郑州CTD-制剂质量控制及稳定性资料要求解读
CTD格式制剂要求资料
CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）2.3.P.1 剂型及产品组成（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。
如有过量加入的情况需给予说明。
对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。
（2）如附带专用溶剂，参照上表格方式列出专用溶剂的处方。
（3）说明产品所使用的包装材料及容器。
2.3.P.2 产品开发简要说明产品开发目标，包括剂型、规格的选择依据。
2.3.P.2.1 处方组成2.3.P.2.1.1 原料药简述原料药和辅料的相容性试验结果。
详细信息参见申报资料3.2.P.2.1.1（注明页码）。
简要分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等等）及其控制。
2.3.P.2.1.2 辅料简述辅料种类和用量选择的试验和/或文献依据。
详细信息参见申报资料3.2.P.2.1.2（注明页码）。
2.3.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.2.1 处方开发过程处方的研究开发过程和确定依据参见申报资料3.2.P.2.2.1（注明页码）。
以列表方式说明不同开发阶段（小试、中试、大生产）处方组成的变化、原因以及支持变化的验证研究。
示例如下：处方组成变化汇总过量投料：过量投料的必要性和合理性依据。
2.3.P.2.2.2 制剂相关特性简要对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。
提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如：（1）口服固体制剂的溶出度：样品批号、对照药品批号和生产厂；溶出条件，取样点；比较结果。
（2）有关物质：样品批号、对照药品批号和生产厂；测定及计算方法；比较结果。
2.3.P.2.3 生产工艺的开发生产工艺的选择和优化过程参见申报资料3.2.P.2.3（注明页码）。
以列表方式说明从小试到中试直至放大生产过程的变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。
参加“格式化申报资料(CTD)对研发和审评的相关要求”(郑州-2012.4.12-13)培训的汇报
参加“格式化申报资料（CTD）对研发和审评的相关要求”培训的汇报一、培训班的主要内容介绍1、药学资料CTD格式申报的整体考虑及后续工作CTD格式申报对药品研发和审评的影响（高级审评员-陈震）2、原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读（审评员-张震）3、原料药质量控制及稳定性资料要求解读（高级审评员-于红）4、制剂工艺资料要求解读（高级审评员-王亚敏）5、关键工艺环节的研究与确定（辉瑞童成博士）6、制剂质量控制及稳定性资料要求解读（高级审评员-徐真玉）7、主要研究信息汇总表要求解读（高级审评员-马玉楠）8、国际注册中CTD申报的经验分享（浙江华海药业林丽红博士）9、CDE申报资料电子提交现状及eCTD提交展望（王利华工程师）二、培训内容的简要介绍1、药学资料CTD格式申报的整体考虑及后续工作（1）什么是CTD？CTD是人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）为协调统一ICH地区注册申报资料的格式而起草的通用技术文件。
CTD是通用技术文件，与国际接轨，适应国际注册的要求。
（2）我国CTD出台的背景我国为什么要推行CTD？①我国医药产业的发展现状-大而不强，审评需要根据环境变化做出变革②药品质量控制理念的变化对药品质量控制的认识→研发和审评的变化检验控制质量（药品质量是通过检验来控制的→强调对质量标准的审评）→生产控制质量（药品质量是通过生产过程控制来实现的→重视质量标准，同时也重视工艺）→质量源于设计（药品质量是通过良好的设计而生产出来的→对产品和生产工艺有更全面的了解，拓展监管的灵活程度，也是今后发展方向）通过系统研发构建全过程的药品质量控制体系质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质，质量标准—药物研发中的“质量显示器”设计控制-通盘思考、筛选优化、放大工艺、确定目标-药品及工艺过程控制-科学可行的制备工艺（GMP、SOP）、有效的中间体质控方法终点控制-检验揭示品质，包材、贮藏、有效期保持品质。
原料药、制剂CTD资料稳定性试验内容总结
原料药、制剂CTD资料稳定性试验内容总结稳定性试验的目的是考察原料药在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求是(1) 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用1批原料药或1批药物制剂进行。
加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。
