病毒性肝炎的保肝治疗病毒性肝炎的保肝治疗病毒性肝炎的保肝治疗

腺苷蛋氨酸抗抑郁机制
• 抑郁患者：脑脊液中SAMe浓度减少
一碳 循环异常 脑脊液 SAMe 5-羟色胺 去甲肾上腺素 多巴胺合成 直接导致抑郁
间接限制、干扰 抗抑郁治疗
• 腺苷蛋氨酸抗抑郁机制：
合成脑Baidu Nhomakorabea胺类 补充外源 SAMe 脑脊液 SAMe 提供 甲基 稳定脑细胞 膜磷脂
指示化合物 通过血脑屏障
• 21例至少3个月联合治疗（IFN或pegIFN+利巴韦林）未达到早期病毒学应答的I型HCV患者 • 病程 B：pegIFN-α 2a 180µg s.c. 每周，利巴韦林1000-1200mg/d+SAMe1600mg，po
Feld JJ, et al.,Gastroenterology 2011;140:830-839. cVER：完全早期病毒学应答 pVER：部分早期病毒学应答
（1）我没有感到悲伤。 （2）我对未来有足够的信心。 （3）我没有失败的感觉
（4） 我对做过的事，没有什么不满意的. 我不认为我会受罚 别人差。 （5）我不感到有什么罪恶感。 （6） （7）我从没有大失所望的感觉。 （8）我从不人为我比
（9）我从没有想过要自杀。 (10）我不象一般人那样爱哭。 （11）0， （15）
四氢 叶酸
甲基四 氢叶酸
硫酸根
解毒，抗氧化
谷胱甘肽
Bottiglieri T. Am J Clin Nutr, 2002;76(suppl):1151s-7s.
腺苷蛋氨酸增加EVR和SVR的机制
• CHC和CHB出现IFN治疗失败的可能机制： IFN通过Jak-STAT通路发挥其作用
HIB /CHC PP2A 合成 PRMT 1活性 甲基 化 STAT1
应答类型
腺苷蛋氨酸降低HCV的动力
• 第一阶段（0-48小时）： 腺苷蛋氨酸联用组与非联用组，其HCVRNA 的降低无显著差异
• 第二阶段（7-14天）： 腺苷蛋氨酸联用组病毒的降幅显著增加
21例至少3个月联合治疗（IFN或pegIFN+利巴韦林）未达到早期病毒学应答的I型HCV患者 病程 A：pegIFN-α 2a 180µg s.c. 每周，利巴韦林1000-1200mg/d，po 病程 B：pegIFN-α 2a 180µg s.c. 每周，利巴韦林1000-1200mg/d+SAMe1600mg，po
肝硬化与抑郁
• 肝硬化患者： 45%的肝硬化患者存在不同程度的抑郁症状 • 肝炎后肝硬化患者： 63%的肝炎后肝硬化患者存在抑郁，且男性多于女性
曾雪梅 ,等.中国明康医药.2012,24(8):989-990. 刘宝环,等. 中华现代护理杂志.2011,17(14):1644-1646.
加重抑郁的因素：干扰素治疗与抑郁
3
保肝治疗的额外益处
• • • • 改善肝功能 降低不良反应 提高应答率 额外益处？
慢性病毒性肝病的治疗
• 慢性乙型肝炎（CHB）的治疗：抗病毒，免疫调节，抗炎和 抗氧化，抗纤维化和对症治疗，抗病毒治疗是关键 • 慢性丙型肝炎（CHC）的治疗：FDA推荐标准干扰素（IFN）ɑ单药治疗，标准IFN+利巴韦林联合治疗，Peg-IFN-ɑ单药治 疗， Peg-IFN-ɑ+利巴韦林联合治疗 • Peg-IFN-ɑ 2a/2被推荐广泛用于治疗CHB和CHC
保肝药腺苷蛋氨酸也是一种重要的抗抑郁物
• 70年代末开始应用于抑郁症
• 在欧洲是一种重要的治疗抑郁症的处方药 • 在美国是用于抑郁症的营养补充剂 • 在俄罗斯也广泛用于有抑郁的肝病患者，取得良好的效果
指南推荐：
加拿大情绪和焦虑治疗网络(CANMAT) 的临床指南指出：
血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识. 中华血液学杂志 2012,33(3):232-256. Ravindran AV, et al. J Affect Disorders 2009,117:54–64.
