利伐沙班临床合理的应用共31页文档
利伐沙班的临床应用
利伐沙班的临床应用一、利伐沙班的作用机制：Xa因子为内源性和外源性凝血途径的关键环节，是共同凝血途径的第一步。
每分子Xa因子活化能产生大约1000分子凝血酶，因此抑制Xa因子比灭活凝血酶具有更强的抑制纤维蛋白形成的作用。
Xa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已经生成的凝血酶活性，对生理性止血功能影响小，与凝血酶相比，Xa 因子作用比较单一，仅有促进凝血酶和炎症反应的作用，特异性、直接抑制游离和结合性的Xa因子，阻断凝血酶生成而抑制血栓形成。
二、药效学和药动学特点：口服吸收迅速，2-4小时达血浆峰浓度（Cmax）；血浆浓度-时间曲线呈剂量依赖性；口服10mg绝对生物利用度为80%-100%。
15mg和20mg均应与餐同服，几乎完全吸收。
血浆蛋白结合率较高，约92%-95%。
主要通过细胞色素P4503A4（CYP3A4）代谢。
1／3有活性的原型药物经肾脏清除，2／3被代谢为无活性的代谢产物，通过粪便和尿液排泄；平均终末消除半衰期为7-11小时。
在髋关节置换患者的研究显示，利伐沙班20mg po qd与10mg po bid血浆峰浓度和谷浓度90%的区间范围重叠，且利伐沙班可24小时有效抑制凝血酶生成。
三、临床适应症：1、用于择期髋关节或膝关节置换术成年患者，以预防静脉血栓形成2、非瓣膜性房颤卒中四、禁忌症：1、对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏2、有活动性出血3、伴有凝血功能异常和有出血风险的肝损害，包括肝功能分级标准B和C级肝硬化4、孕妇及哺乳期5、Ccr＜15ml／min6、血小板＜20×109／L五、利伐沙班抗凝活性检测：利伐沙班抗凝作用可预测好、治疗窗宽、多次给药后无蓄积，与食物和药物相互作用少，无需常规监测凝血指标，临床常用指标PT、APTT、INR等不能反应反应利伐沙班的抗凝作用，但PT明显延长，可能提示出血风险增加。
尽管服用利伐沙班无需常规监测凝血功能，但在特殊情况下，如疑似过量、急诊手术、发生严重出血事件、需要溶栓或者可疑依从性差，可测定抗Xa因子活性或敏感性试剂测定PT评估利伐沙班的抗凝作用和出血风险。
利伐沙班的运用
利伐沙班：新适应证新启航2015-05-06 14:15 来源：丁香园字体大小- | +世界上第一个口服抗凝药诞生于上世纪50年代。
随着新型口服抗凝药的出现和发展，抗凝药又将走进一个新的时代。
日前，新型口服抗凝药利伐沙班片获中国食品药品监督管理局批准用于两个新的适应证，分别是成人深静脉血栓形成，以降低急性深静脉血栓形成后深静脉血栓复发和肺栓塞的风险；以及具有一种或多种危险因素的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。
新适应证一：成人深静脉血栓形成深静脉血栓是在深静脉处形成的血凝块，有可能堵塞部分或者全部血管。
如果血凝块脱落并流动到肺部，堵塞肺部血管会造成致命性的肺栓塞。
即使没有引起肺栓塞，深静脉血栓本身也会导致灾难性的、代价高昂的后果，如血栓后综合征，以及血栓复发风险增加，因此深静脉血栓达到治疗目标非常重要。
目前的标准疗法包括低分子肝素（需要皮下注射）；维生素K拮抗剂（治疗窗窄）。
北京安贞医院血管外科主任陈忠教授说：“临床医生都很明确，深静脉血栓的复发和死亡风险高，长期抗凝至关重要，但现有疗法华法林因其多种局限性影响长期使用。
EINSTEIN DVT 研究结果显示，利伐沙班组疗效不劣于低分子肝素加华法林组，不增加大出血风险，而且这种新型有效的替代疗法，没有传统治疗方式所需要的常规监测、注射或者控制饮食等的限制，为临床应用提供了极大的便利。
