利伐沙班的研发与临床应用共39页文档
利伐沙班的临床应用
利伐沙班的临床应用一、利伐沙班的作用机制：Xa因子为内源性和外源性凝血途径的关键环节，是共同凝血途径的第一步。
每分子Xa因子活化能产生大约1000分子凝血酶，因此抑制Xa因子比灭活凝血酶具有更强的抑制纤维蛋白形成的作用。
Xa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已经生成的凝血酶活性，对生理性止血功能影响小，与凝血酶相比，Xa 因子作用比较单一，仅有促进凝血酶和炎症反应的作用，特异性、直接抑制游离和结合性的Xa因子，阻断凝血酶生成而抑制血栓形成。
二、药效学和药动学特点：口服吸收迅速，2-4小时达血浆峰浓度（Cmax）；血浆浓度-时间曲线呈剂量依赖性；口服10mg绝对生物利用度为80%-100%。
15mg和20mg均应与餐同服，几乎完全吸收。
血浆蛋白结合率较高，约92%-95%。
主要通过细胞色素P4503A4（CYP3A4）代谢。
1／3有活性的原型药物经肾脏清除，2／3被代谢为无活性的代谢产物，通过粪便和尿液排泄；平均终末消除半衰期为7-11小时。
在髋关节置换患者的研究显示，利伐沙班20mg po qd与10mg po bid血浆峰浓度和谷浓度90%的区间范围重叠，且利伐沙班可24小时有效抑制凝血酶生成。
三、临床适应症：1、用于择期髋关节或膝关节置换术成年患者，以预防静脉血栓形成2、非瓣膜性房颤卒中四、禁忌症：1、对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏2、有活动性出血3、伴有凝血功能异常和有出血风险的肝损害，包括肝功能分级标准B和C级肝硬化4、孕妇及哺乳期5、Ccr＜15ml／min6、血小板＜20×109／L五、利伐沙班抗凝活性检测：利伐沙班抗凝作用可预测好、治疗窗宽、多次给药后无蓄积，与食物和药物相互作用少，无需常规监测凝血指标，临床常用指标PT、APTT、INR等不能反应反应利伐沙班的抗凝作用，但PT明显延长，可能提示出血风险增加。
尽管服用利伐沙班无需常规监测凝血功能，但在特殊情况下，如疑似过量、急诊手术、发生严重出血事件、需要溶栓或者可疑依从性差，可测定抗Xa因子活性或敏感性试剂测定PT评估利伐沙班的抗凝作用和出血风险。
利伐沙班的市场动态和临床研究进展
利伐沙班的市场动态和临床研究进展利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto），是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。
通过直接抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。
利伐沙班由强生和拜耳公司研制开发，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的抗凝药物，以预防静脉血栓形成（VTE）。
利伐沙班片是唯一的一种疗效始终优于依诺肝素的新型口服抗凝药，日服一次，膝关节置换术后患者应连续服用12天，髋关节置换术后患者应连续服用35天。
此药物还有预防房颤患者中风的预防和其它临床疾病的潜力。
利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市。
一．研发背景：血栓是人类健康的一大杀手，但与其他更加引人关注的疾病相比，普通民众对血栓造成的危害却知之甚少。
仅静脉血栓栓塞症（VTE）每年就夺去欧盟地区50万人的生命。
静脉血栓栓塞症（VTE）是深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的统称，危险性最大的是已经接受了全髋关节置换手术（THR）或全膝关节置换手术（TKR）的病人。
据估计，50%的THR病人以及60%的TKR病人在手术后会发生血栓。
在美国，华法林是目前唯一的一种获得美国FDA批准，用来预防手术后静脉血栓栓塞症及心房颤动的口服抗血栓药物。
经过50多年的临床使用，已被证明是安全有效的。
但是，华法林在使用时受到诸多限制，例如该药与许多常用药物及食品一起服用时会产生相互作用；该药的治疗作用必须由全科医生利用国际标准化比率（INR）血液测试方法进行监测，以确保病人使用恰当而又安全的剂量。