(2) 原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应与大生产一致。
药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少为10000粒。
大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。
(3) 供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
(4) 加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。
(5) 研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
(6) 由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
本稳定性试验内容总结分为两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。
一、原料药原料药要进行以下试验：(一)影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。
其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。
供试品可以用1批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm 厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验。
郑州CTD-制剂质量控制及稳定性资料要求解读
验证结果 杂质峰与主要成分峰能够良好分离 低浓度标准曲线的相关系数为0.9999 杂质Ⅰ为0.10-2.5% 杂质Ⅱ为0.20-2.5% 杂质Ⅰ 0.10%时的RSD为4.5% 杂质Ⅱ 0.20%时的RSD为2.6% 杂质Ⅰ 的回收率为96.1-102.1% 杂质Ⅱ的回收率为94.1-99.3% 杂质Ⅰ 精密度RSD为5.0%，重复性RSD为3.8% 杂质Ⅱ精密度RSD为4.1%，重复性RSD为2.0% 测试液在24小时内稳定 所有参数的变化对结果均无影响
4.5～5.5
HPLC法 （方法编号）
激光散射粒度分布 法
不溶性微粒试验法 无菌试验法
杂质I：小于0.3% 杂质II：小于0.4% 其它单个杂质：小于0.2% 总杂质：小于1.5%
D10：0.1 ～0.5μm D50：小于0.9μm D90：小于2.0μm
本品1mL中300μm以上的微 粒小于1个
杂质I：小于0.6% 杂质II：小于0.8% 其它单个杂质：小于0.5% 总杂质：小于2.5%
D90 0.866 0.834 0.818 0.863 0.836 0.776 0.761 0.822 0.0404 4.9
样本液稳定性试验结果（样品批号）
时间（min）
D10
0
0.262
5
0.270
10
0.276
20
0.276
30
0.270
60
0.276
120
0.276
平均值（um）
0.272
标准偏差（um） 0.0053
杂质Ⅱ 9739 10169 9804 10062 10262 10409 10074 261.5 2.6%
准确度
向辅料空白中加入相当于标示量的活性成分，然 后调配杂质的定量限（杂质Ⅰ ：0.10%，杂质Ⅱ ： 0.20%）浓度至2.5%浓度范围内的3个不同浓度水平 的样本，计算回收率。结果见表。由表可知，在所研 究的浓度范围内，杂质Ⅰ与杂质Ⅱ的回收率均在90% 以上，正式本法的准确度可靠。
第三讲原料药质量控制及稳定性资料要求解读
分析方法
基本要求 质量标准中各项目的具体检测方法 质量和稳定性研究中使用、但未订入质量标准的分析方法 SOP格式的分析方法，有别于以往的Chp格式
解读与分析
CTD下的分析方法对检测操作的规程和关键 控制点加以细化和具体化，形成SOP，确保了分 析结果的准确、可靠、可重现，成为企业质量管 理体系的重要文件。
从项目设置、分析方法和限度三方面论述质量标准能否有效控制药品 质量。
自制品的批数、批号、批产量，市售药品的来源、批号；对比研究的 项目、结果，全面评估其质量是否“一致”或“等同”。
报告产品的杂质谱分析情况，分析药物的降解途径；明确哪些杂质已 在国家标准、国外药典、原研厂标准或进口注册标准中收载，哪些杂 质已在本品质量标准中进行了控制。
第三讲原料药质量控制及稳定性资料要求解读
优选第三讲原料药质量控制及 稳定性资料要求解读
一、前言
质量标准-质量保证体系的重要组成部分。 药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和
生产过程的控制、稳定性研究等。 质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。 质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量。 质量标准由药品研制申请人提出和验证，经监管部门批准，
——SFDA《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》
分析方法的验证
