无菌药品生产与质量控制
药品生产质量管理规范 药品生产质量管理规范附录：总则,无菌药品
药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范附录：总则，无菌药品，非无菌药品，原料药，生物制品，放射性药品，中药制剂。
一、总则1.本附录为国家药品监督管理局发布的《药品生产质量管理规范》（1998年修订）对无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂等生产和质量管理特殊要求的补充规定。
2.药品生产洁净室（区）的聋气洁净度划分为四个级别：洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数≥0.5μm ≥5μm 浮游菌/立方米沉降菌/皿100级 3,500 0 5 110,000级 350,000 2,000 100 3100,000级 3,500,000 20,000 500 10300,000级 10,500,000 60,000 1,000 153.洁净室（区）的管理需符合下列要求：（1）洁净室（区）内人员数量应严格控制。
其工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督。
（2）洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。
（3）100级洁净室（区）内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免时，手部应及时消毒。
（4）10,000级洁净室（区）使用的传输没备不得穿越较低级别区域。
（5）100,000级以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。
（6）洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。
（7）洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定使用区域。
（8）洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。
（9）洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。
（10）空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。
药品生产质量管理规范(新版GMP)附录：无菌药品
药品生产质量管理规范(新版GMP)附录：无菌药品第一章范围 第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药 第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则 第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测 第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
无菌制剂生产关键的控制
无菌制剂生产关键的控制无菌药品一般指没有活体微生物存在的药品，具有无菌、无热原质、无不溶性微粒和高纯度等特性。
在药品制剂类别中，无菌药品也可称为无菌制剂。
无菌药品一般分为最终灭菌和非最终灭菌的药品。
最终灭菌和非最终灭菌的药品的根本区别是无菌性的过程或内容不同。
最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产过程最终采取一个可靠的灭菌措施；非最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产全过程始终未采取单独的灭菌措施。
非最终灭菌药品的生产过程可变因素较多，其生产条件、厂房装饰、生产设备、工艺用水、洁净环境（级别）、操作人员、检验等均有不同的特性要求，但必须保证无菌生产过程的时限性、操作性、完整性、真实性、追溯性，以达到无菌的目的。
无茵药品或无茵制剂主要有注射剂，其次为植入剂、冲洗剂、眼内注射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤用的眼用制剂，用于手术、创伤、烧伤或溃殇等的软膏剂、乳膏剂、气雾剂、喷雾剂、局部用散剂、耳用制剂、鼻用制剂、凝胶剂等。
为了加强对无菌药品生产过程的管理和监督，主要针对注射剂类风险产品的生产企业台帐管理，以及药品行政监督管理部门非现场监控.1培训1.1确保所有与药品生产有关的各级人员均经过与本岗位工作相适应的培训1.2对进入洁净区作业的人员还应进行微生物学基础知识、洁净区无菌控制、洁净区微粒控制、洁净区人员行为规范等内容的培训；1.3企业应及时对培训效果进行评估，对与药品生产有关的各级人员应进行持续的再培训。
2.物料2.1供应商确认2.1.1所有供应商均应经质量管理部门确认批准；2.1.2主要的原辅料及内包装材料供应商应进行现场审计。
现场审计内容可根据企业对物料的使用要求确定，但至少要包括对供应商的质量保证体系、工艺控制、卫生控制等内容进行审查；2.1.3质量管理部门应定期对供应商进行再评估，包括对供应商资质的变更情况、所供物料的质量情况等，并作为再确认的依据。
2.2物料购入从质量管理部门批准的供应商处采购。
无菌药品生产与质量控制
（3）、灭菌方法的选择： 1）灭菌条件121℃，15min湿热灭菌。 2）灭菌F0值≥8min，SAL ≤10-6的湿热灭菌。 3）采用微生物截留过滤器的除菌过滤工艺。 4）采用无菌原料和预先灭菌的包装材料进行无菌配制和 灌装工艺。
无菌药品生产与质量控制
灭菌工艺决策树
无菌药品生产与质量控制
所以,无菌保证水平必须有足够的F0值，控制产品灭菌前的 微生物。 例：假定灭菌开始时产品中的污染微生物总数（N0）为 100cfu/瓶，耐热参数（D）为1min，要达到无菌保证水 平不小于6的标准，灭菌 F0=SAL+lgNO*D=(6+lg100)*1=8min.
