药物代谢动力学(7章)

第七章 药物代谢动力学 （Pharmacokinetics）
一、基本概念与药动学参数及其意义 （一）房室模型（compartment model) （二）药物消除动力学过程 （三）表观分布容积(Vd) （四）血浆清除率(Cl、Cltotal) （五）消除速率常数（Kel）和半衰期（t1/2) （六）稳态血药浓度（Css） 二、药动学参数计算
Cl = Kel · Vd = X/AUC Cl = Dose/AUC
Cl的意义：
单位时间内有多少毫升血中的药物被清除；
正确估算药物体内消除速度的唯一参数； 正确设计临床给药方案。
CL D AUC 0
a l0-liter aquarium, contains 10,000 mg of crud. concentration = 1 mg/ml. Clearance = 1 L/h aquarium filter and pump clear 1 liter of water per hour.
1）一房室模型： 假定身体由一个房室组成，给药后 药物立即均匀地分布于整个房室，并以 一定的速率从该室消除。
The body is considered as a single, well-stirred compartment.
Drug is administered directly into the system…..
当每t1/2给药一次时，其峰值（Css- max） 与谷值（Css- min）的比值为2，缩短给药 间隔可以减少Css波动（图）。

稳态血药浓度Css：药物吸收与消除速度 相等(经5个半衰期达到稳态浓度或从体内 消除)。 ①单次给药时，经5个t1/2体内药量消除 >96%。 （计算） ②恒速静脉滴注时，血药浓度没有波动地 逐渐上升，经5个t1/2达到稳态浓度(Css， 坪值)。(图)
A: t1/2
= 0.693/Kel = 0.693/0.5 = 1.39 h
Ⅱ、一级消除半衰期(half-life, t1/2)及意义： 血药浓度下降一半所需的时间。是决定 给药间隔时间等的重要参数。 血浆药物消除半衰期（t1/2）虽然独立 于X，但受Cl及Vd双重制约。 Cl大, t1/2短; Vd 大, t1/2长。
（二）药物消除动力学过程
dC n ＝ kelC dt
式中： n＝1时为一级动力学（first-order kinetics） n＝0时为零级动力学（zero-order kinetics） Kel：消除速率常数。
１、一级动力学过程： 药物在单位时间内以恒定百分率消除， 又称恒比消除，体内药量(Ｘ)的消除速率 dX/dt与当时体内药量成正比。 dX/dt = －Kel· X Kel：一级消除速率常数。 对血浆药物浓度C: dC/dt = －Kel· C

Vd的生理意义： 60 kg个体含60%体液， 6％体重是血浆. Vd = 3.6 L 仅在血浆分布； 3.6 L < Vd < 36 L 有(外周)体液分布； Vd = 36 L 均匀分布； Vd > 36 L 外周组织分布为主； Vd >100L 集中分布在特定组织、器官 或骨、脂肪。
*****
零级动力学过程：恒量消除 血药浓度～时间关系(AUC, C～t) ：直线 对数血药浓度～时间关系(logC～t): 曲线 半衰期(t1/2 = 0.5· Co/Kel)：不恒定，剂量依赖 Alcohol，heparin，phenytoin，aspirin： 高浓度时遵循零级动力学消除。
Kel = 0.693/t1/2 = Cl/Vd = 2.303b
b: logC～t 直线斜率。

Kel:表示单位时间内机体能消除药物的 固定分数或百分比，单位为时间的倒数。
如某药的Kel＝0.2h-1，表示机体每小时 可消除该小时起点时体内药量的20％ 。 Q：一种药物Kel = 0.5 h-1, t1/2 = ?
③连续分次给药，即每隔一定时间(如一个 t1/2)给予等量药物时，血药浓度波动上升， 经5个t1/2达Css。（图） ④首剂加倍（负荷剂量, loading dose）：可 使血药浓度迅速达到Css。t1/2特长或特短 的或零级动力学药物不可用。（图）
Ct Steady state concentration

一级动力学过程：恒比消除 血药浓度～时间关系(AUC，C～t) : 曲线 对数血药浓度～时间关系(logC～t): 直线 (b＝-Kel/2.303) 半衰期(T1/2＝0.693/Kel) ：恒定值。 图




２、零级动力学过程： 药物在单位时间内定量消除，又称恒量 消除 ，与体内药量无关。 dC/dt = －Kel 积分得: C = Co － Kel · t，AUC为直线方程。 C = 1/2Co时，t = t1/2: t1/2 = 0.5· Co/Kel **零级消除的t1/2与剂量成正比，是剂量依赖 型半衰期。
一、基本概念与药动学参数及其意义 （一）房室模型（compartment model) 房室：不是解剖学或生理学空间,为假设 分割空间，是一抽象概念。 但有物质基础，根据药物吸收、分布、代 谢和消除过程科学划分。可因人、给药途 径、计算方法不同而不同。 常用模型：一房室模型，二房室模型； 不常用：三房室以上模型。
Administration
immediately distributed evenly around the compartment …..
Stirrer
Excretion
Metabolism
and subjected to loss by metabolic deactivation and excretion.

