DMF文件编写指南

Table of Contents3.2.S.1 General Information3.2.S.1.1 NomenclatureINN :Compendial name:Chemical name:Company or laboratory code:Other non-proprietary name:CAS No.:3.2. S.1.2 StructureStructural formula (relative and absolute stereochemistry, the molecular formula, and the relative molecular mass) (就API来讲，需要提供哪些信息，仅仅提供API的有机化学结构吗？)3.2. S.1.3 General PropertiesPhysicochemical and other relevant properties of the drug substance: solubility, melting point, chemical family and therapeutic category, etc. (Q6A and Q6B )这部分内容包括：大致的描述（例如，外观、颜色、物理状态，等）；熔点和沸点；旋光度；溶解度（水和非水）；溶液的pH值；分配系数；电离常数；用于product drug的原料药的物理形态的鉴别（例如，多晶型、溶化物或水合物）；生物活性。

3.2. S.2 Manufacture3.2. S.2.1 Manufacturer(s)每个公司的姓名、地址和各自的职责（包括合同制造商、合同检测分析试验室、每个生产现场、检测分析现场），提供以下信息：具体地址、所在城市、省区和国家、营业执照。

这里所说的地址是指具体从事生产和检测的现场和试验室。

应提供具体的楼号。

应提供每一个现场的联系人的姓名、电话、传真号和电子邮件地址。

3.2. S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controls流程图需要包含的内容：*要包含关键的工艺步骤（例如，具体的反应、提取、分离、提纯、加工以及原料药的放行检测等）；*每步工艺中适用的原料的名称和代号；*起始物料、中间体和结构上复合的试剂、后合成原料和原料药的化学结构（包括包括立体化学结构和生物鉴定）；*化学起始物料、中间体、后合成原料和原料药的分子式、分子重量；*每步骤中适用的溶剂、试剂和辅助材料；*关键的工艺控制以及在哪一点开始执行这些工艺控制；*操作参数（包括温度、压力、pH值）；*指明在节能型下一个反应步骤之前，某些中间体是否仍在原来的位置还是被分离，以及那些中间体是最后的中间体；*每步反应预期的产率。

需要注意的是，实际和其他材料不应该仅用商品名命名。

如果一个反应导致产品的混合（即出现两种或两种以上的异构体），应在流程图中指出这个混合物的每个成分。

但是，关于副产品和杂志的信息应包含在S.3.2中对生产工艺和工艺控制的描述：（应该比流程图详细）该描述应该指明所有的工艺控制盒相关的数值范围、极限和标准。

此外，任何关键的工艺控制都应该被重点描述。

详细的生产工艺和工艺控制应包含以下信息：*每一生产步骤的详细描述；*每步中使用的起始物料和中间体的化学或生物名称和具体数量；*每步中使用的溶剂、试剂和辅助材料的化学或生物名称以及数量；*使用的设备的种类（例如，离心机），包括设备的材料，如果该设备对生产或检测比较关键；*对关键生产步骤的鉴别；*所有工艺控制以及与他们相关的数值范围、极限或标准，关键的工艺控制步骤要重点描述；*每个工艺检测中采用的分析程序（例如，高效液相法）；*对检测的中间体、后合成材料和未完成原料药的鉴别（详细的内容在S.2.4中提供）；*对于涉及滤液（母液）回收的生产步骤的鉴定，这些步骤用于还原中间体、试剂或原料药，包括用于生产或分离多余的晶体（即第二批出现的晶体），以及对每一步操作的控制；*对使用回收的溶剂或辅助材料的生产步骤的鉴定；*对涉及小部分收集（例如，色谱提纯）以及对这些工艺的控制及对那些未使用部分的处理（例如，回收）等生产工艺的鉴定；*对混合不同批次的中间体、原料药、原料药与稀释剂或两种、两种以上原料药的工艺进行验证；*每一生产步骤的产率范围（重量和比率）*对于非专用的生产现场，应提供更多的信息证明不会出现交叉污染。