同 样 的 产 品 ， 在 110℃ 下 灭 菌 ， 则 灭 菌 时 间 为 ： t=F0/L110=8/0.08=100min。
N 产品内微生物的残留数 N0 灭菌开始时产品内的微生物数 t 累计灭菌时间 k 常数，与微生物的耐热性、灭菌温度有关
无菌药品生产与质量控制
4、微生物的耐热参数 微生物的耐热参数，简称D值，是指在特定灭菌 条件下，使微生物数量下降一个对数单位或杀灭 90%所用的时间（分钟）。
5、灭菌率：表示不同灭菌温度所对应的灭菌效果 的重要函数。 灭菌温度为T℃时的灭菌效果，与121℃下同样灭 菌时间的灭菌效果用下面公式表示 灭菌率L=10（T-121）/Z;
t 灭菌时间
例：110℃灭菌30minF0值计算：110℃的灭菌率为0.08， F0=0.08*30=2.4min，即110℃灭菌30min相当于121℃灭 菌2.4min。
F0值是衡量、区分无菌保证工艺属于最终灭菌工艺还是非 最终灭菌工艺。
无菌药品生产与质量控制
7、无菌保证水平：公式SAL=F0/D-lgN0 药典规定，最终灭菌工艺生产的药品SAL<=10-6，残存 微生物的概率越低，无菌保证的风险越低。
无菌药品生产过程中的污染与控制
无菌药品生产过程中的污染与控制提纲132一、无菌药品生产简述◆无菌的定义：无菌指没有活的微生物。
◆无菌技术的定义：保持无菌物品、无菌区域不被污染、防止病原微生物侵入人体的一系列操作技术。
◆无菌物品的定义：经过物理或化学方法灭菌后，未被污染的物品的物品。
一、无菌药品生产简述◆无菌药品定义：无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
（2010版GMP无菌药品附录）◆常用的无菌药品一、无菌药品生产简述◆无菌生产工艺的基本特点无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试。
◆取样检查不能保证支支的合格◆概率上的“无菌”理论上：无菌=没有任何活的微生物实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在实际我们无法明产品中没有活微物存在◆无法对整批产品进行100%检验一、无菌药品生产简述◆无菌制剂的生产工艺：－采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；－部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
一、无菌药品生产简述◆最终灭菌与非最终灭菌有着本质的区别◆最终灭菌：◆通常是在高质量的环境条件下进行灌装和密封产品容器。
产品在这类环境下灌装和封口是要最大一、无菌药品生产简述◆非最终灭菌的产品：◆在无菌生产工艺中，药品，容器及密封件首先要分别灭菌，然后把其组装起来。
由于在最终容器的产品不再经过灭菌处理，所以容器灌装及封口要在非常高质量的环境下进行。
无菌生产加工较最终灭菌方法有更多的变数。
◆在无菌组装成最终产品前，保证最终产品的各构成部分一一、无菌药品生产简述◆无菌产品生产涉及的内容示意图最终灭菌硬件厂房设施空调净化系统设备、仪器生产管理制约用水系统工艺用气系统物料无菌转运一、无菌药品生产简述◆控制生产过程中质量风险的目标：◆最终灭菌制剂：－灭菌前控制和最大程度减少产品的生物负荷－无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6非最终灭菌制剂◆非最终灭菌制剂:一、无菌药品生产简述◆实施GMP管理是无菌药品质量保证的基础◆确保持续稳定地生产出合格的药品–适用于预定用途–符合注册要求–不仅限于质量标准最大限度减少药品生产过程中的风险交叉污染！二、无菌药品生产的污染源◆无菌药品GMP管理的基本原则◆2010版GMP无菌药品附录基本要求：◆第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
最终灭菌无菌药品生产管理与质量控制
微生物知识
微生物按其结构、化学组成及生活习性等分为三大 类：
原核细胞型：细菌、放线菌、支原体、衣原体、立 克次氏体、螺旋体等
真核细胞型：真菌 非细胞型：病毒 噬菌体
真菌和细菌
大小 主要成员 细胞组成
细胞质 成份
繁殖方式
孢子
真菌 5 μm ~ 50 μm
酵母、霉菌
酵母是单细胞，其它为多细胞
105℃灭菌40分钟时，Fo 约为 1分钟，能使D值为1 分钟的芽孢数量下降1个对 数单位
无菌检查的局限性
历史的教训： 1962年，美国FDA颁布第一部GMP 1970-1975年，美国输液污染至败血症400多起 --有问题的产品全部通过了无菌检查
1973年的英国药典和1980年USP增补版提到了无菌 的量化标准
芽孢的特点
耐热 80 ℃下长期存活 100 ℃下有相当高的存活率 100 ℃以上死亡过程符合一级动力学方程
影响芽孢耐热性的因素 芽孢存在的介质 受热时的湿度
无菌的基本概念----什么是无菌
最终灭菌方法生产的无菌药品概述
什么是无菌? “无菌”的理论定义 ������ 完全无生物存在 ������ 绝对条件 “无菌”的实际定义 ������ 经生长和繁殖证明无生物 ������ 普遍接受的标准是，灭菌后，最终灭菌注射剂或其它关
最终灭菌无菌药品生 产管理与质量控制