目前，以勃林格殷格翰的达比加群和拜耳的利伐沙班为代表的一大批新型药物正陆续走向市场。
第一只进入血栓治疗市场的新药是勃林格殷格翰的达比加群，该药于2008年初在欧洲推出。
紧随达比加群进入市场的是拜耳公司生产的利伐沙班，该药于2008年10月在欧洲上市。
利伐沙班是一种口服Xa因子抑制剂。
利伐沙班临床合理应用
疗效评估：利伐沙 班在临床试验中表 现出良好的疗效， 且安全性较高。
耐药性研究：针对 利伐沙班耐药性的 研究正在进行中， 已有部分研究成果 。
联合治疗：利伐沙 班与其它药物的联 合治疗研究也在开 展中，以提高治疗 效果。
研究展望
深入探索利伐沙班在各种疾病中的疗效和安全性
开展长期随访研究，评估利伐沙班的远期疗效和副作用 针对特殊人群（如老年人、儿童、孕妇等）的研究，以制定更个性化的用 药方案 探索与其他药物的联合应用，以提高治疗效果和降低副作用
禁忌症
对利伐沙班或片剂中任何成分过敏的患者 有严重凝血障碍和活动性出血的患者 有严重心、肝、肾功能不全的患者 有严重感染、创伤或手术的患者
用法用量
适应症：用于髋关节或膝关节择 期置换手术成年患者，预防静脉 血栓栓塞事件
剂量调整：根据患者的体重和肾 功能状况进行剂量调整
添加标题
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用法：口服，每日一次，每次 10mg
04
增强药效的药物
氯吡格雷：同时使用利伐沙班和氯吡格雷可增强抗血小板活性，降低血栓形成的风险。 华法林：与华法林合用时，利伐沙班可增强抗凝效果，需密切监测凝血指标。 硝酸酯类药物：与硝酸酯类药物合用时，可增强血管扩张作用，降低血压。 非甾体抗炎药：与非甾体抗炎药合用时，可增加出血风险，需谨慎使用。
减弱药效的药物
食物：如葡萄柚、 橙子等柑橘类水果
药物：如抗真菌药、 抗肿瘤药等
酒精：长期大量饮 酒会影响利伐沙班 的吸收和代谢
其他抗凝药物：如 华法林、肝素等， 同时使用可能会增 加出血风险
需要避免同时使用的药物
抗凝血药物：如华法林、肝 素等，避免引起过度抗凝。
非甾体抗炎药：如布洛芬、 吲哚美辛等，避免增加出血
利伐沙班临床研究与应用进展
对照组相比， 利伐沙班组受试者 的中风 和非 中枢神经系统
的全 身 性 栓 塞 发 生 率 降 低 ２ ％ （ ． ％ Ｖ ． ５ ， １ １７ Ｓ ２ １％ Ｐ： ．１） 而 临床重 大 出血事件 发 生率 相 当（ ０４ ２ ， ００ ５ ， Ｐ＝ ．４ ） 但 颅 内 出 血 发 生 率 （ ＝０ ０ ９ 、 要 器 官 出 血 发 生 率 Ｐ ． １） 重
内
斟
２１ ０２年 ８月 第 ７卷
第 ４期
３９ ８
利 伐 沙 班 临 床 研 究 与 应 用 进 展
庞 家莲 蒙光 义
５７ ０ ） ３０ ０ （ 广西 医科 大学第 六 附属 医院 ， 玉林 市
【 关键词】 利伐沙班 ； 临床研究； 临床应用 【 中图分类号】 Ｒ９３２ ． 【 ７ 文献标识码】 Ａ
疗 效 不劣 于 剂 量 调 整 的华 法 林 。一 项 前 瞻性 、 机 、 随 双
盲、 双模 拟 、 行 组 对 照 、 中 心 临 床 试 验 ， 入 受 试 者 平 多 纳
１２组术后 １ ， 一 、 ０ｄ Ｄ二聚体含量较术前 明显降低 ， 两组差异
无统计 学意 义 （ ０ ０ ） 但 术 后 ２ 一 聚 体 含量 １ Ｐ＞ ．５ ， ０ｄＤ二 组
会 学术会 议上 发布 ， 《 并在 新英 格 兰医学 杂志》 同期 发 表 。 上 假若 这些研 究 能够 取 得成 功 ， 为更 多 有 适应 证 的 患者 能 将 得 到方便 、 全而 有效 的抗凝 预防 和治疗 。 安
慢性血栓栓塞性疾病 ， 主要包括骨科术后静脉血栓形成的
预防、 静脉 血栓 栓塞 （ｅｏｓｈｏ ｂｅ ｂｌｍ， Ｔ ） ｖｎｕ ｒ ｏｍ ｏｓ Ｖ Ｅ 的治疗 ， ｔ ｍ ｉ 心房 颤动 患者 脑卒 中 的预 防 、 急性 冠 状 动 脉综 合 征 二 级 预 防、 内科 住 院患 者 Ｖ Ｅ的 预 防。笔 者 参 阅相 关 文献 ， 利 ｒ ｒ 就
利伐沙班的研发与临床应用
.MA.12.2015.0801
1
利伐沙班的研发过程
2
血栓栓塞性疾病的危害
DVT
