第二章 药物代谢动力学

第一节药物在体内的转运和转化的生化基础药物在体内转运必须通过各种细胞膜。

包围整个细胞外表的一层薄膜称为质膜，质膜一般称为细胞膜,真核细胞除了质膜外,还有包围各种细胞器的膜,如线粒体膜,内质网膜,溶酶体和核膜等,称为细胞内膜。

质膜和细胞内膜统称为生物膜。

生物膜主要由脂质与蛋白质构成的脂蛋白组成，脂质双层是生物膜的基本结构,在膜中的蛋白可作为泵、通道、转运的载体、药物和激素的受体,能量传送、抗原和结合于膜的酶等。

脂质体是由磷脂组成的具有类似生物膜结构的多层同心脂质小泡，其形成是磷脂与水接触后由它们的极性基与疏水基的作用而排列成封闭式的多层脂质双层球形结构。

常用超声波法,微量注射法,逆向蒸发法等制备脂质体。

用脂质体作为药物的载体可达到减少药物的毒性和抗原性,提高药物的组织特异性及有效浓度，延长药效的目的。

脂质体作为药物载体的作用方式为：(1)吸附：脂质体与细胞表面形成稳定的吸附结合而释放药物；(2)融合：脂质体与天然细胞膜有类似结构,在一定条件下,可互相融合而释入细胞内；(3)吞噬：脂质体进入体内后,主要聚集在骨髓、肝和脾脏等网状内皮系统,作为异物而被吞噬；(4)抗体-抗原结合：脂质体表面与特异抗体偶联，识别相应抗原,而定向作用于靶细胞。

脂质体不仅作为药物的载体,也可作为酶的载体,并且可将一些不能经胃肠吸收或易被消化道破坏的药物(如肝素、胰岛素等),制成脂质体以供口服。

生物膜是高度选择性的通透屏障，可通过被动扩散、帮助扩散、主动转运、基因转位和胞饮方式转运。

药物在体内的一般过程包括药物的吸收、分布、代谢转化和排泄,药物的代谢转化又名药物的生物转化（biotransformation）,是指体内正常不应有的外来有机化合物药物或毒物在体内进行的代谢转化。

药物代谢转化主要在肝脏进行,在体内催化药物代谢转化的酶系称为药物代谢酶,其主要分布在肝细胞微粒体,其次是细胞可溶性部分。

药物代谢转化可分为第一相反应和第二相反应（结合反应）。

第一相反应包括氧化,还原和水解反应。

1.微粒体氧化酶系,存在于内质网,称为药物氧化酶系，它所催化的反应是在底物分子上加一个氧原子,因此也称为加单氧酶（monooxygenase）或羟化酶,其作用特点为:(1)特异性低,对许多药物都有作用；(2)需要CYP450参与，CYP450属于b族细胞色素，还原型CYP450与CO结合后在450nm有一强吸收峰；⑶含有NADPHCYP450还原酶，属于黄素酶，辅基为FAD，催化NADPH与CYP450之间的电子传递；(4)以氧分子为受氢体；(5)不被CN-所抑制,而能受SKF-525A所抑制。

加单氧酶参与药物、毒物的转化及体内的代谢（维生素D3的羟化），能诱导合成。

线粒体中还存在其它氧化酶系,如单胺氧化酶（monoamine oxidase,MAO）催化胺类氧化脱氨基,但芳香环上的氨基不被作用,该酶存在于活性胺类生成、贮存和释放的部位。

此外，胞液中有醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH）和醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH），与辅酶NAD+催化乙醇生成酸。

微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS）消耗NADPH+H+而催化乙醇生成乙醛。

2.还原反应由醛酮还原酶催化，NADH或NADPH提供氢，催化酮基或醛基还原为醇；肝细胞的偶氮或硝基化合物还原酶（存在微粒体，需要NADH或NADPH 参与）分别使偶氮苯和硝基苯还原成胺。