蚌埠市食品药品监督管理局 宫文武
一、微生物知识----什么是微生物 二、无菌的基本概念----什么是无菌 三、无菌保证要素----如何实现产品无菌
微生物知识----什么是细菌
微生物知识
什么是微生物 微生物（microorganism, microbe）是一些肉眼看
无菌药品生产过程中无菌控制建议
无菌药品生产过程中无菌控制建议摘要：无菌药品的无菌控制至关重要，其直接影响着药品的安全性以及药品生产的质量水平。
本文将重点阐述在无菌药品生产活动中，如何做好无菌控制，减少无菌药品生产活动中的污染问题，进一步提高无菌药品的生产质量，为人们的用药安全提供保障。
关键词：无菌药品；无菌控制；无菌操作引言：无菌药品是法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂以及原料药。
无菌药品本身作为一种高风险产品，如若不能做好无菌控制，便很难保障其最终质量，如若不慎流入市场，则会造成严重危害，甚至危及患者生命。
因此，必须要重视起无菌药品生产过程中的无菌控制，尽可能的减少无菌药品生产活动中的污染问题。
1违反无菌控制的行为表现随着生产需求的不断提升，无菌生产规模的不断扩大，其工作人员也越来越多，部分工作人员可能会忽视无菌控制方面需要展开的工作流程，导致其进入生产活动时，污染到整个无菌操作区[1]。
另外，部分生产无关的工作人员可能也会误入无菌操作区，带来污染风险。
整个无菌生产活动主要由人为完成，人为因素是影响无菌生产的主要因素。
通常情况下，工作人员需要更换生产必须的服装进入操作区，如若工作人员并未严格按照更衣程序更换衣物直接进入到无菌操作区，就有可能直接影响到其产品的质量。
另外，如若洁净服出现松动，也有可能导致生产活动受到影响。
在生产活动前后，需要工作人员进行细致消毒[2]。
在工作人员使用消毒液之后，并未等待其完全挥发便直接进入操作区进行操作，便有可能造成污染。
另外，在生产活动中，也需要工作人员进行定期消毒，在进行关键操作之前，未提前进行消毒便展开相关活动也有可能带来污染问题。
即便工作人员在操作区内并未进行任何生产活动，也应当定期进行消毒。
在一整个生产活动中，需要尽可能的减少不必要的动作，如若工作人员出现倚靠设备等动作，则有可能带来污染。
整个无菌操作区应当尽可能的减少人员之间的交流。
2无菌生产过程质量控制方法2.1构建完整管理制度拥有一套完整可行的管理制度，能够进一步保障工作人员的工作质量，减少人为因素所导致的污染问题，满足无菌药品生产的无菌需求[3]。
gmp无菌制剂的控制策略
gmp无菌制剂的控制策略在无菌药品的生产中，确保产品质量和安全性的关键在于对整个生产过程进行全面的控制。
以下是gmp无菌制剂的控制策略：1. 原辅料和包装材料的管理：原辅料和包装材料的质量直接影响产品的质量和安全性。
应对供应商进行严格的评估和审计，确保其符合质量要求。
同时，对物料的验收、存储、发放等环节进行严格控制，确保物料的质量和稳定性。
2. 工艺过程控制：无菌药品的生产过程中，应确保工艺参数的稳定性和一致性。
通过监控关键工艺参数，如温度、压力、时间等，确保工艺的一致性和可重复性。
同时，对生产过程中可能引入的微生物和微粒进行严格控制，确保产品的无菌性和安全性。
3. 环境监控：无菌药品的生产环境要求极高，应对生产环境进行严格监控。
通过定期对空气、表面和人员等进行微生物检测，以及时发现并控制污染源，确保生产环境的洁净度和无菌性。
4. 人员管理：人员是生产过程中的重要因素，也是最容易引入污染的环节之一。
应对人员进入无菌区的程序进行严格控制，确保人员符合规定要求。
同时，对人员进行严格的培训和资质管理，提高人员的操作技能和无菌意识，确保人员的行为符合无菌药品的生产要求。
5. 设备维护和清洗：设备是生产过程中的重要工具，其清洁度和维护状况直接影响产品的质量和安全性。
应定期对设备进行清洗和检查，确保其符合生产和质量要求。
同时，建立设备维修和保养制度，对设备进行全面的维护和管理，确保设备的正常运行和使用寿命。
6. 质量保证体系：建立完善的质量保证体系是确保无菌药品质量和安全性的关键。
应定期对生产过程进行审计和评估，及时发现并处理潜在的问题和风险。
同时，对生产过程和产品进行严格的检验和控制，确保产品符合质量标准要求。
生产管理-无菌药品
通过净化空调系统等手段，控制生产区域内的温湿度、压差等环 境参数，保证生产环境的稳定。
生产过程控制
工艺验证
对无菌药品的生产工艺进行验证，确保工艺的可靠性 和稳定性。
过程监控
通过自动化控制系统等手段，对生产过程中的各项参 数进行实时监控和记录。
批次管理
实施严格的批次管理，确保每个批次产品的可追溯性 和质量控制。
03
无菌药品生产的质量控制
质量控制标准与要求
01
药品生产质量管理规范（GMP）
确保无菌药品的生产过程符合法规要求，保证产品质量。
02
质量标准
制定无菌药品的质量标准，包括微生物限度、无菌保证水平等指标。
03
生产过程控制
对无菌药品的生产过程进行严格控制，确保生产环境、设备、物料等符
合要求。
质量检验与检测
05
无菌药品生产的未来发展
新技术与新工艺的应用
生物技术
利用基因工程、细胞工程等技术，开发新型无菌药品，提高药品 疗效和安全性。
纳米技术
将纳米技术应用于无菌药品的生产，提高药物的生物利用度和稳定 性。
