肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗
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• • • • • 无预防治疗 预防性治疗 HBV再活动 41-100% 0-40% 肝衰竭 24-100% 0-28% 肝病相关死亡 0-50% 0% 停止化疗 11-20% 2-6% 总死亡率 6-100% 0-35%
控制HBV激活的三种治疗方 法
• 早期疗法：当DNA /ALT- 开始治疗
无法预防所有肝衰/坏死 只适用于“最低风险” ：
肝损伤的修复
• 肝脏的再生修复能力是非常惊人的， 手术切除脊椎动物部分肝脏的肝脏 损伤模型的肝脏通常在5至7天的时 间内就能够得到恢复！ 基本上可以被分为两大阶段：第一 个阶段是诱导期（inductive phas e），这个过程大约持续1至3天， 在此阶段肝细胞会大量再生、增殖， 肝细胞数量迅速增加；第二个阶段 是血管生成期（angiogenic phas e），在这个阶段主要形成新生血 管，以及其它肝脏组织内的非肝脏 细胞，包括各种支持细胞、间质细 胞等，促进肝脏组织的再生和修复。
肿瘤药物性肝损伤高危人群及易感因素
中国DILI数据
汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文；共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况
Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825–829.
12
抗肿瘤药物与急性肝衰竭
2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因[1]
《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》
郑州人民医院消化科 郑州消化疾病研究所
是最大实质性器官。肝重1.5千克， 分为五叶、八段。约有2000亿个 肝细胞、50万个肝小叶组成。 肝细胞凋亡 失肝动物即使目前给予相应的治 疗，最多也只能生存50多个小时
药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury， DILI ）
ALT或碱性磷酸酶升高，并且血浆总胆红素≥2.5mg/dL，并且伴随 以下之一情况发生： •肝衰竭（INR≥1.5，腹水，肝性脑病） •因DILI引起的其他器官衰竭（肾脏、肺等）
因DILI引起的死亡或肝移植
5
严重致死
HEPATOLOGY 2010;52:730-742
DILI 基本病理
• 变性、坏死、炎性细胞浸润 • 再生、修复
• 肿瘤化疗48%发生HBV再激活 • 肾移植后HBV再激活率50%～94%不等，再激活常常呈亚临床。 • 肝移植HBV激活在HBsAg阳性病人肝移植后很普遍。供体HBsAg阳性或 是抗HBc阳性，发生再激活比率高于受体。 • 抗HBc阳性而HBsAg阴性的供体移植入无HBV感染的受体，可发生血清学 逆转换，约70%这样的移植会致受体发生HBV感染。提示HBV在乙肝痊愈 的病人肝脏内可仍然隐藏有HBV DNA。 • 骨髓移植后发生HBV再激活达到50%。还可能是最有意思的例子，在经 典的同种异体骨髓移植中，受体的骨髓被高剂量的化疗药物催毁，所 以骨髓移植表现出最极端的免疫抑制。出现以下两种情况：抗HBc阳性 但HBsAg阴性的受体在骨髓移植后1～3年，进一步随访发现HBV DNA和H BsAg的比例很高（达到50%）；血清中HBsAg阳性的病例检测HBsAg阴转
13
DILI的高危人群
年龄是5-Fu毒性的独立危险因素：小儿血液病肝损害发生率高 于成人急性小儿白血病肝损害发生率达到45% 女性患者发生急性肝衰竭的危险因素高于男性：由药物导致自 免肝只发生于女性，女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下 降，如蒽环类药物、5氟尿嘧啶等 肥胖或脂肪代谢异常、营养不良等
* 无类固醇，细胞毒， 抗淋巴细胞单克隆抗体 * 基线 HBV DNA，ALT 正常
• 延迟干预：转氨酶升高后治疗
不能降低肝炎发生率和化疗中断率
• 预防用药：化疗开始前一周
HCV再激活
