第二章 药物代谢动力学

[ H+ ] [ A ]
Ka =
[HA] [ A ]
pKa = pH - log
[HA]
10 pH-pKa =
[ A ]
[HA]
碱性药：pKa-pH
问题
某人过量服用苯巴比妥（酸 性药）中毒，有何办法加速 脑内药物排至外周,并从尿内 排出？
2. 滤过（Filtration）
指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药 物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水 携带到低压侧的过程。如肾小球滤过
(Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion）
通过细胞膜上的某些特异性蛋白质-通透酶帮助而扩 散，不需供应ATP。 膜上存在多种离子通道蛋白，如Na+、K+、Ca2+电 压依赖性通道（VDC）受膜两侧电位差的影响. 化学依 赖性通道（CDC）主要受化学物质决定
代谢
药物在作用部位的浓度
药效学
药理研究
临床疗效
毒理学
药效学
第 一 节 药物分子的跨膜转运 Drug Transport
第二章
生物膜
生物膜，包括细胞膜和细胞的内膜系统，是 由脂类、蛋白质和糖类组成。生物膜的分 子结构，一般称为膜脂双分子层结构，即 在膜的中间是双层脂类分子，两层脂类分 子疏水性的尾部相对，亲水性的头部位于 膜的外侧，与内外层的蛋白质以非共价键 相连，活细胞的细胞膜处于流动状态，脂 类和蛋白质可以在膜的平面上移动。
简单扩散 易化扩散
又分为脂溶扩散和水溶扩散（滤过） 又称载体转运
一、药物通过细胞膜的方式
载体转运 滤过 简单扩散
主动转运 易化扩散
简单扩散
滤 过
载体转运
主动转运 易化扩散
1．简单扩散
(Simple diffusion, Passive diffusion)
脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过
2.被动易化扩散： 所有通道蛋白和许多载体蛋白使溶质穿 过膜的过程是被动的，即运动方向是由溶 质的浓度梯度或电化学梯度决定的，称为 被动易化扩散（passive facilitated diffusion）。其特点是：顺浓度梯度转运， 不消耗能量，有饱和现象，可被竞争性抑 制。
3．易化扩散，又叫载体转运
第二章 药物代谢动力学
Pharmacokinetics
内容提要
第一节 药物分子的跨膜转运 滤过 第二节 简单扩散 载体转运
药物的体内过程
吸收
第三节 第四节 房室模型
分布
代谢
排泄
药物消除动力学 一级消除动力学 零级消除动力学
第五节
体内药物的药量-时间关系4.疾病 脂痢：脂溶性药物吸收不良； 急性菌痢：婴幼儿对氨苄青霉素和萘啶酸吸 收不佳； 柯兴氏症：肠壁增厚，减少吸收表面积。
5.药物相互作用 抗酸药一般为强碱弱酸型化合物或两性化合物， 所以会改变胃肠道的pH，因而会改变药物的溶解 度。改变胃排空，金属离子可以与药物形成复合 物，影响吸收。抗酸药中，两性化合物氢氧化铝 呈胶体状态，可吸附药物，影响吸收。 代谢抑制剂可抑制相关药物的吸收，如丙磺舒、 汞撒利、利尿酸可减少洋地黄毒甙等的吸收。同 载体转运的药物可产生竞争性抑制作用，如对氨 基水杨酸与利福平之间，新霉素与青霉素之间都 会减少对方的吸收。
定义
药物体内处置 (Disposition) 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution)
代谢 (Metabolism)
排泄 (Excretion)
体内药物 浓度随时 间变化的 动力学规 律
吸 收
药物在组织中 的分布 药物在循环系统中 的分布 药物的消除
药代动力学
分布
肠黏膜上皮细胞及其它大多数细 胞膜孔道4～8Å （=1010m ），仅 水、尿素等小分子水溶性物质能 通过，分子量>100者即不能通过
毛细血管内皮孔 道约40Å ，除蛋 白质外，血浆中 的溶质均能通过
载体转运
膜转运蛋白主要有两类，一类为载体蛋白 （carrier protein），一类为通道蛋白 （channel protein）。载体蛋白与特定的 溶质结合，改变构象使溶质穿越细胞膜。 通道蛋白形成一种充满水溶液的通道，贯 穿脂双层，特定的溶质可由通道穿过细胞 膜。这些转运方式叫做载体转运，按其不 同的特点，又分为两种方式。
4）.转运蛋白 被动扩散是药物在胃肠道最重要的转运过程。 扩散能够发生在通过细胞的途径和通过细胞间的 途径。 主动转运也占有很重要的位置。一些药物与受 体或酶的内源性配体结构类似，因此，它们自然 成为各种生物膜泵（如氨基酸、葡萄糖。维生素 和重金属转运蛋白）的配体。甚至很多结构更为 复杂的新药，也需要载体介导转运进行吸收。还 有很多结合代谢物，可被有机阴离子转运多肽、 有机阳离子转运蛋白和有机阴离子转运蛋白转运。
4．主动转运 (Active transport)
需依赖细胞膜内特异性载体转运
5-氟脲嘧啶、甲基多巴等 特点： 逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性） 饱和性 竞争性
膜动转运
