(医疗药品)国际新药研发的前景展望

国际新药研发前景展望

编者按

“重磅炸弹”级药物的专利纷纷期满，新药批准政策越来越严格，制药行业的竞争愈加激烈，消费者对新药价格、疗效和安全性等多重要求，使制药行业的新药研发比以往任何时候都更加艰难。当然，在面临更大压力的同时，制药行业也有许多机遇，可能在未来的新药研发中取得新的重大突破。

本文分别对高脂血症药物、急性冠脉综合征药物、糖尿病药物等多种药物在未来研发中面临的挑战和机遇进行了预测和展望，从中读者可以探寻新药研发的动向与趋势。

未来，制药行业将会有哪些关键性的新药出现，又会面临着哪些严峻的挑战？我们也许可以从目前各个类别的新药研发状况中获知一二。

高脂血症药物：CETP抑制剂的复兴

胆固醇药物是美国药物市场中销量最大的一个类别。据市场调研机构IMSHealth称，2010年胆固醇药物的全球销售额达350亿美元。许多研究发现，较高水平高密度脂蛋白(HDL)与低动脉粥样硬化和低心脏病发作风险有关。在2006年，辉瑞的首个胆固醇酯转运蛋白（CETP)抑制剂Torcetrapib在Ⅲ期研究中被发现可增加HDL，不过因患者的死亡增加60%(可能与激素诱导的高血压有关)，最后该研究被终止。

随后，制药行业的多个CETP抑制剂项目纷纷搁浅。不过，默沙东、罗氏和其他一些制药公司却在坚持着，并努力使他们的类似药物开发风险降至最低。近日，默沙东公布的研究结果显示，与他汀类药物相比，该公司在研的降胆固醇新药Anacetrapib可使低密度脂蛋白（LDL）降低40%。值得关注的是，Anacetrapib可使HDL水平增加140%，而且与安慰剂组的血压和心脏病健康问题无差异。另外，Anacetrapib组心血管事件发生率为16例，而安慰剂组为21例。不过，也有人对该药持怀疑态度，认为要等到2015年默沙东投入1.5

亿美元对3万受试者进行的Ⅲ期研究的结果公布之后再做定论。如果到时临床疗效正如预期，那么默沙东将有可能会获得与立普妥收入相当的一个产品。

与Anacetrapib相比，罗氏进入Ⅲ期研究的CETP抑制剂Dalcetrapib的效果相对较弱——Dalcetrapib可使HDL升高40%，LDL降低15%。

上述两个药品均为巨型“重磅炸弹”级产品。

急性冠脉综合征药物：极具风险的赌注

新一代抗凝血药的上市，将会使难以掌握用药剂量的华法林慢慢退出市场。目前，美国有250万房颤患者使用华法林预防卒中和出血并发症。新型的抗凝血药将会是凝血因子Xa抑制剂。拜耳/强生最近公布的抗凝血药物Xarelto对14000余名患者的Ⅲ期试验显示：与华法林相比，每日一次服用Xarelto可使血栓发生率降低20%。

由于被美国食品药品管理局（FDA）要求提供更多的资料，Xarelto把成为华法林替代品的机遇拱手让给了勃林格殷格翰口服直接凝血酶抑制剂Pradaxa(已于2010年10月19日获得FDA批准)。不过，当前全球急性冠脉综合征药物150亿美元的市场份额，足够Xarelto 和Pradaxa，以及默沙东、Portola和Daiichi-Sanyko三家公司开发的晚期因子XA抑制剂分享，而真正的胜负只有在其上市后的研究中才能够见分晓。

最近，百时美施贵宝和辉瑞联合研制的抗血栓药Apixaban因出血风险遭遇了Ⅲ期失败，这再次说明所有的抗血栓新药要想获得批准上市，就必须满足疗效和安全性的要求。

抗血小板类药物中，波立维（Plavix）长期以来都扮演着重要的角色。随着Plavix这一全球销量第二的药物专利期满的来临，其仿制药将会纷纷涌出来瓜分其原有的市场份额。虽然Plavix在安全性上具有良好的优势，但有30%的患者对Plavix治疗无应答，开发新的药物将会是必然的选择。尽管阿斯利康的新型抗凝血药Brilinta获得了FDA咨询委员会的推荐，但最终却被推迟批准。FDA要求阿斯利康提供Brilinta在降低心脏病发作、卒中和死亡方