血栓栓塞性疾病
PE
DVT:深静脉血栓形成；PE: 肺栓塞；ACS: 急性冠脉综合征
ACS 卒中
3
中国/全球心血管疾病负担巨大
非传染性疾病死亡
其他 12%
肿瘤 21%
呼吸类疾病 12%
210 74.3%
11.9% 13.8%
231 80.5%
10.8% 8.7%
222 82%
5.4% 12.6%
245 80.4%
3.7% 15.9%
230 85.7%
7% 7.4%
TOTAL
80.7%
7.6% 11.7%
Overall, 81% preferred once-daily anticoagulation
中华医学会外科学分会血管外科学组
《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南第2版》
中华医学会神经病学分会
《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》
Circulation. 2014;130:2071-2104。Chest 2012;141;e278S-e325S. Chest 2012;141;e419S-e494S. European Heart Journal ， doi:10.1093/eurheartj/ehs253. 中华骨科杂志2009年第29卷第6期第602-604页。中华内科杂志2012年第51卷第11期第
76.3 50.4
剂量频率 OD BID
剂量依从性
时间依从性
瓶盖打开的数量除以 处方的数量
恰当服用处方剂量的 天数百分比
新型口服抗凝药利伐沙班临床研究进展
利伐沙班临床应用 肺栓塞
非瓣膜性房颤 术后血栓预防
急性冠脉综合征
华法林抗凝治疗存在的问题
为Vit K活性依赖性 通过细胞色素P450系统代
谢，影响因素多，食物、 药物及其他 治疗谱窄（INR在2～3之间） 出血风险大 抗凝监测，频繁抽血检查， 患者的顺从性受影响 剂量调整
2020/10/22
10
利伐沙班临床应用 肺栓塞
术后血栓预防 急性冠脉综合征
非瓣膜性房颤
• 房颤患者血栓栓塞危险性是窦律的 5倍 • 全美发生的脑卒中15-20%与房颤有关 • 房颤患者每年发生脑卒中机会4.9–6.9%
, 发生率随年龄而增加 • 房颤人群死亡率加倍(与血栓有关)
ROCKET AF: 试验设计
Va Xa
II
口服直接Xa因子抑制剂
利伐沙班（Rivaroxaban）
阿哌沙班（Apixaban） 依度沙班（Edoxaban) Betrixaban YM150
注射间接Xa因子抑制剂
IIa
磺达肝癸钠
Idraparinux
纤维蛋白
Biotinylated idraparinux
利伐沙班药代药效学
• w口elco服me生to u物se利the用se P度ow约erP8oi0nt%te,m2p-la4tehs,可Ne达w C血onte药nt 高des峰ign,，10 半yea衰rs e期xpe5rie-n9ceh。
结果显示：利 转归
利伐沙 对照组 班（%） （%）
伐沙班在减少
再发症状性静 疗效终 2.1
1.8
脉血栓栓塞症 点：VTE
的有效性终点 复发
上不劣于依诺 安全性 0.3
利伐沙班临床合理应用(共31张PPT)
2012;51(11):916-21.
Eur Heart J 2013;34:2094–2106; Europace 2013;15:625–651.
定量 ：没有出血或血栓阈值数据
中华医学心血管病学分会,等.
JAMA 2001;285:2864–2287
联用抗血小板药、非甾体抗炎药等
服药短时间内可考虑洗胃 糖尿病
1.利伐沙班说明书；2.Europace (2013) 15, 625–651
16
药物过量处理
在药物过量的情况下，可考虑使用活性炭减少吸收 由于吸收有限，在50mg利伐沙班及更高的剂量下，平均血浆最高暴露量不会进一步
升高 尚无对抗利伐沙班药效的特异性拮抗剂 如果在服用利伐沙班的患者中发生出血并发症，参照出血处理原则
利伐沙班 15mg QD
利伐沙班 15mg QD
Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D,et al.Eur Heart J, 2011 ,32(19):2387-94.