”新适应证二：非瓣膜性房颤成年患者另一方面，房颤是最常见的心律紊乱，在中国大约有800 万患者，欧洲患者超过600 万，在美国超过220 万，在日本超过80 万。
房颤患者，由于不规律心跳使其更容易形成心房内血栓，血栓运行至脑部，从而引起卒中。
房颤患者如果合并高血压、糖尿病、卒中史、和年龄在75 岁以上，均会进一步增加卒中的风险。
房颤患者的卒中风险比普通人群高 5 倍——约有三分之一可能会发生卒中。
北京安贞医院心脏内科主任马长生教授说：“中国房颤的患病率不断攀升，但很多处于卒中风险的患者并没有得到有效或最合适的治疗，临床急需新型疗法改善治疗现状。
利伐沙班
利伐沙班临床应用中国专家建议(转载)发表者：梅运清293人已访问整理：赵航审校：梅运清心房颤动（房颤）是最常见的心律失常之一。
血栓栓塞并发症是房颤致死致残的主要原因，而卒中是最常见的表现类型。
房颤是卒中的独立危险因素，罹患房颤可使卒中风险增加5倍。
而房颤所致的卒中致死率、致残率及复发率很高，给患者及社会带来严重经济负担。
抗凝治疗在房颤卒中预防中占有重要地位，合理应用抗凝药物可显著降低缺血性卒中发生率。
然而目前我国房颤患者抗凝治疗显著不足，传统抗凝药物华法林需定期监测凝血相关指标和调整剂量，且与多种药物和/或食物存在相互作用，限制了其临床广泛应用。
新型口服抗凝药物具有起效迅速、疗效可预测、无需常规凝血监测和常规调整剂量等优势。
其中直接Xa因子抑制剂利伐沙班在我国获准用于非瓣膜病房颤患者预防卒中和非中枢神经系统全身性栓塞。
一、利伐沙班的作用机制及药理学特征Xa因子为内源性和外源性凝血途径的关键环节，是共同凝血途径的第一步。
Xa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已生成的凝血酶活性，对生理性止血功能影响小。
利伐沙班特异性、直接抑制游离和结合的Xa因子，阻断凝血酶生成而抑制血栓形成；口服吸收迅速，利伐沙班15mg和20mg均应与餐同服，几乎完全吸收。
1/3有活性的原型药物经肾脏清除，2/3被代谢为无活性的代谢产物，通过粪便和尿液排泄。
利伐沙班可24h有效抑制凝血酶生成。
二、利伐沙班适用人群和剂量对于CHADS2≧1(具有以下任一项：充血性心力衰竭、高血压、年龄≧75岁、糖尿病、卒中或一过性脑缺血发作病史)且无抗凝禁忌证的非瓣膜病房颤患者，建议利伐沙班20mg，1次/d。
对肌酐清除率（Ccr）30~49ml/min的患者，建议给予15mg,1次/d。
对Ccr15~29 ml/min 的患者，抗凝治疗应重慎重，如需要可给予15 mg,1次/d。
三、禁忌证利伐沙班禁用于下述患者：对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏；有活动性出血；伴有凝血异常和有出血风险的肝损害，包括肝功能分级标准（Child-Pugh）B和C级肝硬化；孕妇及哺乳期妇女；Ccr<15ml/min；血小板低于20×109/L。
利伐沙班临床合理应用
疗效评估：利伐沙 班在临床试验中表 现出良好的疗效， 且安全性较高。
耐药性研究：针对 利伐沙班耐药性的 研究正在进行中， 已有部分研究成果 。
联合治疗：利伐沙 班与其它药物的联 合治疗研究也在开 展中，以提高治疗 效果。
研究展望
深入探索利伐沙班在各种疾病中的疗效和安全性
开展长期随访研究，评估利伐沙班的远期疗效和副作用 针对特殊人群（如老年人、儿童、孕妇等）的研究，以制定更个性化的用 药方案 探索与其他药物的联合应用，以提高治疗效果和降低副作用
禁忌症
对利伐沙班或片剂中任何成分过敏的患者 有严重凝血障碍和活动性出血的患者 有严重心、肝、肾功能不全的患者 有严重感染、创伤或手术的患者