连续制造技术
采用连续制造技术，提高生产效率，降低生产成本，确保产品质量。
智能化生产与管理
自动化生产线
的生产要求。
物料存储
02
建立严格的物料存储管理制度，确保物料在存储过程中不受污
染。
物料追溯
03
实施物料的追溯管理，确保物料来源清晰、质量可控。
卫生与环境管理
卫生制度
制定严格的卫生制度，规范生产区域的清洁卫生和消毒工作。
环境监测
定期对生产环境进行微生物和尘埃粒子等指标的监测，确保环境 符合无菌药品的生产要求。
无菌药品生产管理
消毒灭菌设备： 消毒柜、灭菌 器、消毒剂等
消毒灭菌效果 评价：微生物 检测、消毒剂 残留检测等
生产设备与设施
洁净室：无菌药品生产的核 心设施，需要达到一定的洁
净度要求
生产设备：包括灌装、包装、 灭菌等设备，需要满足无菌药
品生产的特殊要求
空气净化系统：用于控制洁 净室内的空气质量，包括过
滤、消毒等环节
风险
生产管理的主要内容
01
生产计划：制定生产计划，包 括生产时间、生产数量、生产 质量等
03
生产设备管理：对生产设备进 行维护和管理，确保生产设备 正常运行
05
生产环境管理：对生产环境进 行控制和管理，确保生产环境 符合要求
02
生产过程控制：对生产过程进 行监控，确保生产质量符合要 求
04
生产人员管理：对生产人员进 行培训和管理，确保生产人员 具备相应的生产技能和素质
检测设备：用于检测无菌药 品的质量和稳定性，包括微 生物检测、理化检测等设备
无菌药品生产管 理法规与标准
4
法规要求
1
药品生产必须符合GMP （Good Manufacturing
Practice）标准
2
药品生产必须符合国家药品 监 督 管 理 局 （ N M PA ） 的 相
关法规
3
药品生产必须符合国际药品 生产规范（ICH）
法规依据： 《药品生产质 量管理规范》 （GMP）
标准依据： 《无菌药品生 产管理规范》 （GMP）
合规要求：生 产过程符合法 规和标准要求， 确保药品质量 和安全
合规检查：定 期进行合规检 查，确保生产 过程符合法规 和标准要求
谢谢
06
生产质量管理：对生产质量进 行控制和管理，确保生产质量 符合要求
无菌药品管理制度
无菌药品管理制度一、背景与意义无菌药品是指在生产和包装过程中严格遵循无菌操作规范，确保药品不受微生物污染的药品。
无菌药品具有很高的安全性和有效性，是临床治疗中不可或缺的重要药品之一。
但是，由于无菌药品本身的特殊性和易受外界污染的影响，要求药品生产、储存、运输过程中严格遵循无菌操作规范，以确保药品的质量和安全。
因此，建立科学、规范的无菌药品管理制度，可以有力地保障无菌药品的质量和安全性，促进医疗卫生事业的发展，也有利于提高药品企业的竞争力和市场占有率。
二、制度内容1.无菌药品生产管理制度（1）生产车间布局：生产车间应设置在干燥通风、无尘、无害的环境中，避免与高温、高湿、易受污染的环境相邻；（2）无菌药品生产设备：生产设备应具备GMP要求，定期维护、保养、清洁，确保设备处于正常使用状态；（3）人员管理：生产操作人员应具备相应的技术能力和专业知识，严格遵循无菌操作规程，保持良好的个人卫生习惯；（4）原辅材料管理：对进厂原辅材料应严格把关，避免潜在的污染源对产品质量的影响；（5）生产操作：严格遵循无菌操作规程，防止外界微生物对产品的污染；（6）清洁消毒：对生产设备、环境、人员进行定期的清洁和消毒，确保生产现场处于无菌状态。
2.无菌药品储存管理制度（1）储存环境：储存无菌药品的仓库应设置在干燥、通风、无尘、无害的环境中，避免与高温、高湿、易受污染的环境相邻；（2）温湿度管理：储存无菌药品的温湿度应符合药品的要求，避免药品因不合适的温湿度而失效或产生新的污染；（3）药品分类管理：根据储存条件和有效期对无菌药品进行分类管理，避免混杂使用导致药品质量下降；（4）货位管理：对每批次的无菌药品进行标识、记录，建立良好的货位管理制度，确保药品的检索、追溯和售后服务。
3.无菌药品运输管理制度（1）车辆卫生：货运车辆应保持清洁、整洁，避免与有害物质接触；（2）温湿度管理：运输时应采取合适的包装和温湿度控制措施，避免药品在运输过程中受到污染和损坏；（3）记录追踪：对每批次的无菌药品进行详细的记录和追踪，确保药品运输过程中的质量和安全。
无菌药品生产企业无菌控制难点及解决办法(附：灭菌工艺无菌控制方法、无菌操作人员可能存在的风险)
无菌药品生产企业无菌控制难点及解决办法（附：灭菌工艺无菌控制方法、无菌操作人员可能存在的风险）无菌药品中的无菌是一个概率事件，只是这个概率值需达到规则的认可，即无菌保证水平（SAL)=10^-6，含义为10^6灭菌产品中存在活菌的产品不超过1个。
无菌作为无菌药品中重要且具“独特身份标识”的质量属性，通常具有“一票否决权”。
一批无菌药品中若检出一支阳性，在没有特别明确的原因下，一般不允许复检，则整个批次会判定存有严重无菌风险，放行面临巨大困难；若调查过程数据及结论不能充分证明无菌不合格的原因，则整批次报废的可能非常大，甚至质量部门会要求重新对无菌保障体系进行验证，合格后才能投入后续生产使用。
其实无菌风险每个企业都不愿意承担，毕竟无菌不合格的药品一旦流入市场，会造成严重危害，甚至危及患者生命，对企业本身来讲亦是灭顶之灾。
无菌控制的三大对象为微粒、微生物和热原，其中热原主要指细菌内毒素。
防止微生物污染、内毒素污染一直是无菌药品生产企业、监管机构关注的重点。