12
思考：用药中
如使用利伐沙班进行抗凝治疗，应如 何确定治疗方案：
– 使用何种剂量？
– 如何由其他抗凝药转换为利伐沙班？
1.Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. Eur Heart J, 2012 ,33(21):2719-47.
2.中华医学心血管病学分会,等.中华内科杂志.2012;51(11):916-21.
4
3.January CT, ET AL j Am Coll Cardiol. 2014 Mar 26. pll:S0735-1097(14)01739-2.
《心房颤动抗凝治疗中国专家共识2012》
利伐沙班在临床治疗中的研究进展
18中国处方药 第18卷 第1期·综述·血栓性疾病是人类健康的一大杀手，是全球人口死亡与致残的首要原因，因此抗栓治疗成为临床研究的热点问题。
抗血栓药物目前可分为抗凝血药物、抗血小板药物和直接溶血栓药物。
其中抗凝血药物是通过影响凝血因子，从而阻止血液凝固过程的药物，临床主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗[1]。
与华法林等传统抗凝血药相比较，新型口服抗凝药如利伐沙班等口服，使用方便，使用剂量较稳定，不需时时监测，药代动力学可预测，抗凝疗效确切，引起出血特别是颅内出血的风险较低[2]，其在国内外最新的抗凝指南中地位逐渐上升。
本文对现阶段利伐沙班在临床治疗中的研究作一综述。
1 利伐沙班的药理作用及临床应用利伐沙班可高选择性的、直接抑制Ⅹa因子，致使体内凝血级联反应于内/外源性凝血途径的交汇点处被阻断，从而抑制凝血酶的合成和延长PT，是临床防治深静脉血栓的一线用药[3-4]。
由于该药发挥抗凝活性不需要抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）和抗纤维蛋白酶等辅助因子的参与，因而对Ⅹa因子的抑制更彻底，不仅可抑制游离的Ⅹa因子，还可抑制凝血酶原酶复合物中纤维蛋白结合的Ⅹa因子；其对已经产生的凝血酶没有直接作用，只是通过抑制Ⅹa因子的活性来调节凝血酶的生成，因此不会影响凝血酶对止血系统的正常调节功能[5]。
对于预防髋关节置换术后深静脉血栓（DVT）或肺栓塞（PE），给予10 mg，qd，po，疗程为35 d；对于预防膝关节置换术后DVT或PE，给予10 mg，qd，po，疗程为12 d。
对于治疗DVT或PE，推荐的用法用量为前3周15 mg，bid，po，第4周起20 mg，qd，po。
对于预防非瓣膜性房颤成年患者的卒中和全身性栓塞风险时，推荐的用法用量为15～20 mg，qd，po。
且在临床中，利伐沙班通常与低分子肝素联合或者与氯吡格雷等抗血小板药物治疗血栓栓塞性疾病[6]，甚至与中药制剂联合使用预防髋关节或膝关节术后深静脉血栓的发生[7-8]。
抗凝新药利伐沙班临床研究
抗凝新药利伐沙班临床研究作者：赵凡李成程来源：《医学信息》2016年第23期摘要：抗凝治疗是预防及治疗静脉血栓、动脉血栓、毛细血管血栓等血栓塞性疾病的重要手段。
然而，在抗凝治疗中，现有的抗凝药物会导致患者发生出血等不良反应，并且需实时监测，所以其应用受到很大的局限。
抗凝新药利伐沙班的出现给抗凝治疗提供了转机，并且它已在临床中得到应用，有望替代传统抗凝药物。
本文对口服抗凝药物的应用现状、凝血过程即抗凝环节、利伐沙班的药理学特点等问题做了研究。
关键词：抗凝药；利伐沙班；临床研究血栓是危害人类健康的重大疾病，在治疗方面临床中多采用口服类抗凝药物进行治疗。
然而口服抗凝药物种类非常少，就目前的情况而言，只有华法林具有效果确切、安全可靠的特点，在临床中应用较广。
但是，华法林也具有一些缺陷，比如治疗窗口窄、需实时监测凝血功能、受食物以及其他药物的影响大，等等[1]。
近年来，抗凝新药利伐沙班的出现为抗凝治疗提供了新的选择。
1 口服抗凝药物的应用现状目前，临床中唯一正在使用的口服抗凝药物乃是维生素K拮抗剂，其中尤以华法林的应用最多。