基本要求 涵盖内容：方法学研究与方法学验证 验证依据：相关指导原则、Chp附录… 结果呈现：方法、数据、表格、图谱…
项目 专属性 线性和范围 定量限 准确度 精密度 溶液稳定性 耐用性
验证结果
解读与分析
验证内容与结果：根据检测项目的要求、结合检 测方法的特点，全面、针对性的验证方法的可行 性。
原料药、制剂CTD资料稳定性试验内容总结
原料药、制剂CTD资料稳定性试验内容总结稳定性试验的目的是考察原料药在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求是(1) 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用1批原料药或1批药物制剂进行。
加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。
(2) 原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应与大生产一致。
药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少为10000粒。
大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。
(3) 供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
(4) 加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。
(5) 研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
(6) 由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
本稳定性试验内容总结分为两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。
一、原料药原料药要进行以下试验：(一)影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。
其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。
供试品可以用1批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm 厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验。
制剂质量控制及稳定性资料要求解读(许真玉)
主讲人:许真玉 讲习组成员:霍秀敏、吕东、成海平
SFDA 药品审评中心
2011年6月
1
主 要 内 容
一、前言
二、质量控制研究资料
三、稳定性研究资料
四、结语
2
一、前言
质量控制研究
稳定性研究 将研究思路、过程及结果撰写成申报资料的关注点 逻辑性 全面性
72
73
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75
3.2.P.7.3 稳定性数据
以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并 将稳定性研究中的相关图谱作为附件。
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79
四、结语
CTD质量控制、稳定性研究资料对应《药品注册管理办 法》附件2的资料10、11、12和14，但是，CTD的撰写不 能机械地套用附件2的内容，应注意厘清研究思路、注 意研究内容编排的逻辑性；陈述内容的全面性；图表、 数据清晰、明确、可追溯 各模块均有许多图表，应建立图表目录索引，注明图表 编号、试验内容、资料页码，方便查找 CTD将对照品（标准品）单列，强化对照品（标准品） 信息，应包括来源、制备及标定方法、质量标准及检验 报告等
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3.2.P.5.3 分析方法的验证
按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指 导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程 技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原 则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》以 及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指 导原则，提供方法学验证资料，逐项提供，以表格 形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。
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3.2.P.5.5.1 制剂中的有关物质 杂质的化学名称、结构式、来源、控制限度等见表 3.2.P.5.5-X 3.2.P.5.5.2 制剂特有的有关物质的特性
CTD格式申报资料撰写要求(制剂)