无菌药品的生产工艺一般分为最终灭菌工艺和无菌生产工艺，后者主要针对热不稳定药品；从过程控制的难易及灭菌彻底性考虑，后者的无菌控制难度远大于前者。
将联系无菌生产工艺生产实际，将无菌风险控制要素逐级分解，并对其进行难度系数打分（难度系数一至五星，难度依次增加）从而得出无菌控制难点，分析如下：从上图分析可明显看出，难点一共有三个，其中：难度四星的有两项，分别为无菌生产过程出现的偏差、变更、CAPA及培养基模拟试验输出结论的正确运用；难度五星的有一项，为无菌生产过程操作人员的监管控制。
难点一：无菌生产过程出现的偏差、变更、CAPA。
偏差、变更、CAPA作为药品质量保证要素的“三架马车”，也是我们常用必不可少的工具，其重要性此处不再赘述。
药品生产过程出现并体现偏差、变更、CAPA是很正常的事，尤其是偏差会经常发生，无菌生产过程不发生偏差才是极不正常的现象。
关键是发生了偏差该如何制定纠正预防措施（包括应急措施）将风险降至最低或可控，争取同样问题下次不会重复出现。
无菌药品质量控制的注意要点
无菌药品质量控制的注意要点新版GMP体现了我国法规的进一步完善和药品生产技术及分析检验技术的提高，使药品质量管理进一步与国际标准接轨。
强化规章制度建设，是认真控制药品质量、执行新版GMP的切入点。
随着新版GMP的颁布和实施，确保所生产的药品质量的安全性、有效性、稳定性和可控性，必须从生产管理抓起，必须从生产操作做起，因此，生产质量管理应做到有法必依、照章办事、有据可查。
为此就遵守生产工艺操作规程的重要性浅谈我的见解，供业者参考。
遵守生产工艺规程的重要性新版GMP第十条明确规定“药品生产质量管理的基本要求：制定生产工艺；系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；生产工艺及其重大变更均经过验证。
”前面提到“有法必依”，对企业来讲，药品管理法、药典、GMP就是法，认真执行是天经地义的。
在生产质量管理中，依照GMP的要求，制定相关的规章制度是将企业职工在生产过程中的行为纳入法制轨道的重要举措，工艺规程是制度中的重要一项。
生产工艺规程是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理的集合，是组织生产的法规，是生产管理的主要依据，同时也是技术管理的基础。
任何对规程的违背将使产品质量发生重大问题。
因此，无论是新GMP或老GMP都非常明确要求：“所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并的相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。
工艺规程不得任意更改。
如需更改，应当按照相关的程序修订、审核、批准。
”生产工艺规程是规范生产行为的“法”，所谓生产工艺规程是指：规定为生产一定数量成品所需要的起始原料和包装材料的数量以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制、程度的一个或一套文件。
工艺规程经过批准后不得随意改变，任何改变都必须经过原批准单位同意。
生产工艺规程是生产过程的指导性文件，它是编写岗位操作法和制定岗位生产记录表格的依据。
岗位操作法将工艺规程中的工艺条件进一步细化和具体化，使生产操作程序更加明确，也就是说工艺规程对生产过程是指导性的文件，而操作法则是实现工艺要求如何执行的具体方法与步骤。
浅谈质量管理在无菌药品生产中的重要性
浅谈质量管理在无菌药品生产中的重要性摘要；医学是公共卫生服务的一部分。
医药产品对工人、设备和环境的要求很高，尤其是抗菌药物。
产品的卫生必须符合国家规定，生产过程必须严格控制，避免污染，影响无菌化学品生产质量。
无效化学品必须保证产品的质量。
关键是确保无菌工作环境的完整性，包括员工绩效、物流和环境监测。
近年来，我国实施了新版GMP要求，对制造业无菌药品行业的生产，优先考虑了更高的质量控制要求。
新版GMP的公布和实施，必须从产品管理入手，确保药品的安全、高效、稳定和质量控制。
企业不仅要加强内部控制和控制，还要增加生产条件，淘汰落后的产品方法和估算，进一步提高非功能性产品的产品质量。
关键词:质量管理;无菌药品;生产;重要性1无菌药品的简介1.1湿热灭菌湿液体传热是指使用高压蒸汽或其他灭菌方法对灭菌器内的物品进行消毒。
脱水是最广泛使用和最有效的热处理方法之一。
具有驾驶速度快、强迫性强、能产生密切兴趣的特点。
目前，该方法已被中国药典、美国药典、欧洲药典及各国GMP标准收录。
原理：关闭液温，通过吸收液热产生微生物的核酸和蛋白质，导致微生物死亡。
这种变性是分子中的氢键首先被破坏，然后核酸和蛋白质的内部结构被破坏，从而失去了以前的功能，达到了杀菌的目的。
影响隔潮效果的因素包括：①所需灭菌时间与原加工产品中微生物的数量有关。
因此，根据一阶动力学方程，灭菌产品中微生物的数量和种类直接影响灭菌效果。
② 一般来说，微生物在中性溶液中能耐高温，在碱性溶液中耐热，在酸性溶液中耐热。
因此，封闭液的pH值也是封闭效果的影响。
③如果溶液中含有氨基酸和糖类等营养物质，微生物就会受到这些营养物质的保护，从而提高耐热性。
④ 干热空气和极热蒸汽的穿透力比全蒸汽差很多，所以蒸汽的饱满度是影响杀菌效果的另一个因素。