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* p<0.05;#p<0.01 与对照组相比
96例慢性肝病合并抑郁的患者（慢性乙型肝炎41例，乙肝后肝硬化55例） 治疗组：SAMe 100 0mg/d+基础治疗 28d
LAM ADV
最好选用干扰素类或耐药发生率低的 核苷 (酸) 类似物治疗 LAM、ADV、ETV、LdT疗程应该更长
最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类 似物治疗
肝硬化患者
1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348～357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16
病毒性肝炎的保肝治疗
病毒性肝病的流行病学
• 我国卫生部发布的统计数据： 每年新增120万病毒性肝病
• 32%慢性病毒性肝炎合并肝内胆汁淤积 • 危害：
丙肝肝硬化
10％，5年后
原发性肝癌 慢性病毒 性肝炎
20-30％
肝硬化
3-6％
胆汁淤积
庄辉. 中国计划免疫 2004(6);10(3):180-182. Boyer N, et al. Forum (Genova) 2000;10:4-18. Lawrence SP. Adv Intern Med 2000; 45: 65-105. 胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识. 中华实验和临床感染病杂志 2009(11);3(4):474-487.
肝衰竭
抗病毒药物的推荐
2005中国指南
HBeAg(+) CHB患者 IFN PegIFN -2a LAM ADV ETV
2010中国指南
IFN PegIFN -2a/ PegIFN -2b LAM ADV ETV LdT
HBeAg(-) CHB患者
最好选用ADV或ETV等耐药 发生率低的核昔酸类似物治 疗
Filipowicz, Bernsmeier et al., PlosOne 2010
PNR：primary non-response
腺苷蛋氨酸提高无应答患者的EVR
联合腺苷蛋氨酸治疗后，无应答CHC患者的EVR达到52%
* 不是所有患者都完成随访，SVR组n最小为4，最大为7(SVR：19%-33%)
（20）我对自己的健康并不比往常更担心。 （21）最近我的性兴趣跟过去一样没 有变化。 您将21道题目的得分相加： 如果您总分在15分以下则表明没有抑郁症。 15-25分 表明您处在轻度抑郁。 26-35为中度抑郁。36分以上为重度抑郁。
SAMe双重功效——抗抑郁+保肝
SAMe降低患者的HAMD评分 SAMe降低患者TB和ALT水平
抗抑郁治疗有助于肝病的治疗
• 辅以心理支持，联合抗抑郁治疗，可使大部分干扰素相关的 抑郁症患者坚持完成干扰素疗程
• 抗抑郁治疗提高肝病患者抗病毒治疗应答率
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*
* P<0.05 与未伴重度抑郁组相比
范晓棠,等. 实用肝脏病学杂志 2011;14(5):366-367. Loftis JM ,et al. Neurosci Lett. 2004;365(2):87-91.
慢性病毒性肝炎与抑郁
• 慢性病毒性肝病： 55%的慢性病毒性肝病患者检出抑郁症状 • 乙肝： 65%的慢性乙型肝炎患者存在不同程度的抑郁状况 • 丙肝： 59%的慢性丙肝肝炎患者存在抑郁状况
史晓红,等. 212例慢性病毒性肝炎患者抑郁症状发生的现状分析.中国流行病学杂志 马爱玉,等.慢性乙型肝炎患者心理状况调查及相关因素分析. Quelhas R, et al. J Psychiatr Pract 2009;15:262-281.