维生素K是一种辅酶，它参与凝血因子的合成，发挥凝血作用。
而华法林则能够抑制维生素K的转化，进而影响凝血因子的活化，发挥阻碍凝血的作用。
但是，华法林对已经具有活性的凝血因子没有作用，所以使用华法林进行抗凝治疗的患者需长期用药才能维持疗效。
此外，华法林还存在一些其他方面的缺点，比如它的用药剂量以及抗凝效果容易受到编码细胞色素p450、食物、某些药物和疾病的影响，出血风险大大提升。
鉴于以上诸多缺陷的存在，临床中在应用华法林等维生素K拮抗剂时，需密切监测某些特定凝血指标，比如INR （国际化标准比值）[2]。
一般认为，INR水平每升高一个单位，则患者发生出血的概率增加一倍。
然而，很多基层医院无法常规开展INR检测工作，所以很多具有华法林适应证的患者无法使用此药。
2 凝血过程及抗凝环节抑制凝血过程中的某些凝血因子是抗凝药物发挥抗凝作用的主要途径。
利伐沙班临床合理应用全
目前尚无利伐沙班在透析患者中使用旳证据，不推荐使用
11
利伐沙班阐明书
利伐沙班疗效和安全性在中度肾功能不全患者得到验证
目前唯一对中度肾功能不全(CrCI:30-49mL/min)
特殊剂量进行前瞻性研究旳新型口服抗凝药物
利伐沙班 15mg QD
Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D,et al.Eur Heart J, 2023 ,32(19):2387-94.
利伐沙班 15mg QD
12
思索：用药中
如使用利伐沙班进行抗凝治疗， 应怎样拟定治疗方案：
– 使用何种剂量？ – 怎样由其他抗凝药转换为利伐沙班？
13
利伐沙班与维生素K拮抗剂(VKA)旳转换
VKA转换为利伐沙班
当INR≤3.0，能够直接开始使用 （阐明书）
停用VKA
VKA
监测INR
INR≤2.0 INR2.0-2.5
利伐沙班阐明书
10
利伐沙班临床应用中国教授提议-非瓣膜病心房颤抖卒中预防分册
肾功能不全患者剂量推荐
肾功能损害程度
CrCl：50-80ml/min 轻度肾功能损害
CrCl：30-49ml/min 中度肾功能损害
CrCl：15-29ml/min 重度肾功能损害
CrCl<15ml/min
推荐
20mg，每日1次 15mg，每日1次 15mg，每日1次，谨慎应用
椎管或硬膜外麻醉；椎间盘突出穿刺
胸部、腹部或大旳整形外科手术
肝脏活检，经尿道电切术，肾脏活检
Heidbuchel H et al. Eur Heart J 2023;34:2094–2106; Europace 2023;15:625–651.
观察利伐沙班治疗肺栓塞患者的临床疗效
参考文献3
利伐沙班对急性肺栓塞患者凝血功能及预 后的影响，中华急诊医学杂志，2018，
27（10）：1081-1086。
THANKS
谢谢您的观看
分数越高护理效果越好包括凝血酶原时间活化部分凝血活酶时间纤维蛋白原血浆凝血酶时间指标评价 量表进行评价分数越高护理效果越好包括凝血酶原时间活化部分凝血活酶时间纤维蛋白原血浆凝血酶 时间指标
04
观察结果
患者的一般情况
患者年龄分布
接受利伐沙班治疗的肺栓塞患者年龄分布在 30-70岁之间，其中50-60岁年龄段的患者 居多。
利伐沙班作为一种新型口服抗凝药物，具有使用方便、疗效可靠等优点， 逐渐成为治疗肺栓塞的常用药物。
研究目的
• 本研究旨在观察利伐沙班治疗肺 栓塞患者的临床疗效，评估其安 全性和有效性，为临床治疗提供 参考依据。
02
利伐沙班药物概述
利伐沙班的药理作用
抑制凝血酶
利伐沙班通过抑制凝血酶的活性，阻止血栓形成和扩 大。
03
研究方法
研究对象
选取90例原发性肺血栓栓塞症患者，等量随机法 随机等量随机分为两组对照组给予尿激酶治疗定 时记录患者症状体征评估量表进行评价分数越高 护理效果越好
观察两组护理前后护理前后护理前后评价量表进 行评价分数越高护理效果越好
定时记录患者症状体征评估量表进行评价分数越 高护理效果越好
分数越高护理效果越好