如果可能，应使用全蒸汽进行灭菌。
1.2热息干燥脱水是一种在高温下通过生物聚合物如脱氧核糖核酸酶和微生物的特殊氧化作用来杀死微生物的方法。
无菌药品的心得体会
无菌药品的心得体会无菌药品是指不含任何微生物的药品，包括注射剂、液体制剂和眼药水等。
在医疗行业中，无菌药品的使用是十分重要的，下面是我对于无菌药品的一些心得体会。
首先，无菌药品的制备过程必须严格按照无菌工艺进行。
这包括在净化车间中进行药物配制、灭菌和包装等环节。
药品配制时，操作人员必须采取严谨的操作方式，遵循相应的无菌操作规范。
在灭菌环节中，应选择适当的灭菌方法，并对灭菌设备进行定期验证和维护，确保灭菌效果符合要求。
在包装环节中，应使用无菌包装材料，并确保包装过程不会引入微生物污染。
其次，无菌药品的质量控制是关键。
无菌药品的生产过程中必须进行各种质量控制检测，包括原辅料的进货检验、产品的中间检验和最终产品的检验等。
原辅料进货检验应包括外观、物理化学指标和微生物指标等项目，确保原辅料符合无菌要求。
中间检验应监测制剂的生产工艺是否合格，包括灭菌温度和时间、灭菌器具的密封性检测等。
最终产品的检验应包括外观、溶解度、pH值、容量和微生物限度等项目，确保无菌药品质量达到规定标准。
此外，无菌药品的保存和使用需谨慎。
无菌药品在生产完成后，应妥善保存在符合要求的环境中，避免高温、潮湿和阳光直射等影响药物稳定性的因素。
在使用过程中，医务人员必须遵循相应的操作规范，如手术前必须进行无菌手消毒、使用无菌手套等。
同时，必须注意药品的保质期和使用次数等，避免使用过期或超过使用次数的无菌药品，以确保患者用药的安全性。
最后，对于无菌药品的使用，需要加强管理和培训。
医疗机构应建立健全的无菌药品管理制度，明确责任和要求，并进行定期的培训和考核。
医务人员应定期参加相关培训，了解无菌技术的最新进展和操作规范的变化，提升无菌操作水平。
同时，应加强对患者的宣教工作，提高患者对无菌药品使用的认识和理解，帮助患者正确使用无菌药品。
综上所述，无菌药品是医疗领域中不可或缺的重要药品。
在无菌药品的制备、质量控制、保存和使用等各个环节中，都需要严格遵循相应的规范和要求。
无菌药品生产工艺质量风险工程控制措施 (2)
问题案例解析
案例一
某制药企业由于设备维护不当导致生产过程中出现了严重的 交叉污染，产品质量受到影响。经过调查分析，发现设备维 护不规范是主要原因，企业采取了加强设备维护和清洁的措 施，有效降低了风险。
案例二
某公司在生产过程中出现了微生物污染问题，经过调查发现 ，原辅料质量不稳定是主要原因。企业加强了对原辅料供应 商的管理和质量控制，提高了原料的稳定性和可靠性。
特性
无菌药品的特性包括无菌、无热原、 安全有效性等，其质量要求非常严格 ，必须符合国家药品标准。
无菌药品生产工艺流程
制药原材料的采购与验收
确保原材料的质量符合标准，无菌、无热原。
制药生产过程的控制
采用自动化生产线和密闭式设备，减少人为 操作，降低污染风险。
制药生产环境的控制
对生产环境进行严格的消毒和监测，确保环 境无菌。
人员培训与管理
人员培训
定期对生产人员进行培训，提高其操作技能和安全意识，确保其 能够按照标准操作规程进行操作。
人员资质管理
对生产人员进行资质审核，确保其具备从事无菌药品生产的资格。
人员健康管理
对生产人员进行健康检查，确保其身体健康，无传染病等可能影响 药品质量的疾病。
物料管理
物料验收
01
对进厂的原材料和辅料进行质量检验，确保其符合质量标准。
物料存储
02
对物料进行合理存储，防止因存储不当导致物料变质或被污染。
物料追溯
03
建立物料追溯体系，对物料的生产、运输、存储和使用过程进
行全程追溯，确保物料来源可追溯、去向可查证。
生产过程控制
工艺参数监控
对生产过程中的关键工艺参数进 行实时监控，确保其符合工艺要
药品无菌生产注意事项
药品无菌生产注意事项药品无菌生产是指在无菌条件下进行药品制造的过程。
无菌条件是指在产品接触的所有环境、设备、容器和材料均不存在或具备严格控制的微生物限度。
无菌生产的目的是确保药品的质量和安全性，防止微生物污染引起的感染。
在药品无菌生产过程中，需要严格遵循一系列注意事项，以确保生产过程的无菌性。
首先，必须建立合适的场所和设备。
无菌生产需要在无菌室或无菌区域进行，通常采用带正压或负压的洁净区域。
无菌室内的墙壁、地面和天花板应具备无菌性，并能够抵抗湿热、容易清洁和消毒。
设备应具备无菌性能，易于清洁和消毒，并能满足生产工艺的要求。
其次，必须建立适当的人员培训和操作规程。
所有参与无菌生产的人员必须经过培训，了解无菌生产的原理和操作规程。
人员需要佩戴合适的个人防护装备，如帽子、口罩、手套和无菌服，以防止微生物的外源性污染。
第三，必须进行严格的材料控制。
所有使用的原辅料和容器必须经过合格的供应商采购，并进行严格的检验和评估。
原辅料和容器必须满足适当的无菌性标准，并进行适当的处理和灭菌。
容器的灌装、封口和包装必须在无菌条件下进行，以确保产品的无菌性。
第四，必须实施严格的工艺控制。
药品无菌生产过程中的每个步骤都必须进行适当的控制和监测，以确保无菌条件的维持。
如灌装过程中，必须进行合适的消毒和灭菌操作，保证灌装设备的无菌性。
第五，必须实施适当的环境监测和控制。