3.水解反应：如普鲁卡因、双香豆素醋酸乙酯、有机磷农药等在多种水解酶作用下生成水溶性增强羧酸。

第二相反应是结合反应（conjugation reaction），在药物代谢转化中很普遍，是指药物或其它初步代谢物与内源性结合剂的结合反应，使药物毒性或活性降低和极性增加而易于排出。

以葡萄糖醛酸（GA）结合反应为最常见，吗啡、可待因、类固醇等在体内由微粒体中的糖醛酸转移酶催化尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-glucuronyl transferases，UDPGA）进行反应，使其水溶性增加，易于排泄。

除肝脏外，肾、肠粘膜也能进行葡萄糖醛酸结合反应。

含羟基化合物或芳香族胺类的氨基可发生硫酸盐结合反应，生成硫酸酯化合物，在此结合反应中硫酸盐必须先与ATP反应生成活性硫酸供体-即3’-磷酸腺苷5’-磷酸硫酸（PAPS），GA和硫酸盐结合反应有竞争性抑制作用，但因硫酸盐来源少，易发生饱和。

许多卤代化合物和环氧化合物可与GSH结合，该结合物主要从胆汁排泄，或进一步代谢，再乙酰化后生成硫醚尿酸随尿排出。

乙酰结合反应是多种芳香胺的结合形式，通常磺胺乙酰化即失去抗菌活性，水溶性反而降低，在乙酰化结合反应中结合剂必先活化为乙酰CoA。

许多酚、胺类药物如儿茶酚胺等可在体内进行甲基结合反应，甲基化反应中的甲基来自S-腺苷甲硫氨酸（SAM），且常发生在O、S、N原子上。

另外，许多的氨基酸，如甘氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、赖氨酸等也可作为结合剂。

第二节药物在肝脏内的代谢一、药物在肝内的生物转化肝脏在药物（或外源性毒物）的代谢和处置中起着十分重要的作用，大多数药物和毒物在肝内经生物转化作用而排出体外。

肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。

另一方面，药物的代谢过程中的产物，可以造成肝损害。

药物在肝内所进行的生物转化过程，可分为两个阶段：①氧化、还原和水解反应；②结合作用。

（一）第一相反应多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网（微粒体）处进行。

此系由一组药酶（又称混合功能氧化酶系）所催化的各种类型的氧化作用，使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因（如羟基），从而增加其水溶性。

有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解，脱去原来的烷基或氨基等。

其反应可概括如下：D+A→DANADPH+DA+H+→DAH2+NADP-DAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP-（注：D=药物；A=CYP450）药酶是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系，其中最重要的是CYP450，其他有关的酶和辅酶包括：NADPHCYP450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱和NADPH等。

CYP450是一种铁卟啉蛋白，能进行氧化和还原。

当外源性化学物质进入肝细胞后，即在光面内质网上与氧化型P450结合，形成一种复合物，再在NADPHCYP450还原酶作用下，被NADPH所提供的电子还原，并形成还原型复合物。

后者与分子氧（O2）作用，产生含氧复合物，并接受NADPH 所提供的电子，与O2形成H2O，同时药物（或毒物）被氧化成为氧化产物。

CYP450：药物代谢的第一相反应，主要在肝细胞的光面内质网（微粒体）进行，此过程系由一组混合功能氧化酶系（又称药酶）所催化促进，其中最重要的是P450和有关的辅酶类。

P450酶系包括二个重要的蛋白质组分：含铁的血红素蛋白和黄素蛋白，后者能从NADPH 将电子转移至P450底物复合体。

药物与P450结合位点与血红素分子非常接近，有利于电子的转移。

药物与氧化型P450结合，此时血红素的铁为三价铁（Fe3+），通过NADPH还原酶的作用，将NADPH的电子转移给P450，使其还原，血红素铁成二价（Fe2+）。