图位/h
消除2.5单位/h 2.5单位/h 2.5单位/h
零级动力学: 恒量消除
一级动力学: 恒比消除
back 图
３、米氏动力学过程： aspirin, digoxin，ethanol等。 Michaelis-Menten方程： VmC dC/dt = Km + C Km：米氏常数，Vm：最大反应速率。
2）二房室模型： 假定身体由两个房室组成，即 中央室 (血流丰富的器官如心、肝、 肾)和周边室 (血流量少的器官如骨、 脂肪)。给药后药物立即分布到中央室， 然后再缓慢分布到周边室。
一房室和二房室
二房室模型
房室模型药动学曲线
C0
Ka
Kel
C0 Ka K12 Kel K21
大多数药物呈二房室模型分布、代谢
不管初始剂量如何，体内血药浓度充分降 低后，消除总是符合一级动力学过程。
大多数药物以一级动力学消除
一级动力学消除特点： 1.恒比消除。 2.消除速率与C成正比。 3. t1/2恒定，与C0无关。 4.AUC：普通坐标作图 为凹型曲线；对数作 图呈直线。 5.速率常数Kel (1/h)
零级动力学消除特点：
表观分布容积（Vd）的临床意义：
１、可计算产生期望的血药浓度（C）所需 的给药剂量。 ２、可估计药物的分布范围： Vd大：血药浓度低～～周边室分布， Vd小：血药浓度高～～中央室分布。 ３、分析体内药物排泄、蓄积情况。
（四）血浆清除率(Cl或Cltotal)： 单位时间内一定容积血浆中的药物被消 除（单位：L· h-1 ）。 血浆清除率（Cl）是肝肾等清除率的总 和，是另一个独立于体内药量（X）的重要 药动学参数，Cl受肝肾功能的影响。 或：
dC 1 当n＝ 1时， ＝ k eC ＝ k eC , dt ket 将上式积分得： Ct＝C0 e ，取自然对数 lnCt＝lnC0 k e t ke 换算成常用对数 logCt＝logC0 t， 2.303 C0 2.303 t＝log ， Ct ke
根据直线方程：


体内血药浓度常常很低，即Km>>C， 此时，米氏方程简化为： Vm dC/dt = C Km Vm/Km为常数，即这时药物消除速率 与药浓成正比，为一级动力学过程。
如血药浓度C很高，C>>Km，则米氏方程： Vm· C dC/dt = 简化为： Km + C Vm· C dC/dt = = Vm C 这时药物消除速率与药浓无关，为零级动力 学过程, 按最大速率消除。
Initial increase
First order elimination
time
go
Ct
time
back
5个t1/2
back
7 6 5 4 3 2 1 0 0 5
toxic plasma conc.
effective
（六）稳态血药浓度（Css） Css是恒速连续给药达到稳态时的平均 血药浓度，应该与预期的有效浓度相等。 必要时可以按达到的Css与预期的Css 比值调整剂量或给药速度（RA）。
Css = Dm· F/Vd· Kel· τ
Dm:维持剂量；F：生物利用度;τ:给药 间隔时间。

分次定时定量给药时，Css上下波动。此时 血药浓度稳定在下一次给药前的谷浓度和给 药后的峰浓度之间。
t1/2 = log2 × 2.303/Kel = 0.693/Kel
(Kel = Cl/Vd)
一级消除药物半衰期是常数，与药浓无 关。 但是，t1/2受疾病、年龄、合并用药、给 药次数等因素的影响。
半衰期(t1/2)临床意义：
1. 同类药物分为长效、中效、短效的依据； 2. 连续用药间隔时间与t1/2成正比； 3. 肝、肾功能不良， t1/2会延长； 4. 估计药物的体存量： ⑴一次用药大约经5个t1/2基本消除（96.9％) ⑵连续用药大约经5个t1/2达到稳态血药浓度(Css) 5. 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能。 6. 调整临床给药剂量，剂量随t1/2的增加而减少。