质量控制及稳定性资料要求解读
3.2.P.5.2 分析方法
列明质量标准中各项目的检查方法
包括①项目②检查方法（并给与编号）③具体实验操作，如供试 品、对照品、流动相、系统适用性溶液等的配制方法；④色谱条 件，如色谱柱（型号）、柱长度、内径、填料粒径、柱温、流速、 检测器、检测波长、运行时间、系统适用性、进样体积等；⑤计 算公式等。
应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并 对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常 情况应及时通知管理当局。
提供后续稳定性研究方案（实验方案，各时间点的考察项目，考 察项目、方法和可接受标准均用表格形式）。
质量控制及稳定性资料要求解读
3.2.P.7.3 稳定性数据
CTD格式申报资料撰写要求（制剂）
质量控制及稳定性资料要求解读
李洪霞
质量控制及稳定性资料要求解读
一、前言 二、质量控制研究资料 三、稳定性研究资料 四、色谱数据和图谱提交要求
一、前言
质量控制及稳定性资料要求解读
CTD格式的特点：
先给出结果，后陈述过程，再附上支持性实验数据
资料整理模块化，试验设计及结果表格化、数据化
单一杂质B
总杂质
含量
其他项目
（2）加速试验
质量控制及稳定性资料要求解读
批号1：（三批样品） 批量： 规格： 包装： 考察条件：
考察项目Байду номын сангаас
限度要求
时间（月）
性状
0
1
2
3
6
单一杂质A 单一杂质B 总杂质
含量
其他项目
（3）长期试验
质量控制及稳定性资料要求解读
八、化学制剂质量及稳定性研究技术指导原则
八、化学制剂质量及稳定性研究技术指导原则1. 前言化学制剂是生产和科研中常用的化学药品，具有一定的毒性和危险性。
为了保证人体的安全和化学制剂质量的稳定性，需要进行相关的研究和测试。
本文主要介绍化学制剂质量及稳定性研究技术指导原则，希望能为化学制剂的使用者提供一些参考和帮助。
2. 化学制剂质量化学制剂的质量主要包括纯度、含量、杂质、溶解度和稳定性等方面。
以下是各方面的详细介绍。
2.1 纯度纯度是指化学制剂所含化学物质的纯度，一般表示为百分数。
化学制剂的纯度越高，它的效果越好，对人体的危害也越小。
纯度的测试方法一般采用色谱法、光谱法和电化学测量法等。
2.2 含量含量是指化学制剂中所含目标化合物的含量，它直接影响化学制剂的效果。
含量的测试方法一般采用滴定法、色谱法和光谱法等。
2.3 杂质杂质是指化学制剂中除目标化合物以外的杂质，包括有害杂质和无害杂质。
有害杂质会影响化学制剂的效果和安全性。
杂质的测试方法一般采用红外光谱法、质谱法和核磁共振法等。
2.4 溶解度溶解度是指化学制剂在一定的温度和压力下溶解于溶剂中的最大量。
溶解度的测试方法一般采用比旋光法和物理法等。
2.5 稳定性稳定性是指化学制剂在一定条件下的稳定性能，主要包括热稳定性、光稳定性、氧化稳定性和水解稳定性等。
化学制剂的稳定性能对于它的保存和使用具有重要的意义。
稳定性的测试方法一般采用热重分析法、差示扫描量热法和红外光谱法等。
3. 化学制剂稳定性研究技术指导原则3.1 稳定性研究方法稳定性研究方法主要包括理论模型、温度压力法、光照法和水解法等。
其中，温度压力法是最常见的稳定性测试方法之一。
在进行稳定性研究的时候，需要制定合适的试验方案和实验流程，以确保测试结果的准确性和可靠性。
3.2 稳定性研究指导原则在进行化学制剂稳定性研究的过程中，需要遵循以下原则：1.研究对象必须是合成工艺已经优化的化学制剂。
2.针对不同的应用场景，制定相应的稳定性测试方案和时间。
CTD详解-质量研究部分(制剂)
国食药监注…2010‟ 387 号附件：化学药品CTD格式申报资料撰写要求23456CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）2.3.P.5 制剂的质量控制2.3.P.5.1质量标准按下述表格方式提供质量标准。
如具有放行标准和货架期标准，应分别进行说明。
质量标准详细信息参见申报资料3.2.P.5.1（注明页码）。
2.3.P.5.2 分析方法列明各色谱方法的色谱条件：降解产物、残留溶剂、含量等。
列明溶出度检查的溶出条件、定量方法等。
分析方法详细信息参见申报资料3.2.P.5.2（注明页码）。
举例：列明各色谱方法的具体条件72.3.P.5.3分析方法的验证以表格形式逐项总结验证结果。
示例如下：有关物质方法学验证结果详细信息参见申报资料3.2.P.5.3（注明页码）。
举例含量测定方法学验证总结82.3.P.5.4 批检验报告三个连续批次（批号：）的检验报告参见申报资料3.2.P.5.4（注明页码）。
举例：2.3.P.5.5 杂质分析以列表的方式列明产品中可能含有的杂质。
示例如下：9杂质情况分析详细信息参见申报资料3.2.P.5.5（注明页码）。
2.3.P.5.6 质量标准制定依据质量标准制定依据参见申报资料3.2.P.5.6（注明页码）。
2.3.P.6 对照品药典对照品：来源、批号。
自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果。
