂量依赖 Alcohol，heparin，phenytoin，aspirin： 高浓度时遵循零级动力学消除。
不管初始剂量如何，体内血药浓度充分降 低后，消除总是符合一级动力学过程。
大多数药物以一级动力学消除
一级动力学消除特点： 1.恒比消除。 2.消除速率与C成正比。 3. t1/2恒定，与C0无关。 4.AUC：普通坐标作图 为凹型曲线；对数作 图呈直线。 5.速率常数Kel (1/h)
零级动力学消除特点：
一级动力学过程：恒比消除 血药浓度～时间关系(AUC，C～t) : 曲线 对数血药浓度～时间关系(logC～t): 直线 (b＝-Kel/2.303) 半衰期(T1/2＝0.693/Kel) ：恒定值。 图
２、零级动力学过程： 药物在单位时间内定量消除，又称恒量 消除 ，与体内药量无关。 dC/dt = －Kel 积分得: C = Co － Kel · t，AUC为直线方程。 C = 1/2Co时，t = t1/2: t1/2 = 0.5· Co/Kel **零级消除的t1/2与剂量成正比，是剂量依赖 型半衰期。
A: t1/2
= 0.693/Kel = 0.693/0.5 = 1.39 h
Ⅱ、一级消除半衰期(half-life, t1/2)及意义： 血药浓度下降一半所需的时间。是决定 给药间隔时间等的重要参数。 血浆药物消除半衰期（t1/2）虽然独立 于X，但受Cl及Vd双重制约。 Cl大, t1/2短; Vd 大, t1/2长。
当每t1/2给药一次时，其峰值（Css- max） 与谷值（Css- min）的比值为2，缩短给药 间隔可以减少Css波动（图）。
稳态血药浓度Css：药物吸收与消除速度 相等(经5个半衰期达到稳态浓度或从体内 消除)。 ①单次给药时，经5个t1/2体内药量消除 >96%。 （计算） ②恒速静脉滴注时，血药浓度没有波动地 逐渐上升，经5个t1/2达到稳态浓度(Css， 坪值)。(图)
T1/2与临床给药方案
T1/2 < 30min:
TI低（肝素）采用静脉输注; TI高（青霉素）6-8小时给药一次。 T1/2在0.5~8 h之间，主要考虑TI和给药方便: TI低：每个T1/2或更短时间给药一次，或iv; TI高：每个T1/2或更长时间间隔给药。 T1/2在8~24 h： 每隔一个T1/2给药一次，必要时首剂加倍。 T1/2 > 24 h: 一天一次，必要时首剂加倍。
1）一房室模型： 假定身体由一个房室组成，给药后 药物立即均匀地分布于整个房室，并以 一定的速率从该室消除。
The body is considered as a single, well-stirred compartment.
Drug is administered directly into the system…..
Vd的生理意义： 60 kg个体含60%体液， 6％体重是血浆. Vd = 3.6 L 仅在血浆分布； 3.6 L < Vd < 36 L 有(外周)体液分布； Vd = 36 L 均匀分布； Vd > 36 L 外周组织分布为主； Vd >100L 集中分布在特定组织、器官 或骨、脂肪。
dC 1 当n＝ 1时， ＝ k eC ＝ k eC , dt ket 将上式积分得： Ct＝C0 e ，取自然对数 lnCt＝lnC0 k e t ke 换算成常用对数 logCt＝logC0 t， 2.303 C0 2.303 t＝log ， Ct ke
根据直线方程：
2）二房室模型： 假定身体由两个房室组成，即 中央室 (血流丰富的器官如心、肝、 肾)和周边室 (血流量少的器官如骨、 脂肪)。给药后药物立即分布到中央室， 然后再缓慢分布到周边室。
一房室和二房室
二房室模型
房室模型药动学曲线
C0
Ka
Kel
C0 Ka K12 Kel K21
大多数药物呈二房室模型分布、代谢
图
消除 5单位/h
2.5单位/h 1.25单位/h
消除2.5单位/h 2.5单位/h 2.5单位/h
零级动力学: 恒量消除
一级动力学: 恒比消除
back 图
３、米氏动力学过程： aspirin, digoxin，ethanol等。 Michaelis-Menten方程： VmC dC/dt = Km + C Km：米氏常数，Vm：最大反应速率。
**清除率是设计合理的长期给药方案时 最重要的药代动力学参数。 临床通常要求稳态血药浓度(Css)维持在已 知的有效浓度范围(治疗窗)。当药物清除和 给药速度相等时，就达到Css 。稳态时：
给药速度 = Cl Css
（五）消除速率常数Kel 、半衰期t1/2 Ⅰ、一级消除速率常数Kel 是药物瞬时消除速率与当时药量的比 值（单位：h-1, min-1），为常数，是决定 t1/2的参数，但其本身又取决于Cl及Vd，故 不是独立的药动学指标。但瞬时消除速率 不是常数，先快后慢（图）。
Vd = X/Cp = 体内药量/血药浓度
Vd的意义：反映药物分布的广泛程度， 或药物与组织结合的程度。
Vd = X/Cp = Dose/Cp
表观分布容积（Vd）是独立的药动学 参数，不是实际的体液容积，取决于 药物在体液的分布。 Vd大的药物，主要分布于细胞内液及组织 间液（外周组织）。 Vd小的药物与血浆蛋白结合多，较集中于 血浆（血液）。 Vd不因药量（剂量）X多少而变化。
③连续分次给药，即每隔一定时间(如一个 t1/2)给予等量药物时，血药浓度波动上升， 经5个t1/2达Css。（图） ④首剂加倍（负荷剂量, loading dose）：可 使血药浓度迅速达到Css。t1/2特长或特短 的或零级动力学药物不可用。（图）
Ct Steady state concentration
Kel logCt ＝ logC0 － t 2.303
当Ct＝1/2C0时，t为药物半衰期（half life， t1/2），即血浆药物浓度下降一半所需时间，是表 示药物消除速度的重要参数。
t1 / 2
2.303 2.303 0.693 log2 ＝0.301 ＝ ke ke ke
*****
Cl = Kel · Vd = X/AUC Cl = Dose/AUC
Cl的意义：
单位时间内有多少毫升血中的药物被清除；
正确估算药物体内消除速度的唯一参数； 正确设计临床给药方案。
CL D AUC 0
a l0-liter aquarium, contains 10,000 mg of crud. concentration = 1 mg/ml. Clearance = 1 L/h aquarium filter and pump clear 1 liter of water per hour.