面优于Plavix的证据。

当一些大型制药公司纷纷逃离心血管领域之时，有一些制药公司却雄心勃勃——默沙东就属于其中之一。该公司开发的具有新的作用机制的选择性蛋白酶激活受体-1（PAR-1）抑制剂Vorapaxar已经进入Ⅲ期研究。加拿大蒙特利尔银行资本市场（BMOCapitalMarkets）的分析师RobertHazlett预测，默沙东的Vorapaxar最高年销量有望达到50亿美元。

糖尿病药物：激动剂VS抑制剂

糖尿病类药物市场份额在全球药物市场中位居第二，接近250亿美元，并且即使在发达国家也还在以年均两位数的速度增长。糖尿病治疗领域竞争异常激烈，目前糖尿病的治疗已经取得了不错的进展，糖尿病治疗药物有二甲双胍和注射型胰岛素，每年开发的新化合物还是有几百种之多。

控制糖尿病已经不再是什么特殊的治疗挑战。首批胰高血糖素样肽-1(GLP-1)抑制剂，如默沙东的西他列汀（Januvia）和礼来的百泌达（Byetta）很少或者几乎不引起体重增加，这使得其他糖尿病药物获得批准的门槛随之提高。

最受关注的两类糖尿病药物是GLP-1激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。由于GLP-1激动剂注射剂型可以一周一次给药，因此符合目前制药公司希望长期给药时增加便利和顺应性的理念。礼来的Bydureon是糖尿病特效药Byetta的长效（一周一次）的版本，已经被FDA推迟批准，并被要求提供增加心血管和肾脏风险的试验资料。而诺和诺德的GLP-1药物利拉鲁肽（Victoza）已经上市。葛兰素史克的一周一次注射型长效GLP-1药物Syncria处于Ⅲ期研究，不过由于疗效一般可能会被有限制地使用。

靶向作用于一种肠内蛋白的钠-葡萄糖2型转运体(SGLT2)承担着重新吸收大部分葡萄糖的任务，以帮助机体保留葡萄糖以满足能量需求。但对于糖尿病患者来说，通过这一途径保留过多的葡萄糖于体内，会引起机体持续的高血糖状态。因此，口服抗SGLT2药物可以抑制

体内肾脏对葡萄糖的重新吸收，增加尿液中葡萄糖的排出量，从而达到治疗目的。

目前阿斯利康/百时美施贵宝的Ⅲ期抗SGLT2药物Dapagliflozin处于领先地位。Dapagliflozin与二甲双胍联合使用的疗效和格列吡嗪与二甲双胍联合使用的疗效相当，而且阿斯利康/百时美施贵宝还正在开发Dapagliflozin/二甲双胍复合制剂以方便患者使用。强生的抗SGLT2药物Canagliflozin，目前也正在1万名患者中进行Ⅲ期研究。

减肥药物：前景扑朔迷离

芬芬（fen-phen）和acplia灾难性的副作用为减肥药的开发投下了长期的阴影。对于减肥药来说，2010年同样是黯淡无光的一年，Arena制药公司的lorcaserin和Vivus制药公司的Qnexa双双遭到FDA咨询委员的“反对批准”，被FDA要求提供更详细的安全资料。Vivus制药公司的文件称：Ⅲ期研究显示，超重和肥胖患者服用Qnexa一年后，平均体重减轻10%，是FDA要求的最小值的两倍；而服用Orexigen公司的Contrave体重降低5%。许多分析家认为，由于缺乏预期疗效和不良事件风险较多，lorcaserin、Qnexa和Contrave 这三种减肥药可能都不会获得批准。但威科集团的分析师BenWeintraub却不这么认为：“Contrave与Qnexa，尤其是Qnexa最有望获得批准，平均体重减轻10%是一个不小的成就。当然，首先是安全数据能够消除FDA的忧虑。”Qnexa将有可能在心血管疾病患者使用中受到严格限制。

不管怎样，上述三种减肥药的受挫将预示着减肥药领域一个长期沉寂期的来临，也许下一个减肥药的出现将会在数年之后。

阿尔茨海默病药物：处于十字路口

阿尔茨海默病药物研发目前犹如黑洞。从2003年起，10多种曾被大肆宣传的化合物纷纷遭遇挫折。几乎所有的新药都是靶向作用于β-淀粉样蛋白(阿尔茨海默病主要病理特征老年斑的组成成分)的。然而，这些实验性药物虽然可以延缓或者阻止β-淀粉样蛋白的聚集，但