工艺控制包括：*操作参数（温度、压力、pH值、时间、混合速度等）；*环境控制，与生产现场和设备情况有关（温度、湿度洁净室级别等）；*工艺检测，用于控制和评估进行中的生产操作（分析试剂或产品的浓度、氢化过程中吸收的氢气的测量）；*工艺材料的检测（检测其质量和适用性的措施）所有的工艺控制，无论关键与否，都应包含在对生产工艺的描述中。

注意对关键步骤和参数的理解*提供一个表格说明关于原料药的质量控制的信息在本文件中的位置。

P.S.如果我们的工艺存在再加工、返工等现象，还需要这方面的资料，请告诉我。

Flow diagram of the synthetic process: molecular formulae, weights, yield ranges, chemical structures of starting materials, intermediates, reagents and drug substance reflecting stereochemistry, and identify operating conditions and solvents.起始物料：详细描述，指出从哪一步开始，判断将哪一个中间体或物质作为起始物料很重要，对于起始物料开始使用的前面的步骤应用图表表示出来，同时要对于起始物料应像加描述，包括鉴别和杂质等。

Sequential procedural narrative of the manufacturing process: quantities of raw materials, solvents, catalysts and reagents reflecting the representative batch scale for commercial manufacture, identification of critical steps, process controls, equipment and operating conditions (e.g., temperature, pressure, pH, time), etc. An appropriate description should be given of each stage of the manufacture, includingwhere applicable:- solvents, reagents and quantities used- catalysts used- conditions of reactions where these are critical- information on intermediates- details of the final purification including solvents and process aids involved- process controls carried out throughout the procedure or information on process controls and specifications. The controls of critical steps and intermediates have to be described in S 2.4.Scale of manufacture, range, and yieldThe description of the process should indicate the scale of manufacture and the range for which the considered process may be used. It is often helpful to indicate the yield or yield range produced at each stage.Alternate processes: if we have.Reprocessing steps: if we have. Identified and justified. (Q5A, Q5B, and Q6B).3.2. S.2.3 Control of Materials包括起始物料、试剂、溶剂、辅助材料和稀释剂等，提供流程图说明这些材料被应用于那个步骤，同时在S.2.2的描述中也要提到这些内容。

具体的检测方法和标准以便控制微生物污染。

1.起始物料：起始物料的引入标志着Q7a的正式执行（参看Q7a）。

合成原料药的起始物料具有确定的分子结构的合成物，它们是原料药的结构的组成部分。

应确定起始物料以便FDA评估原料药的安全性和质量。

以下信息用于说明起始物料：*提出的起始物料的列表；*流程图；*每个起始物料的标准；*对于提出的起始物料的判定。

More detailed information and recommendations on the information to support proposed starting materials for synthetic drug substances and starting materials of plant or animal origin are included in Attachment 1 and 2, respectively.2.试剂、溶剂、辅助材料：a. 试剂、溶剂、辅助材料列表b. 标准：提供每个材料对应的标准和所有的检测项，同时对于每个检测项提供对应的检测程序。

至少要提供检测项的种类（例如，高效液相）。

每个材料的监测方法和标准应该符合预期的用途，同时应与用于建立该标准的原料药的批次的质量一致。

包括对水的相应的检测和标准3.稀释剂：有时候某些原料药用于生产分散在稀释剂中drug product，因此需要提供对这些稀释剂控制情况的信息。

其信息的详细程度应与drug product赋形剂的一致。

Usage and the quality (description, Identification, Tests (verify the speciality), Assay, Impurity) and control of the materialDemonstrate that these materials meet the requirements of their intended use.（Q6A and Q6B ）对于活性物质的起始物料：对于s2.2中提到的起始物料，要给出完整的质量标准、完整的杂质报告，并提供与杂质和安全性极限方面有关的判断。