在无菌生产过程中，必须对环境进行适当的监测，包括空气微生物数量、空气颗粒物和工作区表面的微生物数量。
必须定期进行验证，确保环境的无菌性符合要求。
第六，必须实施适当的清洁和消毒措施。
无菌生产过程中，必须对设备、容器和工作区域进行适当的清洁和消毒，以防止微生物交叉污染。
第七，必须进行适当的质量控制。
药品的成品必须经过严格的质量控制，包括产品的无菌性测试和微生物限度测试。
必须建立适当的质量控制标准和程序，确保产品的质量合格。
总之，药品无菌生产是一项复杂的过程，需要严格遵循一系列的注意事项。
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（2）、最终灭菌工艺：将完成最终密封的产品进行灭菌 ，以杀灭产品种微生物的的工艺。由此生产的无菌制剂称 为最终灭菌。无菌药品。（SAL＜10-6） 3、灭菌的基本原理：使细胞内的蛋白质或核酸发生不可 逆的凝固或破坏，使微生物死亡。符合一级动力学方程 , 即： lgN=lgN0-kt N 产品内微生物的残留数 累计灭菌时间 N0 灭菌开始时产品内的微生物数 t
3、脉动真空灭菌柜灭菌原理
4、湿热灭菌的特点： 蒸汽有利于蛋白质的变性和酶的失活，从而杀死细胞。 蒸汽热穿透性强。 灭菌效率高：温度相对较低，灭菌时间相对较短。 灭菌过程不产生任何化学物理污染：释放热量，凝结成水 。 灭菌过程控制参数少（时间、温度及压力），运行稳定， 方便管理。
影响参数：
a、过滤器的表面化学性质 b、溶液的性质 c、颗粒或者微生物 d、过滤条件
举例： 0.02μm 0.2/0.22μm 0.45μm 病毒去除 除菌过滤 微生物负载的减少
大于3μm
颗粒去除
3、除菌过滤器在细菌保留方面的定义 :在工艺条件下，每 平方厘米的有效过滤面积中，能够保留107cfu个缺陷假单 胞菌的过滤器。 4、除菌过滤器的设置 两只串联过滤器第一只为截留药液中的细菌的负载，第二 只接近灌装点，满足无菌保证要求。因分险高的原因，第 二只过滤器完整性测试合格，产品及可放行。看下面两个 图：
1）灭菌设备的安装确认。
2）灭菌设备的运行确认。 3）灭菌工艺验证。
4）对设备温度仪表和验证用仪器进行校验。
5）空载热分布-找到灭菌过程中灭菌设备的最冷点。 6 ）不同装载形式、不同装量规格产品的热穿透试验，及 产品的F0值。
a 、最大和最小装载条件下的热穿透试验，其目的是获取 不同未知的产品在灭菌过程中实际达到的温度和 F0值，从 而了解不同位置的产品之间，以及与日常生产运行时灭菌 设备记录的温度和F0值之间的差异。
由于其对不良环境的耐受性远高于生长态细胞，常被用于 挑战性灭菌工艺，以确认被灭菌物品无菌的可靠性。 芽孢的特点： 80℃以下长期存活； 100℃以下有相当高的存活率； 100℃以上死亡过程符合一级动力学方程
5、空气中的微生物污染： （1）、空气中的微生物为革兰氏阳性菌，他们有可能形 成芽孢使其耐热性增大；严重的是，一旦被尘埃包裹，耐 热性比单独存在状态上升一个数量级。 （2）、为防止空气中耐热菌污染生产系统，需要将已清 洁 / 已灭菌的容器具等置于局部单向流之下。无菌药品进 化空调系统的设置及洁净区环境的建立和维持，是的有效 控制微粒的同时，也在很大程度上自然的消除了尘埃粒子 包藏芽孢，造成难以灭菌的风险。
2、湿热灭菌器 常见湿热灭菌器包括脉动真空灭菌器（或称预真空灭菌器 ）、蒸汽-空气混合物灭菌器和过热水灭菌器等。 脉动真空灭菌器 脉动真空式蒸汽灭菌器是药品生产中所采用的最典型的高 压蒸汽灭菌器， 通常由灭菌腔体、密封门、控制系统、管 路系统等组成，并连接压缩空气、蒸汽/纯蒸汽、真空泵等 。 在灭菌阶段开始之前通过真空泵或其他系统将空气从腔 室移除，然后通入饱和蒸汽，反复进行真空、 通入蒸汽， 将空气彻底置换后进行灭菌。 灭菌器设有真空系统和空气 过滤系统。
灭菌率L=10（T-121）/Z;
灭菌温度
灭菌率L 0.008 0.08 0.126 0.251 0.316 0.501 0.794 1.000 1.25 1.59
右图给出湿热灭菌，以 121℃为标准灭菌时间， Z=10℃时灭菌率。 所以，121℃灭菌1min对 微生物的杀灭效果，相当 于110℃灭菌12.5min的 杀灭效果，100℃则需要 125min。
灭菌程序由计算机控制完成， 腔体内冷空气排除比较彻底 ； 具有灭菌周期短、 效率高等特点。 脉动真空式蒸汽灭菌器对物品包装、放置要求较宽，且真 空状态下物品不易氧化损坏的特点，常用于对空气难以去 除的多孔/坚硬装载进行灭菌，尤其适用于可以包藏或夹带 空气的装载物，比如软管、过滤器和灌装机部件。
通过干热去除或者其他手段对已存在的内毒素进行破坏和 去除。
（4）、内毒素的去除方法：
加热法。
酸碱法（玻璃容器）。
蒸馏法（注射用水）。
活性炭吸附。
超滤（中药注射剂）。 离子交换法（缓冲液）。
4、芽孢：当目些细菌遇到不良生存环境时，为保护自身 ，在细胞内形成一个壁厚而坚硬的休眠体，该休眠体及称 芽孢或者孢子。
除菌过滤工艺
一、除菌过滤的原理：利用孔径 0.22μ m 的拦截去除直径 在0.3 μ m处呈正态分布的细菌。 1 、达到除菌过滤的条件：具有适当孔径的除菌过滤器， 应始终能去除被加工产品中的所有微生物，获得无菌的药 液，这类孔径经常为0.2 μ m或者更小。 2 、截留：足够小的能够进入过滤矩阵整的颗粒或微生物 通过吸附螯合作用被捕获。