2.3.P.7 稳定性2.3.P.7.1稳定性总结（1）试验样品（2）研究内容10常规稳定性考察结果使用中产品稳定性研究结果2.3.P.7.2 上市后的稳定性承诺和稳定性方案详细信息参见申报资料3.2.P.7.2（注明页码）。
基于目前稳定性研究结果，拟定包装材料、贮藏条件和有效期如下：2.3.P.7.3 稳定性数据按以下例表简述研究结果，详细信息参见申报资料3.2.P.7.2（注明页码）。
说明：对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，除按照“CTD 格式申报资料撰写要求”整理、提交药学部分的研究资料和图谱外，还应基于申报资料填写本表，并提交电子版。
郑州CTD制剂质量控制及稳定性资料要求解读
在质量控制过程中，通过对制剂的各项指标进行检测和评估，可以及时发现可能 影响稳定性的因素，如杂质、水分、微生物污染等。
稳定性对质量控制的意义
稳定性数据是质量控制的重要参考
通过监测制剂在不同条件下的稳定性数据，可以为质量控制提供依据，确保产品在有效期内保持稳定 。
质量检验与放行
对生产的制剂进行质量检验，合格后方可放行进入下一环节。
稳定性试验的执行与记录
定期检测
在规定的储存条件下，定期对制剂进行稳定性试验， 观察其性状、含量等指标的变化。
详细记录
对稳定性试验的过程和结果进行详细记录，包括试验 时间、条件、数据等。
数据分析
对记录的数据进行分析，评估制剂的稳定性，为确定 有效期提供依据。
新技术在制剂质量控制中的应用
自动化检测技术
01
利用自动化设备进行制剂的质量检测，提高检测效率和准确性
。
人工智能与机器学习
02
应用人工智能和机器学习算法对制剂质量数据进行处理和分析
，实现智能化质量控制。
实时监测技术
03
通过实时监测制剂生产过程中的关键参数，及时发高制剂稳定性的新方法与技术
确定有效期和储存条件
通过稳定性试验，确定制剂的有效期和合适的储存 条件，确保产品在有效期内保持稳定。
为注册申报提供支持
稳定性数据是药品注册申报的重要资料之一 ，有助于证明产品的安全性和有效性。
稳定性试验的方案
试验条件
根据产品的特性和注册要求，选择适当的试验条 件，如温度、湿度、光照等。
试验周期
根据产品的特性和注册要求，确定合适的试验周 期，以充分评估制剂的稳定性。
郑州ctd制剂质量控制及稳定性资 料要求解读
原料药质量控制及稳定性资料要求解读-CTD培训
1
目录
一、前言 二、质量控制部分 三、稳定性研究部分 四、总结与说明
2
一、前言
质量标准-质量保证体系的重要组成部分。 药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和
生产过程的控制、稳定性研究等。 质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。 质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量。 质量标准由药品研制申请人提出和验证，经监管部门批准，
粒度 认可标准不做要求
察
是
1、粒度大小是否影响溶出度、溶解度或生物利用度的 关键因素？
2、粒度大小是否为影响制剂工艺的关键因素？ 3、粒度大小是否为影响制剂稳定性的关键因素？ 4、粒度大小是否为影响制剂含量均匀度的关键因素？ 5、粒度大小是否为影响制剂产品外观的关键因素？
如果均不影响
如果任一条会影响
常规通用检测项目，采用药典附录收载的通用方法。 分析方法应尽量简便、快捷、先进。 检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法。 注意质量标准中个方法的互补性。 针对检测项目的不同特点，选择适宜的检测方法。
——SFDA《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》
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3.2.S.4.3分析方法的验证
实际研发过程会有多批数据，一般情况下， 除批检验报告外，还需要提供各个批次检测结果 的数据汇总。 检测项目、方法与限度应与3.2.S.4.1及3.2.S.4.2 相对应。 样品应能够代表上市产品的质量。
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3.2.S.4.5质量标准制定依据
基本要求
标准起草说明 项目设置的全面性与针对性、检测方法的科学性和可行性、 限度制定的依据和合理性。
产品质量信息 逐项说明质量研究资料显示的产品质量情况，包括与已上 市产品进行的质量对比研究资料及结果。
第三讲原料药质量控制及稳定性资料要求解读-PPT
3、2S、5对照品
基本要求
如使用药典对照品,应说明来源并提供说明书与批号。 如使用自制对照品,应提供详细得含量与纯度标定过程。
解读与分析
标准品、对照品
药品不同研发阶段推进得基准物—量值传递与溯源、保持药物物质 基础得恒定。 执行质量标准得实物对照,量值传递得重要载体,药品质量控制得 物质要素。
标准品、对照品得建立或变更批号时,应与国际标准品或 原批号标准品、对照品对比,并经过协作标定与一定得工 作程序进行技术审定。
材料均匀、性能稳定、量值准确…
法规与现状
3、2、S、5
《药品注册管理办法》:
第一百四十条 中国药品生物制品鉴定所负责标定国家药 品标准物质。