用法用量
适应症：用于髋关节或膝关节择 期置换手术成年患者，预防静脉 血栓栓塞事件
剂量调整：根据患者的体重和肾 功能状况进行剂量调整
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用法：口服，每日一次，每次 10mg
04
增强药效的药物
氯吡格雷：同时使用利伐沙班和氯吡格雷可增强抗血小板活性，降低血栓形成的风险。 华法林：与华法林合用时，利伐沙班可增强抗凝效果，需密切监测凝血指标。 硝酸酯类药物：与硝酸酯类药物合用时，可增强血管扩张作用，降低血压。 非甾体抗炎药：与非甾体抗炎药合用时，可增加出血风险，需谨慎使用。
减弱药效的药物
食物：如葡萄柚、 橙子等柑橘类水果
药物：如抗真菌药、 抗肿瘤药等
酒精：长期大量饮 酒会影响利伐沙班 的吸收和代谢
其他抗凝药物：如 华法林、肝素等， 同时使用可能会增 加出血风险
需要避免同时使用的药物
抗凝血药物：如华法林、肝 素等，避免引起过度抗凝。
非甾体抗炎药：如布洛芬、 吲哚美辛等，避免增加出血
《利伐沙班临床应用中国专家建议——深静脉血栓形成治疗分册》要点
《利伐沙班临床应用中国专家建议——深静脉血栓形成治疗分册》要点静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）是继缺血性心脏病和卒中之后位列第三的最常见的心血管疾病，包括深静脉血栓形成（deep venousthrombosis，DVT）和肺栓塞PE）。
DVT是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，多发生于下肢；DVT常导致PE和血栓后综合征（PTS），严重者显著影响生活质量甚至导致患者死亡。
流行病学数据显示，我国VTE高危人群发病率并不低，与欧美等国家相当。
抗凝是DVT的基本治疗，可抑制血栓蔓延、有利于血栓自溶和管腔再通，从而减轻症状、降低PE 发生率和病死率。
抗凝药物包括传统抗凝药如肝素类、维生素K拮抗剂（VKA）和新型口服抗凝药物如Xa 因子抑制剂等。
肝素类抗凝药注射不便、以及有发生如肝素诱导的血小板减少症及骨质疏松症等不良反应的风险；传统口服抗凝药如华法林需要定期监测和调整剂量、且与多种药物/食物存在相互作用。
新型口服抗凝药物具有口服、起效迅速、药效可预测、无需常规凝血指标监测、无需常规调整剂量等优势。
1 利伐沙班的作用机制及药理学特征Xa因子为内源性凝血途径和外源性凝血途径中重要的作用靶点，是凝血途径共同通路的第一步。
每分子Xa因子活化即可产生大约1000分子凝血酶，因此抑制Xa因子比灭活凝血酶具有更强的抑制纤维蛋白形成的能力。
利伐沙班特异性地直接抑制游离和结合的Xa因子，阻断了凝血酶生成的爆发而抑制血栓形成。
口服吸收迅速，2~4 h 达到最大峰浓度（Cmax）；血浆浓度-时间曲线呈剂量依赖性；绝对生物利用度为80%~100%，血浆蛋白结合率为92%~95%。
利伐沙班主要通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。
1/3有活性的原型药物通过肾脏排泄，2/3经肝脏被代谢为无活性产物，分别通过粪便和尿液排泄；平均终末消除半衰期7~11 h。
2 DVT 急性期及长期治疗的剂量建议给予利伐沙班15mg 2次/d，共3周，此后，20mg1次/d至少3个月，并根据DVT的危险因素来决定长期治疗的时间。
利伐沙班临床应用要点
利伐沙班临床应用要点利伐沙班（Rivaroxaban）为直接Xa因子抑制药，可选择性抑制Xa因子，延长凝血时间，减少凝血酶生成。
利伐沙班DDD值：20mg o利伐沙班2022年国家医保：乙类。