• • • • 尽管因HCV再激活所致严重肝炎已见个案报道，化疗及免疫抑制与HCV再激活的关系不 如HBV再激活那样清楚。 研究报道抗HCV阳性的血液恶性病治疗与轻度肝功能异常相关者为18%。 另一报道，32/33例患者以HCVRNA阳性和ALT升高为表现，然而，仅一例患者以原有 肝炎严重再激活为特征， 由此，尽管化疗可能与肝功能异常相关，HCV再激活似乎不是主要问题。HCV感染在接 受高剂量化疗和造血干细胞移植患者中似乎增加发生静脉闭塞症（VOD)的危险性。 在器官移植后的背景下，免疫抑制治疗可能在加速肝病进展方面发挥作用。关于HCV感 染对肾移植患者影响的一项回顾性研究中，HCV抗体携带者与非感染者比较，生存率降 低（20年生存率，63.9% v.s.87.9%）。国外，丙肝相关肝衰竭是肝移植的最主要的适 应症，约10%的HCV感染受体由于丙肝相关性移植物功能丧失而死亡或失去移植物。加 速丙肝进展的危险因素与免疫抑制有关包括急性细胞排斥（ACR)发作治疗、甲强龙脉 冲治疗、OKT3应用。与非HCV感染受体的治疗相比较，HCV感染移植受体与患者存活 下降相关。 有研究报道在免疫抑制的肝移植受体，α 干扰素及利巴韦林可作为丙肝再感染的预防及 治疗措施以降低移植物功能丧失和病人死亡率。肝移植后丙肝复发是一种进展性疾病， 20%未行抗病毒治疗的患者在5年内发生肝硬化，故移植患者，再发HCV感染的治疗是 生存最重要的决定因素。
DILI的严重度分级
序号 严重分级 定义
1
2 3
轻度
中度 中重度
ALT或碱性磷酸酶升高，但是血浆总胆红素＜2.5mg/dL，INR＜1.5
ALT或碱性磷酸酶升高，并且血浆总胆红素≥2.5mg/dL，或 INR≥1.5 ALT、碱性磷酸酶、血浆总胆红素和INR升高，且因DILI延长了住 院时间
4
重度
• 药源性肝损害的发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热,15 %. • 一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害. • 老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害 • 急性肝衰竭的10-30%，死亡率1%—10% • 占住院肝病患者的 1%～5%; 临床医师新的执业风险之一 • 3个月为界 急性 90%以上，慢性不足10% • 多发生于给药后5-90天，少数胆汁淤积型延迟（>1年）
HBV再激活的机制
• 机体的免疫功能被抑制，HBV在体内大量复制 • HBV DNA中含有糖皮质激素的应答成分,皮质激素会作用于HBV DNA,激活HBV基因表达，使HBV再度活跃。 • 抗淋巴细胞单克隆抗体及针对肿瘤坏死因子单克隆抗体，不 论单用或联合细胞毒药物均可引起HBV再激活。 • 化学治疗药物本身对肝脏有一定的损害，可能成为启动因素， 打破了肝细胞内HBV免疫耐受状态。如体外实验结果表明蒽环 类抗生素能以剂量相关方式刺激HepG2来源的2.2.15细胞分泌 HBV DNA。 • 单纯免疫抑制剂可以诱导HBV复制增加和疾病激活，但比肿瘤 化疗中的发生率要低一些，化疗抑制免疫系统使病毒复制， 还有肿瘤本身的免役受损因素。
可预测性 药物性肝病
药物的直接毒性作用
特异性代谢 不可预测性 过敏反应
代谢异常
过敏特异体质
DILI的常见类型
• 肝细胞型 是指ALT大于2倍正常值，且ALT和A LP的比值大于5 • 淤胆型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和A LP的比值小于2 • 混合型肝损伤是指ALT和ALP升高，均大于2倍 正常值，且ALT和ALP比值介于2—5之间
•
肝损伤的细胞学应答：成熟肝实质细胞
能维持进行8-12次细胞分裂.但在严重肝损伤 时,成熟肝实质细胞被击垮而不能通过其大量 复制来修复损伤，祖细胞亚群（卵圆细胞、 小肝细胞）可以作为第二梯队细胞发挥作用。
•
•
肝损伤的修复
理想的治疗应该包括减轻组织损伤、促 进组织修复和改善器官预后，以实现真 正意义的“治愈”。 • 修复的调控机制不清。 • 不完全性修复。
Lee WM, et al. Toxicologic Pathology, 2005, 33:155-164； Hussain Z, Indian J Exp Biol. 2003 Nov;41(11):1226-32
合并基础疾病
非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素 肿瘤累及肝脏、原发性肝癌、糖尿病、肾脏疾病等 病毒性肝炎是化疗患者治疗中转氨酶增加的独立危险因素 乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加 肿瘤合并乙肝占10%以上，化疗后肝损伤发生率35-65% 乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)， HBV DNA 升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml
• 2013年回顾分析38个国 家，6370例肝衰竭患者
• 结果显示:DILI引起的 ALF的药物中，抗肿瘤药 物位居第2位(11.9%)[2]
[1] Ann Intern Med. 2002;137(12):947–54. [2] J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.