辅助其他治疗
利伐沙班可以辅助溶栓治疗、手术等其他治疗方法，提高治疗效果。
利伐沙班的疗效和安全性
1 2
疗效显著
多项临床研究显示，利伐沙班在治疗肺栓塞方面 疗效显著，能够有效降低血栓形成的风险。
安全性高
利伐沙班的副作用相对较小，常见的副作用包括 出血、胃肠道不适等，但发生率较低。
【高质量】利伐沙班作用机制及药理学性质PPT文档
内容
利伐沙班研发历程 凝血途径、利伐沙班作用机制
利伐沙班药代动力学、药效学
20mg利伐沙班与食物同服生物利用度高 双通道代谢和消除
• 吸收
– 20mg片剂空腹口服生物利用度为 66% – 当与食物同服时，相对于空腹其平均 AUC 增加 39% ，几乎完全吸收，
有很高的口服生物利用度
• 分布
– 血浆蛋白结合率92–95%，分布容积中等
ISTH：国际血栓形成与止血学会 OS；骨科手术
内容
利伐沙班研发历程 凝血途径、利伐沙班作用机制
利伐沙班药代动力学、药效学
新型抗凝药：均为单一作用靶点
起始阶段
TF VIIa
扩增阶段 利X对起利单健1,抗约新2使较2治2抑155直0/50/Jamm33伐凝效伐次康凝1型用少疗制接m0因Tm药药/gg23hg沙 血 迅 沙 给 志 药 抗 华 的 窗 X抑子g物物利利r片a以o班酶速班药愿物凝法药宽制利临因在m以以伐伐剂活：诱(药者发药林物，伐床子更bX血原原沙沙空间性a治导代展：需、不H沙研磺宽可药型型班班因腹成a接疗的动趋均要食影班究抑的以m浓达通通子口分((窗血力势为调物响阶nne浓抑X度(过过制肝的服n原o==宽小学：单整相初段a度制s达肾肾=优生型癸剂t66因板、单一剂互级范凝2峰8))脏脏势物经钠0)聚药靶作量作止围血子时排排0利肾5集效点用用血内酶间泄泄用;脏无学、靶K激爆，度排u直直点活发b2为泄i-接接t凝式4z6小a作、血的6e时%用口作生t )a，服用成l. 不方* 影便响AT初级止血功能X
• 1998 BSP确定血栓治疗领域未满足的临床需求 • 1999 从众多的化合分子中筛选出了“利伐沙班” • 2000 临床前研究 • 2002 临床研究阶段 • 2003 II 期临床研究 • 2005 首次公布于世（悉尼 ISTH 会议） • 2006 III 期临床 RECORD 研究 • 2007 成人THR和TKR术后VTE预防适应症递交药监部门 • 2008 首个适应症获批(VTEp OS) • 2011 VTEp适应症的使用患者数超过 一百万 • 2011 欧盟批准 SPAF 和 DVTx 适应症 • 2012 欧盟批准 PE 治疗适应症，美国批准 VTEx 适应症 • 2014 全球已有超过 1千2百万的患者使用了利伐沙班
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11、战争满足了，或曾经满足过人的 好斗的 本能， 但它同 时还满 足了人 对掠夺 ，破坏 以及残 酷的纪 律和专 制力的 欲望。 ——查·埃利奥 特 12、不应把纪律仅仅看成教育的手段 。纪律 是教育 过程的 结果， 首先是 学生集 体表现 在一切 生活领 域—— 生产、 日常生 活、学 校、文 化等领 域中努 力的结 果。— —马卡 连柯(名 言网)
13、遵守纪律的风气的培养，只有领 导者本 身在这 方面以 身作则 才能收 到成效 。—— 马卡连 柯 14、劳动者的组织性、纪律性、坚毅 精神以 及同全 世界劳 动者的 团结一 致，是 取得最 后胜利 的保证 。—— 列宁 摘自名言网
15、机会是不守纪律的。——雨果
谢谢！
36、自己的鞋子，自己知道紧在哪里。——西班牙
37、我们唯一不会改正的缺点是软弱。——拉罗什福科
xiexie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯拉罕·林肯
39、勿问成功的秘诀为何，且尽全力做你应该做的事吧。——美华纳
ห้องสมุดไป่ตู้
40、学而不思则罔，思而不学则殆。——孔子