1、利伐沙班适应证（I）预防择期髓关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成。
（2）治疗成人深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）,以及降低DVT和/或PE复发的风险。
（3）用于具有1种或多种危险因素（如充血性心力衰竭、高血压、年龄N75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤（NVAF）成年患者，以降低卒中和体循环栓塞的风险。
（4）与阿司匹林联合给药，用于存在缺血事件高风险的慢性冠状动脉疾病（CAD）或外周动脉疾病（PAD）患者，以降低主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）风险。
（5）用于18岁以下且体重为30kg以上的儿童和青少年静脉血栓栓塞症（VTE）患者经初始非口服抗凝治疗至少5d后的VTE治疗及预防VTE复发。
2、利伐沙班用法用量（用于成人）（1）预防择期髓关节或膝关节置换术成年患者的静脉血栓形成：每次10mg,每日1次，若伤口已止血，首次用药时间应在手术后6~10ho对于接受髓关节大手术的患者，推荐疗程为35d；对于接受膝关节大手术的患者，推荐疗程为12do(2)治疗DVT和PE：前3周每次15mg,每日2次；后续每次20mg,每日1次。
应基于危险因素确定疗程。
(3)降低DVT和PE复发的风险：标准抗凝治疗完成后，推荐利伐沙班每次10mg,每日1次。
对于复发风险高的患者，应考虑每次20mg,每日1次。
(4)用于NVAF成年患者降低卒中和体循环栓塞的风险：每次20mg,每日1次。
(5)用于CAD或PAD患者：每次2.5mg,每日2次，同时还应服用75〜100mg阿司匹林。
3、特殊人群用药(1)儿童：根据体重调整利伐沙班给药剂量。
(2)老人：年龄>75岁的NAVF患者应酌情使用，可每次15mg,每日1次。
利伐沙班的研发与临床应用
.MA.12.2015.0801
1
利伐沙班的研发过程
2
血栓栓塞性疾病的危害
DVT
血栓栓塞性疾病
PE
DVT:深静脉血栓形成；PE: 肺栓塞；ACS: 急性冠脉综合征
ACS 卒中
3
中国/全球心血管疾病负担巨大
非传染性疾病死亡
其他 12%
肿瘤 21%
呼吸类疾病 12%
210 74.3%
11.9% 13.8%
231 80.5%
10.8% 8.7%
222 82%
5.4% 12.6%
245 80.4%
3.7% 15.9%
230 85.7%
7% 7.4%
TOTAL
80.7%
7.6% 11.7%
Overall, 81% preferred once-daily anticoagulation
中华医学会外科学分会血管外科学组
《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南第2版》
中华医学会神经病学分会
《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》
Circulation. 2014;130:2071-2104。Chest 2012;141;e278S-e325S. Chest 2012;141;e419S-e494S. European Heart Journal ， doi:10.1093/eurheartj/ehs253. 中华骨科杂志2009年第29卷第6期第602-604页。中华内科杂志2012年第51卷第11期第
76.3 50.4
剂量频率 OD BID
剂量依从性
时间依从性
瓶盖打开的数量除以 处方的数量
恰当服用处方剂量的 天数百分比