100 110 112 115 116 118 120 121 122 123
6、标准灭菌时间：标准灭菌时间，即F0值是指在121℃下的 灭菌时间，他的意义在于将不同灭菌温度下的灭菌工艺， 按照灭菌效果等效的原则，换算为121℃下灭菌所需要的 时间。即： F0 =L*t F0 标准灭菌时间
L t 特定灭菌温度下的灭菌率 灭菌时间
例：110℃灭菌30minF0值计算：110℃的灭菌率为0.08， F0=0.08*30=2.4min ，即 110℃ 灭菌30min 相当于 121℃灭 菌2.4min。 F0值是衡量、区分无菌保证工艺属于最终灭菌工艺还是非 最终灭菌工艺。
7、无菌保证水平：公式SAL=F0/D-lgN0
药典规定，最终灭菌工艺生产的药品 SAL<=10-6 ，残存 微生物的概率越低，无菌保证的风险越低。
三、无菌保证工艺 1、无菌的标准及概念：每批产品中，污染品的概率不得 超过百万分之一（即产品的无菌保证值为6）. 2、无菌保证工艺：使产品达到规定的无菌保证水平的工 艺过程。分为两类:最终灭菌工艺和非最终灭菌工艺。 （1）、非最终灭菌工艺：指在无菌环境下通过无菌操作 生产无菌产品的方法。具体就是将组成药品的原料和包装 材料分别灭菌或经除菌处理，在无菌条件下降其组装成成 品的工艺。
5、湿热灭菌过程需注意的事项 （ 1 ）、应当定期对灭菌柜腔室做检漏测试（灭菌过程 需抽真空）。
（ 2 ）、除以密封的产品外，被灭菌物体应当用合适的 材料适当包扎，所用材料及包扎方式应当有：
a、有利于空气排放 b、蒸汽能够穿透 c、灭菌后能够防止二次污染
二、湿热灭菌的验证 1、灭菌工艺验证包括：
b 、应至少进行最大和最小装载条件下的热穿透试验。有 多种装量规格的产品时，应至少分别进行最小和最大装量 规格产品的热穿透试验。
7）微生物挑战性试验。 a 、通过微生物挑战性试验应能证明拟定的灭菌工艺参数 允许的最差灭菌条件下，通过该灭菌工艺能将符合的预定 的灭菌前污染微生物数量和耐热性限度的产品中的微生物 杀灭至存活概率不得超过百万分之一。 b 、对于最终灭菌 F0 值小于 12min的灭菌工艺（即残存概 率灭菌工艺），应进行微生物挑战性试验。
6、工艺用水微生物的污染 （ 1 ）、水是注射剂的主要原料，水还是用于清洁与产品 相接触的容器、密封材料、药液过滤器和其他配液设备等 的清洁剂，因此，必须有效的控制水系统的微生物污染水 平，并同时控制细菌内毒素的水平。
（ 2 ）水源性的微生物多数为革兰氏阴性菌，不会形成芽 孢，不耐热。外壁的主要成分为脂多糖（细菌内毒素的主 要成分），其代谢产物及细胞的尸体均属细菌内毒素的污 染源，即使通过灭菌的方式将革兰氏阴性菌杀灭，但不能 消除细菌内毒素对无菌药品质量的影响。
k
常数，与微生物的耐热性、灭菌温度有关
4、微生物的耐热参数
微生物的耐热参数，简称 D 值，是指在特定灭菌 条件下，使微生物数量下降一个对数单位或杀灭 90%所用的时间（分钟）。 5 、灭菌率：表示不同灭菌温度所对应的灭菌效果 的重要函数。
灭菌温度为T℃时的灭菌效果，与121℃下同样灭 菌时间的灭菌效果用下面公式表示
真菌
病毒
二、微生物分布特点
1、微生物无处不在。 2、气源性微生物革兰氏阳性菌较多：它们可形成芽孢， 难以杀灭。因此，需要洁净的环境。可以通过氧化（消毒 ）方法除去。 3、水源性的则革兰氏阴性菌多，不会形成孢子，但会形 成细菌内毒素，耐热性差。通过原的概念：热原的污染是注射用 原料及制剂生产普遍存在的问题，污染可能来源于原料、 水、试剂、车间环境、设备等。含有热原的药品进入人体 后，会使人体发冷、寒战、体温升高、出汗、恶心呕吐等 不良反应。严重着出现昏迷、虚脱甚至生命危险。引起热 原反应的主要是革兰氏阴性菌细胞壁中降解的脂多糖，也 称细菌内毒素。 （2）、污染热原的途径：
无菌药品生产管理与质量控制
2014年10月20
目录
无菌保证与无菌生产
湿热灭菌工艺的管理
除菌过滤工艺
制药用水的管理
GMP检查中存在的问题
无菌保证与无菌生产
一、自然界常见的微生物
种类 基本特点
细菌
0.5~5μm ，生长态时不耐热，部分能 形成耐热芽孢。 5 μm ~50μm，形成芽孢随空气扩散， 不耐热。 小于 0.1μm ，一般不耐热， 0.22 μm 过滤不了。
（3）、灭菌方法的选择： 1）灭菌条件121℃，15min湿热灭菌。 2）灭菌F0值≥8min，SAL ≤10-6的湿热灭菌。 3）采用微生物截留过滤器的除菌过滤工艺。 4 ）采用无菌原料和预先灭菌的包装材料进行无菌配制和 灌装工艺。
灭菌工艺决策树
湿热灭菌工艺
一、蒸汽：在一定温度下，不同加热介质（灭菌蒸汽）的 热能有很大的差别。过热水、饱和蒸汽和蒸汽-空气混合物 含有不同的热能。 1 、湿热灭菌采用的蒸汽包括工业蒸汽和纯蒸汽，二者使 用的场合不同。 工业蒸汽一般不与药液过滤器、灌装机部件类被灭菌品直 接接触，只用于转移能量的目的。它可用于脉动真空灭菌 器的夹套加热。一般较常见的情况是工业蒸汽用于小容量 注射剂（安瓿瓶）的最终灭菌，然而，应当意识到，少数 安瓿瓶可能存在密封性缺陷，微量的工业蒸汽有可能进入 这类有缺陷的安瓿瓶，且在捡漏整很难发现，会带来一定 的风险。 纯蒸汽：由于灌装部件、过滤器等直接与产品接触，灭菌 腔室内的蒸汽应采用纯蒸汽。