1.恒量消除。 2.消除速率与C无关。
3. t1/2不恒定，与C0成正比。 4. AUC: 普通坐标为直线;对 数作图呈凸型曲线。 5.速率常数Kel (mg/h) 6.常由体内药量过大所致。 血药浓度充分降低后转 为一级动力学。
（三）表观分布容积(Vd) 指体内药物总量与血药浓度的比值。 药物按血浆浓度分布所需的体液容积：
（二）药物消除动力学过程
dC n ＝ kelC dt
式中： n＝1时为一级动力学（first-order kinetics） n＝0时为零级动力学（zero-order kinetics） Kel：消除速率常数。
１、一级动力学过程： 药物在单位时间内以恒定百分率消除， 又称恒比消除，体内药量(Ｘ)的消除速率 dX/dt与当时体内药量成正比。 dX/dt = －Kel· X Kel：一级消除速率常数。 对血浆药物浓度C: dC/dt = －Kel· C
一、基本概念与药动学参数及其意义 （一）房室模型（compartment model) 房室：不是解剖学或生理学空间,为假设 分割空间，是一抽象概念。 但有物质基础，根据药物吸收、分布、代 谢和消除过程科学划分。可因人、给药途 径、计算方法不同而不同。 常用模型：一房室模型，二房室模型； 不常用：三房室以上模型。
（六）稳态血药浓度（Css） Css是恒速连续给药达到稳态时的平均 血药浓度，应该与预期的有效浓度相等。 必要时可以按达到的Css与预期的Css 比值调整剂量或给药速度（RA）。
Css = Dm· F/Vd· Kel· τ
Dm:维持剂量；F：生物利用度;τ:给药 间隔时间。
分次定时定量给药时，Css上下波动。此时 血药浓度稳定在下一次给药前的谷浓度和给 药后的峰浓度之间。
表观分布容积（Vd）的临床意义：
１、可计算产生期望的血药浓度（C）所需 的给药剂量。 ２、可估计药物的分布范围： Vd大：血药浓度低～～周边室分布， Vd小：血药浓度高～～中央室分布。 ３、分析体内药物排泄、蓄积情况。
（四）血浆清除率(Cl或Cltotal)： 单位时间内一定容积血浆中的药物被消 除（单位：L· h-1 ）。 血浆清除率（Cl）是肝肾等清除率的总 和，是另一个独立于体内药量（X）的重要 药动学参数，Cl受肝肾功能的影响。 或：
t1/2 = log2 × 2.303/Kel = 0.693/Kel
(Kel = Cl/Vd)
一级消除药物半衰期是常数，与药浓无 关。 但是，t1/2受疾病、年龄、合并用药、给 药次数等因素的影响。
半衰期(t1/2)临床意义：
1. 同类药物分为长效、中效、短效的依据； 2. 连续用药间隔时间与t1/2成正比； 3. 肝、肾功能不良， t1/2会延长； 4. 估计药物的体存量： ⑴一次用药大约经5个t1/2基本消除（96.9％) ⑵连续用药大约经5个t1/2达到稳态血药浓度(Css) 5. 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能。 6. 调整临床给药剂量，剂量随t1/2的增加而减少。
体内血药浓度常常很低，即Km>>C， 此时，米氏方程简化为： Vm dC/dt = C Km Vm/Km为常数，即这时药物消除速率 与药浓成正比，为一级动力学过程。
如血药浓度C很高，C>>Km，则米氏方程： Vm· C dC/dt = 简化为： Km + C Vm· C dC/dt = = Vm C 这时药物消除速率与药浓无关，为零级动力 学过程, 按最大速率消除。
Initial increase
First order elimination
time
go
Ct
time
back
5个t1/2
back
7 6 5 4 3 2 1 0 0 5
toxic plasma conc.
effective