还原型的P450药物复合物与氧分子作用，成为含氧复合物，并接受NADPH所提供的电子，与氧生成H2O，同时药物也被氧化，P450又成为氧化型（Fe3+）。

如此反复循环，使药物进行第一相的代谢。

P450实际上为同一家庭的多种异构型。

迄今为止，人类P450的基因已发现有27种，编码多种P450。

基本上分成至少4个基因族，又可进一步区分为不同亚族。

其分类为CYP1，CYP2，CYP3和CYP4，亚族的分类按英语A、B、C和阿拉伯数字1，2，3等进一步分类。

按其功能，人类的P450可分成二类。

CYP1，2，3，主要代谢外源性化合物，如药物、毒物等，有交叉的底物特异性，常可被外源性物质诱导，在进化过程中，其保守性差。

GYP4则主要代谢内源性物质，有高度特异性，通常不能被外源性物质诱导，在进行过程中相对保守。

此类P450在类固醇、脂肪酸和前列腺素代谢中起作用。

在药物代谢中起重要作用的P450。

表2-1具有代表性药物代谢CYP1，CYP2和CYP3亚家族P450亚族代谢的底物（药物）CYP1A2 氧阿米替林，咖啡因，氟哌啶醇，茶碱，他克林，西咪替丁CYP2B6 环磷酰胺CYP2C 卡马西平，环磷酰胺，地西泮，布洛芬，奈普生，奥美拉唑，苯妥英，普奈洛尔，甲苯磺西脲CYP2D6 异喹胍，大多数β受体拮抗剂，氧阿米替林，氯丙嗪，可待因，右美沙芬，恩卡尼，氟哌啶醇，去甲替林，维拉帕米CYP2E 对乙酰氨基酚，乙醇，氟烷CYP3A 胺碘酮，卡马西平，西沙必利，可卡因，皮质醇，环孢素，氨苯砜，地塞米松，地尔硫草，红霉素，丙米嗪，利多卡因，洛伐他汀，硝苯地平，孕酮，他克莫司，他莫昔芬，睾丸酮，丙戊酸盐，维拉帕米，长春新碱，华法令一般说来，药物经过第一相的氧化、还原等作用，变为极性和水溶性较高而活性低的代谢物，再经过第二相的结合作用，通过胆汁或尿液排到体外。

但有些药物，在P450药酶作用下，转化为对肝细胞肝毒性的代谢物。

（二）第二相反应药物经过第一相反应后，往往要通过结合反应，分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合。

通过结合作用，不仅遮盖了药物分子上某些功能基因，而且还可改变其理化性质，增加其水溶性，通过胆汁或尿液排出体外。

药物结合作用的相对能力也有不同，如葡萄糖醛酸结合、乙酰化和甲基化是高能力组，甘氨酸、谷酰胺和硫酸结合为低能力组。

例如，与硫酸结合通常是代谢苯环化合物的主要途径之一，但它有一定的限度，可能是可利用的“活性硫酸盐”（PAPS）含量有一定的限度。

如低剂量的扑热息痛，主要是与硫酸结合，高剂量时则主要与葡萄糖醛酸结合；很大剂量时，由于结合能力耗竭，可能通过第一种途径，生成N-羟基衍生物，造成肝损害。

药物的结合反应有两种类型，第一种药物与活性基团结合（表2-2），第二种是被激活的药物与有关化合物结合（表2-3）。

表2-2第一种结合反应结合物激活的结合物转移酶转移酶酶定位酶定位葡萄糖醛酸尿核苷二磷酸葡萄糖葡萄糖醛酸转移酶微粒体（光面内质网）醛酸（UDPGA）尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）硫酸转移酶胞质液硫酸磷酸腺苷磷酰硫酸（PAPS）甲基S-腺苷蛋氨酸甲基转移酶胞质液乙酰基乙酰辅酶A 乙酰基转移酶胞质液硫基硫代硫酸硫代硫酸转移酶胞质液表2-3第二种结合反应芳香酸芳香酰辅酶A 甘氨酸线粒体芳香基乙酸芳香基乙酰辅酶A 谷氨酰胞质液芳香环化合物环氧化合物谷胱甘肽胞质液第一相的P450酶系与第二相结合作用酶系的分布、功能和可诱导性均有差别，反映了这二类生物转化和解毒作用的不同生物学意义。