• 指大分子转运伴随膜运动。 • 1,胞饮（pinocytosis）:又称吞饮或入胞，指 液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜内 陷形成吞噬小胞，进入细胞内。 • 2，胞吐（exocytosis）:又称胞裂外排或出胞， 指液态大分子，可从细胞内转运到细胞外。 • 例：胞饮：垂体后叶素粉剂经鼻粘膜吸收 • 胞吐：腺体分泌，递质释放
第二节
药物的体内过程
Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion
（一）药物的吸收
吸收是指药物从用药部位进人血液循环的过程。
• • • •
消化道吸收 注射部位的吸收 呼吸道吸收 皮肤和粘膜吸收
一、消化道吸收 （一）胃和小肠 大部分药物是经过口服途径给药，也即消化道 吸收的方式。消化道吸收实际上就是胃和小肠的 吸收。 胃是一个容积很大的器官，其粘膜面积较大， 约为1m2，有丰富的血流灌注，血流量为 150ml/min。对药物吸收十分有利。但胃液的酸 性较强，pH在1－2左右，因此，弱酸性药物基本 以非离子型存在，容易被吸收，而弱减性药物在 胃中大部分以离子型存在，不易吸收。
• 有一些转运蛋白系统的作用与吸收相反， 是为了排出非营养化合物，从而保护有机 体。它们中最典型的代表是多要耐药蛋白 家族（multi-drug resistance protein family)。P-糖蛋白就是一种所谓的排出泵 （efflux pump)，是MDR1基因的产物，能 够从细胞逐出广泛的结构不同的物质。
生物膜象一道半透膜屏障，控制着营养物质、 内源性物质从细胞外液进入细胞，和代谢 产物流出细胞，同时阻止外源性有害物质 进入细胞，保持内环境的稳定。 生物膜又如一个平台，在膜脂双分子层中， 镶嵌了一些重要的功能性蛋白质，如酶、 受体、转运蛋白、离子通道等，完成细胞 的有关功能。
（一） 被动转运
特点：（1） 由高浓度侧向低浓度侧转运 （2）速度与膜两侧浓差成正比 （3）不消耗ATP （4）无载体
(1) 口服给药 (Oral ingestion)
吸收部位
主要在小肠。药物从胃肠道吸收后，都要经过门静脉进人 肝，再进人血液循环。舌下给药或直肠给药，分别通过口 腔、直肠和结肠的粘膜吸收
停留时间长，经绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大，血流丰富
pH5-8，对药物解离影响小
Fick扩散定律 （Fick’s Law of Diffusion）
碱性药 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型) 离子障（ion trapping） 分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反
H+ HA AB H+ BH+
HA H+
A-
B H+
BH+
pH和pKa决定药物分子解离多少
酸性药 ：
溶液pH值的微小变化可显 著改变药物的解离度。 弱酸性药物在酸性环境中 非解离型多。
特 点：
转运速度与脂溶度（lipid solubility）成正比，
药物的油水分配系数越大越容易通过，大多 数药物的转运属于简单扩散。顺浓度差，不 耗能。不需要载体，无饱和性，各药之间无 竞争性抑制现象。转运速度与浓度差成正比. 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关
酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A
1.主动转运： 细胞膜利用消耗能量使物质逆浓度梯度方向进 行的转运，称为主动转运（active transport）。 主动转运过程类似于酶和底物的反应，有特定的 结合部位。因此，其特点是：逆浓度梯度；消耗 能量；可被代谢抑制剂阻断；对底物转运有结构 特异性要求，相似结构由同一系统进行转运，彼 此产生竞争性抑制，转运过程有饱和现象。与酶 底物反应不同的是，载体蛋白对溶质没有结构修 饰作用。
2).食物：食物有不同的成分，进食量和进食 时间也有变异，药物的化合物也分属各种 类型，因此食物对药物会有不同的影响。 如纤维与地高辛形成复合物，四环素与多 价金属螯合均减慢其吸收速度；而脂肪则 可增加灰黄霉素的吸收。
3).肠蠕动 肠蠕动对药物吸收有不同的影响。 其一，可促进固体药物的崩解和溶解。其 二，使不搅动水层厚度减小，有利于脂溶 性药物的吸收。其三，使溶解度小的或有 主动转运的药物在肠道内存留时间缩短， 减少吸收。
2.血流 灌注速率是单位容积组织每分钟血流量， 单位用ml/min/ml组织表示。血流灌注速率 大，单位时间里携带的药物较多，吸收较 快。对于高脂溶性药物或自由通过膜孔小 分子，其透过生物膜的速度较快，吸收速 率主要受灌注速率限制。
3.胃肠道状况 胃肠道本身的情况对吸收的影响是显而 易见的，主要有下列一些方面： 1).胃排空：为胃将内容物完全排入小肠的过 程。延缓胃排空有利于一些碱性药物在胃 中的溶解；另一方面，它又使一些药物进 入小肠的时间延长，影响吸收的速度。不 同食物和药物可增加或减少胃排空时间。