第五十六条 申请人在申请新药生产时,应同时向中国 药品生物制 品检定所报送制备标准品得原材料及有关标准物质得研究资料。 附件2,申报资料11:提供得标准品或对照品应另附资料,说明其来源、 理化常数、纯度、含量及其测定方法与数据。
3、2、S、4、5
问题与讨论 1、质控项目选择得相关考虑 2、标准限度确定得相关考虑 3、如何实现杂质得全面控制
3、2、S、4、5
问题讨论1、质控项目选择得相关考虑
参考标准要素,设置常规研究项目。 充分考虑品种特点,结合CMC研究结果,确定针对性得质
控项目。 注意与药品安全、有效以及制剂生产等有关得重要项目。 关注检测项目得互补性、原料药与制剂标准得关联性。 跟踪同品种或同类品种国际前沿质量控制发展动态,不断
——SFDA《化学药物质量标准建立得规范化过程技术指导原则》
大家应该也有点累了，稍作休息
大家有疑问的，可以询问和交流
12
中药制剂的质量控制与稳定性研究
中药制剂的质量控制与稳定性研究现代药学发展已经将中药制剂纳入其研究范畴，对中药制剂的质量控制与稳定性研究也越来越重要。
中药制剂的质量控制包括质量标准的制定与执行，稳定性研究则主要关注中药制剂在不同条件下质量的变化情况。
本文将探讨中药制剂质量控制与稳定性研究的重要性，以及常用的研究方法和相关问题。
一、中药制剂质量控制的重要性中药制剂作为中医药学重要组成部分，其质量控制对保障患者用药安全至关重要。
中药制剂是由多种中草药经过配伍、加工而成，其中的有效成分和药效是制剂的核心。
质量控制的不严谨可能导致中药制剂有效成分含量不足、药效降低或出现不良反应等问题，严重影响患者疗效，并可能导致药物失效甚至加重疾病。
因此，建立中药制剂质量控制体系，确保制剂质量稳定符合规定，是中医药学研究和临床应用的必要前提。
二、中药制剂质量控制的方法1.药材选择与鉴定：中草药的质量是中药制剂质量的基础，因此对药材的选择和鉴定是首要工作。
通过对药材的外观、性状、质地、气味等进行鉴定，以及使用药用植物的解剖学、组织学和化学成分等知识进行辅助鉴定，可以确保使用的草药符合标准。
2.药材加工与提取：中药制剂的加工和提取方法对其质量起着决定性作用。
不同药材需要不同的加工方法，包括炮制、炒制、蒸制等。
同时，提取方法的选择也需根据药材性质和制剂要求，采用水提、醇提、超声波提取等适宜的方法，以提高药物的纯度和提取效率。
3.质量标准的制定与执行：建立中药制剂质量标准是中药制剂质量控制的基础，也是确保中药制剂质量稳定的重要手段。
质量标准应准确、全面、可行，并符合现代药物质量控制要求。
质量标准的执行需要建立合理的检测方法和仪器设备，确保检测结果的准确性和可靠性。
三、中药制剂稳定性研究中药制剂的稳定性研究旨在评估制剂在贮存、运输和使用过程中可能发生的物理、化学和生物学变化。
稳定性研究对于研究制剂的有效期限、贮存条件和使用方法等具有重要作用。
稳定性研究主要依靠以下几个方面的内容：1.物理稳定性：包括制剂的颜色、外观、结晶性等物理特性的变化。
制剂CTD格式申报资料撰写要求
CTD格式申报资料撰写要求（制剂）一、目录剂型及产品构成产品开发处方构成3.2.P.2.原料药3.2.P.2.辅料制剂3.2.P.2.处方开发过程3.2.P.2.制剂有关特征生产工艺的开发包装资料/容器相容性生产生产商批处方生产工艺和工艺控制要点步骤和中间体的控制工艺考证和评论原辅料的控制制剂的质量控制质量标准剖析方法剖析方法的考证批查验报告杂质剖析质量标准拟订依照比较品稳固性稳固性总结上市后的稳固性研究方案及承诺稳固性数据二、申报资料正文及撰写要求剂型及产品构成（1）说明详细的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方构成，列明各成分在处方中的作用，履行的标准。
若有过度加入的状况需赐予说明。
对于处方顶用到但最后需去除的溶剂也应列出。
成分用量过度加入作用履行标准工艺中使用到并最后去除的溶剂（2）如附加专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。
（3）说明产品所使用的包装资料及容器。
产品开发供给有关的研究资料或文件资料来论证剂型、处方构成、生产工艺、包装材料选择和确立的合理性，详细为：处方构成3.2.P.2.原料药参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，供给资料说明原料药和辅料的相容性，剖析与制剂生产及制剂性能有关的原料药的要点理化特征（如晶型、溶解性、粒度散布等）。
3.2.P.2.辅料说明辅料种类和用量选择的依照，剖析辅料用量能否在惯例用量范围内，能否适合所用的给药门路，并联合辅料在处方中的作用剖析辅料的哪些性质会影响制剂特征。
制剂研究3.2.P.2.处方开发过程参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，供给处方的研究开发过程和确定依照，包含文件信息（如比较药品的处方信息）、研究信息（包含处方设计，处方挑选和优化、处方确立等研究内容）以及与比较药品的质量特征对照研究结果（需说明比较药品的根源、批次和有效期，自研样品批次，对照项目、采纳方法），并要点说明在药品开发阶段中处方构成的主要更改、原由以及支持变化的考证研究。