利伐沙班的应用
利伐沙班服药时间利伐沙班是一种新型口服抗凝药，广泛用于血栓的预防和治疗。
利伐沙班到底是空腹服用还是吃饭的时候服用？利伐沙班体内达峰时间、消除半衰期利伐沙班吸收迅速，服用后2-4h达到最大浓度（Cmax）。
从血浆内消除的终末半衰期如下：年轻人为5-9h，老年人体内为11-13h。
服药时间，饭前还是与餐同服？利伐沙班服用时间与剂量相关！15mg或20mg片剂应与食物同服。
10mg可与食物同服，也可以单独服用。
原因：药代动力学试验显示[1]，10mg的利伐沙班不管是在空腹还是在餐后，生物利用度达到80%-100%，也就是说，进食对10mg的利伐沙班无影响。
但是对于15mg或20mg的利伐沙班片剂，空腹条件下服用吸收并不完全，生物利用度仅有66%，而随餐同服，可以使生物利用度提高至几乎完全吸收。
英国药品与保健品管理局2019年7月发布：近期收到一些服用15mg或20mg利伐沙班的患者发生血栓栓塞事件的报告，报告者怀疑这是由于患者空腹服药所致，提醒患者应在进食中服用15mg 或20mg利伐沙班片。
服用多长时间?不同适应证，利伐沙班的服用疗程不同：1. 预防静脉血栓形成预防择期髋关节或膝关节置换手术的静脉血栓形成，推荐剂量为10mg，每日1次。
如伤口已止血，首次用药时间应在手术后6-10小时之间。
髋关节置换手术：推荐治疗疗程为35天。
膝关节置换手术：推荐治疗疗程为12天。
2.治疗下肢深静脉血栓（DVT）急性DVT的初始治疗推荐剂量是前三周15mg每日两次，之后维持治疗剂量是20mg每日一次。
一过性危险因素（如：近期接受手术、创伤、制动），应考虑短期治疗(至少3个月)。
由其他原因引起的、无诱因的DVT或肺栓塞（PE）史的患者，推荐延长抗凝治疗时间，甚至终生抗凝，抗凝期间应充分评估出血风险。
3.治疗非瓣膜性房颤推荐剂量是20mg每日一次，对于低体重、高龄（>75岁）、出血风险较高、中度肾功能不全的患者，酌情使用15mg每日一次。
利伐沙班临床合理应用(共31张PPT)
2012;51(11):916-21.
Eur Heart J 2013;34:2094–2106; Europace 2013;15:625–651.
定量 ：没有出血或血栓阈值数据
中华医学心血管病学分会,等.
JAMA 2001;285:2864–2287
联用抗血小板药、非甾体抗炎药等
服药短时间内可考虑洗胃 糖尿病
1.利伐沙班说明书；2.Europace (2013) 15, 625–651
16
药物过量处理
在药物过量的情况下，可考虑使用活性炭减少吸收 由于吸收有限，在50mg利伐沙班及更高的剂量下，平均血浆最高暴露量不会进一步
升高 尚无对抗利伐沙班药效的特异性拮抗剂 如果在服用利伐沙班的患者中发生出血并发症，参照出血处理原则
利伐沙班 15mg QD
利伐沙班 15mg QD
Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D,et al.Eur Heart J, 2011 ,32(19):2387-94.
12
思考：用药中
如使用利伐沙班进行抗凝治疗，应如 何确定治疗方案：
– 使用何种剂量？
– 如何由其他抗凝药转换为利伐沙班？
1.Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. Eur Heart J, 2012 ,33(21):2719-47.
2.中华医学心血管病学分会,等.中华内科杂志.2012;51(11):916-21.
4
3.January CT, ET AL j Am Coll Cardiol. 2014 Mar 26. pll:S0735-1097(14)01739-2.