Feld JJ, et al.,Gastroenterology 2011;140:830-839. ISG：interferon-stimulated gene
腺苷蛋氨酸提高无应答患者的VR
腺苷蛋氨酸降低CHC患者的PNR，提高EVR和SVR
29例对IFN-ɑ或Peg-IFN-ɑ+病毒唑治疗无应答的HCV导致的肝硬化患者 SAMe：400mg/d次，3次/d
• 各型病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病，治疗可以选用腺苷蛋 氨酸等
慢性乙型肝炎防治指南2011年更新版. 中华医学会肝病学分会,2011-12-10. Powell B. Hepatisis C Virus, an overview of the diagnosis, treatment and nursing implication. 胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识. 中华实验和临床感染病杂志 2009(11);3(4):474-487.
Feld JJ, et al.,Gastroenterology 2011;140:830-839.
腺苷蛋氨酸增加CHC患者ISG的诱导
腺苷蛋氨酸显著增加外周血单核细胞中ISG的诱导
21例至少3个月联合治疗（IFN或pegIFN+利巴韦林）未达到早期病毒学应答的I型HCV患者 病程 A：pegIFN-α 2a 180µg s.c. 每周，利巴韦林1000-1200mg/d，po 病程 B：pegIFN-α 2a 180µg s.c. 每周，利巴韦林1000-1200mg/d+SAMe1600mg，po
和过去相比，我现在生气并不更多。 (12)我对别人没有失去兴趣。 （13）我仍象 往常一样自己可以决定事情。 （14）我感到自己各方面跟过去一样。 我能和往常一样地工作。 （16）我象往常一样睡的香。 （17）我并不感到比往常
更容易疲倦。 （18）我的食欲和以前一样好。 （19）近来我的体重没有减轻多少。
• 聚体的非甲基化STAT1，被 PIAS1结合，阻止其与ISGs结 合，IFN作用无法发挥。 • SAMe提供外源性甲基，增 加反应底物，增加甲基化STAT的合成，从而改善INF受 抑制的作用
PRMT1
STAT1 AdoMet Met-STAT1
T.Duong FH, et la. Hepatology 2006;43(4):796- 806.
PP2A：protein phosphatase 2A catalytic subunit PRMT1:protein arginine methyltransterase 1 STAT: signal transducers and activator of transcription ISGs: IFNa stimulated genes
干扰素治疗无应答
• 干扰素治疗CHB，无应答量率高达78%
• 干扰素治疗CHC，未获得SVR的概率高达80%
Shepherd J, et al. Health Technol Assesse 2006;10(28). Mchutchison JG, et al. N ENGL J MED 2009,361(1):581-593.
腺苷蛋氨酸——三大作用机制
转甲基
转丙氨基
腺苷蛋氨酸
去羧基腺苷蛋氨酸
腐胺 亚精胺 精胺 亚精胺 ATP PPi
CH3
磷脂、神经递质 DNA、蛋白质
合成磷脂酰胆碱 维持Na+-K+-ATP酶活性
S腺苷同型半胱氨酸
转硫基
半胱氨酸 蛋氨酸
VB12
5’甲硫腺苷
胱硫醚
半胱氨酸
调节细胞膜 流动性
促进正常肝 细胞再生
直接或间接 抗抑郁效果
S-adenosyl methionine (same) augmentation in major depressive disorder. Am J Psychiatry 2010;167(8):889-891.
汉密尔顿抑郁量表
本方法是美国心理学家贝克抑郁询问表。 询问表如下:
• 干扰素治疗： 会引起药物相关精神不良反应，如 严重抑郁、躁狂等 根据精神不良反应的严重程度，有终止治疗的风险 • 干扰素治疗丙型肝炎： 33％的丙型肝炎患者发生抑郁 干扰素相关精神并发症是终止HCV治疗的常见原因
Park SH, et al. Psychiatry Investig 2011;8:381-383. Hauser P, et al. Molecular Psychiatry 2002;7:942-947.
腺苷蛋氨酸快速降低TB水平
腺苷蛋氨酸治疗2周，总胆红素（TB）降幅≥50%的患者有288位（37.7%）
• 16个中心，834名肝内胆汁淤积且病毒阳性（HBV和/或HEV）的患者（>18y） • SAMe ：1000mg/2000mg iv qd 至少7天
Xie w, et al. ICVH 2012,March 26-27,New York, 79301.