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准确度 向辅料空白中加入相当于标示量的活性成分， 向辅料空白中加入相当于标示量的活性成分，然 后调配杂质的定量限（杂质Ⅰ 后调配杂质的定量限（杂质Ⅰ ：0.10%，杂质Ⅱ ： ，杂质Ⅱ 0.20%）浓度至2.5%浓度范围内的 0.20%）浓度至2.5%浓度范围内的3个不同浓度水平 浓度范围内的3个不同浓度水平 的样本，计算回收率。结果见表。由表可知， 的样本，计算回收率。结果见表。由表可知，在所研 究的浓度范围内，杂质Ⅰ与杂质Ⅱ的回收率均在90% 究的浓度范围内，杂质Ⅰ与杂质Ⅱ的回收率均在 以上，正式本法的准确度可靠。 以上，正式本法的准确度可靠。
24
粒度分布测定法验证结果概要
验证项目 验证结果
证实本方法精密度良好 ： 精密度（不同时间、 用RSD证实本方法精密度良好 D10： 精密度（不同时间、 不同人员） 2.2%；D50：3.4%；D90：7.7% 不同人员） ； ： ； ： 样本液在120分钟内保持稳定 溶液稳定性 样本液在 分钟内保持稳定 测定池内溶液在60分钟内保持稳定 测定池内溶液在 分钟内保持稳定 耐用性 加入的样本量对分析结果没有影响
制剂质量控制及 稳定性资料要求解读
1
目 录
一、前言 二、质量控制部分 三、稳定性研究部分 四、总结
2
化学药品CTD格式申报资料撰写要求（制剂） 格式申报资料撰写要求（制剂） 化学药品 格式申报资料撰写要求
ICHCTD 3.2.P.1 Description and Composition of the Drug 3.2.P.2 Pharmaceutical Development 3.2.P.3 Manufacture 3.2.P.4 Control of Excipients 3.2.P.5 Control of Drug Product 3.2.P.6 Reference Standards or Materials 3.2.P.7 Container Closure System 3.2.P.8 Stability
检查项目 性状 鉴别 降解产物 溶出度 含量均匀度/装量差异 残留溶剂 水分 含量 7 方法（列明方法 编号） 放行标准 限度 货架期标准 限度
某滴眼剂的质量标准
项目 性状 鉴别 试验方法 肉眼观察 HPLC法 法 放行标准 白色悬浊液 供试品溶液主峰的保留时 间应与对照品溶液主峰的 保留时间一致 0.9～1.1 ～ 4.5～5.5 ～ 杂质I：小于 杂质 ：小于0.3% 杂质II：小于0.4% 杂质 ：小于 其它单个杂质：小于0.2% 其它单个杂质：小于 总杂质：小于1.5% 总杂质：小于 D10：0.1 ～0.5µm D50：小于 小于0.9µm 小于2.0µm D90：小于 本品1mL中300µm以上的微 中 本品 以上的微 粒小于1个 粒小于 个 无菌 标示量的95.0～105.0% ～ 标示量的 货架期标准 白色悬浊液 供试品溶液主峰的保留时 间应与对照品溶液主峰的 保留时间一致 0.9～1.1 ～ 4.5～5.5 ～ 杂质I：小于 杂质 ：小于0.6% 杂质II：小于0.8% 杂质 ：小于 其它单个杂质：小于0.5% 其它单个杂质：小于 总杂质：小于2.5% 总杂质：小于 D10：0.1 ～0.5µm D50：小于 小于0.9µm 小于2.0µm D90：小于 本品1mL中300µm以上的微 中 本品 以上的微 粒小于1个 粒小于 个 无菌 标示量的93.0～107.0% ～ 标示量的
附件2格式 附件 格式
10. 质量研究工作的试验资料 及文献资料。 及文献资料。 11. 药品标准及起草说明，并 药品标准及起草说明， 提供标准品或者对照品。 提供标准品或者对照品。 12. 样品的检验报告书。 样品的检验报告书。
6
3.2.S.5.1质量标准 质量标准
基本要求：按下表方式提供质量标准， 基本要求：按下表方式提供质量标准，如放行标准 和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。 和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明
16
定限量测定结果
重复 峰面积 杂质Ⅰ 杂质Ⅰ 1 2 3 4 5 6 平均值 标准偏差 相对标准偏差 24599 25391 23100 26504 24914 24965 24912 1108.9 4.5% 杂质Ⅱ 杂质Ⅱ 9739 10169 9804 10062 10262 10409 10074 261.5 2.6% 17
渗透压比 pH 有关物质
渗透压测定法 pH测定法 测定法 HPLC法 法 （方法编号） 方法编号）
粒度分布
激光散射粒度分布 法
不溶性微粒
不溶性微粒试验法
无菌 含量
无菌试验法 HPLC法 法 方法编号） （方法编号）
8
3.2.P.5.2 分析方法 列明质量标准中各项目的检查方法 包括①项目②检查方法（并给与编号） 包括①项目②检查方法（并给与编号）③具体实 验操作，如供试品、对照品、流动相、 验操作，如供试品、对照品、流动相、系统适用 性溶液等的配制方法； 色谱条件， 性溶液等的配制方法；④色谱条件，如色谱柱 型号）、柱长度、内径、填料粒径、柱温、 ）、柱长度 （型号）、柱长度、内径、填料粒径、柱温、流 检测器、检测波长、运行时间、系统适用性、 速、检测器、检测波长、运行时间、系统适用性、 进样体积等； 计算公式等。 进样体积等；⑤计算公式等。 列明研究但未定入质量标准中项目的检查方法