《心房颤动抗凝治疗中国专家共识2012》
某市三甲医院利伐沙班片的使用合理性分析
心血管病防治知识2020年11月第10卷第31期筝临床研究筝某市三甲医院利伐沙班片的使用合理性分析柏林（益阳市中心医院，湖南益阳413000）【摘要】目的研究分析某市三甲医院应用利伐沙班片治疗的合理性。
方法选取2018年5月至2020年5月入住本院并接受利伐沙班片治疗的400例住院患者作为观察对象，系统性分析每位患者应用利伐沙班片治疗的情况，包括用量用法、适应证、禁忌证、应用时间。
结果应用利伐沙班片治疗的患者，通常为外周动脉疾病患者、非瓣膜性房颤患者、静脉血栓形成高危患者、深静脉血栓形成患者、骨科大手术患者。
分析利伐沙班片应用情况，总共有191例使用不合理，占比47.75%，其中18例应用时间不合理、14例用药疗程不合理、31例超适应证应用、128例用量用法不合理。
结论就现阶段而言，临床医师已广泛应用利伐沙班片，但仍然存在不合理用药情况，尤其在给药剂量方面，同时在使用期间要密切关注出血性相关不良反应。
临床医师应积极关注指南更新以促进利伐沙班片合理使用。
【关键词】利伐沙班片；合理性；应用分析利伐沙班片是临床中一种新型口服抗凝药，该药为Xa因子抑制剂，能够对凝血酶原复合物、游离Xa因子进行选择性抑制，避免凝血酶原形成凝血酶，以此来达到抗凝目的。
现阶段，利伐沙班片常用于择期髋、膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（VET）预防、非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞预防以及VET治疗及二级预防。
食品药品监督管理局于2018年批准利伐沙班片可与阿司匹林联合治疗外周动脉疾病患者、冠心病患者，预防患者出现重大的心血管事件。
相较于传统抗凝药华法林而言，利伐沙班片的应用效果更好，安全性更高，且应用简便，与食物、药物的互相作用轻微[1]。
近些年来，随着利伐沙班片的价格不断下降，该药逐步在临床中得到了广泛普及。
本院属于三甲医院，有多个重点专科，有病床上千张，收治大量外周动脉疾病、深静脉栓塞形成、非瓣膜性房颤、骨科大手术、静脉栓塞患者具有较高的比率，故而研究分析本院利伐沙班片的使用情况，可有效指导本地区医院合理用药，提升临床合理用药水平。
4-合理用药和出血管理
共34页 第6页 Bauersachs et al. Thrombosis Journal.2014,12:25.
肾功能损害患者利伐沙班用药指导
轻度肾功能损害患者服用利伐沙班无需剂量调整
无反应
无反应
地高辛 维拉帕米 地尔硫卓 奎尼丁
P-gp 竞争
P-gp 竞争， 弱CYP3A4 抑制剂
P-gp 竞争， 弱CYP3A4 抑制剂
P-gp 竞争
无反应 +12–180% （同时减少
剂量和次数）
无反应
+50%
胺碘酮
P-gp 竞争
+12–60%
决奈达隆
P-gp/CYP3A4
酮康唑；伊曲 康唑；伏立康 唑；泊沙康唑
ACCP91
进行血栓去除(包括导管、系统性溶栓和手术取栓)的急性DVT患 者的抗凝强度及疗程与未进行血栓去除的患者相同(1B)
ACCP9制定时，尚无随机对照研究或观察性研究在该类患者中比较 不同的抗凝方案
机械部件可能增加早期血栓复发风险，血栓去除对长期的VTE复发 的影响还不确定
基于未进行血栓去除的患者数据，指南对进行血栓去除患者的间接 指导，因此证据质量较低
临床状况允许且已达到充分止血，应尽早重新开始利伐沙班治疗
共34页 第9页 利伐沙班说明书
利伐沙班术后恢复给药时间与传统抗凝药物相似
2014年澳大利亚NOAC围手术期管理临床实践指导
：
低出血
高出血
风险手术*
风险手术*
利伐沙班
24h (20mg qd)