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色谱条件的耐用性
有关物质检查HPLC方法的耐用性 方法的耐用性 有关物质检查
耐用性研究项目 流动相 缓冲液的pH值 缓冲液的 值 磷酸盐缓冲液的浓度 三乙胺的浓度 试验方法的条件 确认的耐用性范围 8.0 140mmol/L 21.6mmol/L A=9 B=6 C=1 25分 分 50℃ ℃ 7.9-8.1 135-145mmol/L 20.5-22.7mmol/L 8.75-9.25 5.8-6.2 0.9-1.1 23.7-26.2分 分 47-53℃ ℃
22
不同三乙胺浓度的分离度
三乙胺浓度 22.7mol/L 21.6mol/L 20.5mol/L
分离度 2.60 2.65 2.54
23
3.2.P.5.3.X 粒度分布
粒度分布测定法的验证结果概要见下表 通过检测精密度、溶液稳定性及耐用性来确 通过检测精密度、 认方法的适用性。 认方法的适用性。
定量限
准确度
精密度
溶液稳定性 耐用性
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专属性 用本品中可能存在的有关物质（杂质Ⅰ 杂质Ⅱ 用本品中可能存在的有关物质（杂质Ⅰ 、杂质Ⅱ ） 进行专属性分析。活性成分中外加杂质的色谱图，见 进行专属性分析。活性成分中外加杂质的色谱图， 下图，标出图编号，空白试验图谱。 下图，标出图编号，空白试验图谱。本方法对活性成 分和两种杂质能够较好分离，通过剧烈条件试验， 分和两种杂质能够较好分离，通过剧烈条件试验，均 没有其它峰出现，正式本方法均有专属性。 没有其它峰出现，正式本方法均有专属性。
9
3.2.P.5.3 分析方法的验证
要求： 要求： 将进行方法验证所用样品的批号、批量、试制日期、 将进行方法验证所用样品的批号、批量、试制日期、试 制地点等信息列表 质量标准及未定入质量标准中各项目的检查方法的验证 内容、验证结果，列表并给出数据， 内容、验证结果，列表并给出数据，同时附上典型的图 谱 包括检测方法的选择和检测方法的验证
--ICH Q6A、ICH Q1A 、 4
CTD格式中的质量控制与稳定性研究
不仅是格式化的要求 与国际接轨的不仅是格式 体现了全面、 体现了全面、系统的药品质量控制理念
5
二、质量控制部分
3.2.P.5.1 质量标准 3.2.P.5.2 分析方法 3.2.P.5.3 分析方法的验证 3.2.P.5.4 批检验报告 3.2.P.5.5 杂质分析 3.2.P.5.6 质量标准制定依据 3.2.P.6 对照品
12
有关物质检查方法和条件的筛选研究 采用何种分析方法 色谱系统的筛选与优化：包括色谱柱、 色谱系统的筛选与优化：包括色谱柱、流 动相、洗脱程序、检测波长等。 动相、洗脱程序、检测波长等。 对分析方法的改进
13
表3.2.P.5.3-X有关物质检查方法验证结果概要
项目 专属性 线性 范围 验证结果 杂质峰与主要成分峰能够良好分离 低浓度标准曲线的相关系数为0.9999 低浓度标准曲线的相关系数为 杂质Ⅰ 杂质Ⅰ为0.10-2.5% 杂质Ⅱ 杂质Ⅱ为0.20-2.5% 杂质Ⅰ 0.10%时的 时的RSD为4.5% 杂质Ⅰ 时的 为 杂质Ⅱ 时的RSD为2.6% 杂质Ⅱ 0.20%时的 时的 为 杂质Ⅰ 的回收率为96.1-102.1% 杂质Ⅰ 的回收率为 杂质Ⅱ的回收率为94.1-99.3% 杂质Ⅱ的回收率为 杂质Ⅰ 精密度RSD为5.0%，重复性 杂质Ⅰ 精密度 为 ，重复性RSD为3.8% 为 杂质Ⅱ精密度RSD为4.1%，重复性 杂质Ⅱ精密度 为 ，重复性RSD为2.0% 为 测试液在24小时内稳定 测试液在 小时内稳定 所有参数的变化对结果均无影响
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方法验证用样品信息
制剂 批号 批量 试制日期 试制地点
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例：3.2.P.5.3.X 有关物质
有关物质检查方法和条件的筛选研究 对所确定的检测方法的验证结果概要见表 3.2.P.5.3-X 通过分析专属性、线性、范围、定量限、准确度、 通过分析专属性、线性、范围、定量限、准确度、 精密度、 精密度、溶液稳定性及耐用性等来确认方法的可 行性
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有关物质加样回收率试验结果
杂质Ⅰ 杂质Ⅰ 杂质Ⅱ 杂质Ⅱ
回收率（ ） 回收率（ ） 回收率（%）回收率平均 加入量（百 回收率（%）回收率平均 加入量（ 加入量 百分比） 分比） （百分比） 值（%） ） 分比） 值（%） ） 0.086 94.4 94.1 96.4 0.77 95.9 97.1 99.3 2.1 94.5 94.8 94.1 94.6 1.8 97.4 0.68 95.0 0.23 96.1 98.1 97.5 100.4 100.7 102.1 100.2 99.1 99.8 99.7 101.1 97.2