பைடு நூலகம்
肝酶多态性与药物联合
N-乙酰基转移酶2（NAT2）和谷胱甘肽-S-转移酶（GST）基因多 态性； NAT2 可导致快速和慢速乙酰化肝毒性，引起 DILI ，甚至肝 癌 CYP450-2c19/3A4基因多态性(快慢代谢)并多种化疗药物代谢相 关；抗微生物药多为 CYP450 3A4 抑制剂；可能影响药物代谢导致 毒性增加，尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害 药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效 /毒性增加药物副作用 发生率随所用药物的数量呈指数型增长；联合化疗、止吐药等； 辅助治疗用药多：中药和中成药、抗糖尿病药、治疗高血压药、 解热镇痛药等
HBsAg-/抗-HBc+者化疗肝炎发生率
平均发生时间在18.5周（12-28周） HBV相关肝炎发生率为3.3%（8/244） 其中发生肝衰竭者达37.5%（3/8） 推荐密切监测HBV DNA和HBsAg，若阳转则 应及时抗病毒治疗
Hui CK, et al. Gastroenterology. 2006; 131:59-68.
乙型肝炎再激活发生率
标志性研究1980年代来自香港。前瞻性研究 了100例淋巴瘤行化疗者的病毒学、血清学 和生化学标志。在化疗期间或化疗后不久， 27例HBsAg阳性者中48%发生HBV再激活；51 例带乙肝康复期血清标志者，即HBsAg阴性 但抗HBc阳性，发生2例HBV再激活并HBsAg转 阳性。本研究中半数的再激活病人有黄疸， 其中20%死亡，远高于典型的乙型肝炎急性 活动。
•
肝损伤的细胞学应答
• 肝脏损伤修复反应因损伤程度的 大小而异。
• 当肝脏受到外界刺激出现损伤时，成 熟肝实质细胞分裂迅速增殖以弥补丢 失的肝细胞。 当肝脏受到严重损伤，成熟肝细胞连 续丢失或／和生长反应被抑制时，小 肝细胞被激活、扩增。 肝脏大部分被毁损或由于某些原因使 肝细胞增生受到抑制，肝脏干细胞则 被激活、增生，产生卵圆细胞，并进 一步分化为肝细胞和胆管细胞。
•
•
HBV阳性患者的化疗
拟 行 免 疫 化 疗 检 测 H Bs Ag ,H Bc Ab 全 部 阴 性 任 一 项 阳 性 应用免疫化疗 同时检测HBV
HBV DNA拷 贝水平升高
咨询肝病医生，抗病毒治疗 或同时抗肿瘤化疗
每月定量检测 乙肝病毒载量
化疗中HBV再激活的自然史
化疗 甾体类固醇 粒细胞减少恢复 停用类固醇
坏死
急性肝衰竭 慢性肝炎 肝硬化
ALT
HBV DNA
免疫抑制
0 4
急性肝炎 免疫反跳
52 100
恢复
8 12 16 20 24 28 32 36
化疗后时间（周）
血清HBV DNA峰值的出现与肝炎发生的时间间隔是可变的
进行HBV再激活干预的作用
活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、 肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭
病毒肝炎再激活
1975年Wands：HBsAg阳性者血清HBsAg增加； HBsAg阴性或和HBsAb阳性出现HBsAg重现伴随 HBsAb消失 日前通常以HBV DNA水平作为再激活的标志；指 先前非活动性或康复的HBV感染者突然出现血清 HBV DNA升高。 2000年Yeo将其定义为接受细胞毒性或免疫抑制剂 治疗期间或其后立即出现的肝炎，伴随HBV DNA 升高10倍以上或其绝对值＞109拷贝/ml。
控制HBV激活的三种治疗方 法
• 早期疗法：当DNA /ALT- 开始治疗
无法预防所有肝衰/坏死 只适用于“最低风险” ：
肝损伤的修复
• 肝脏的再生修复能力是非常惊人的， 手术切除脊椎动物部分肝脏的肝脏 损伤模型的肝脏通常在5至7天的时 间内就能够得到恢复！ 基本上可以被分为两大阶段：第一 个阶段是诱导期（inductive phas e），这个过程大约持续1至3天， 在此阶段肝细胞会大量再生、增殖， 肝细胞数量迅速增加；第二个阶段 是血管生成期（angiogenic phas e），在这个阶段主要形成新生血 管，以及其它肝脏组织内的非肝脏 细胞，包括各种支持细胞、间质细 胞等，促进肝脏组织的再生和修复。
肿瘤药物性肝损伤高危人群及易感因素
中国DILI数据
汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文；共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况
Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825–829.
12
抗肿瘤药物与急性肝衰竭
2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因[1]
《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》
郑州人民医院消化科 郑州消化疾病研究所
是最大实质性器官。肝重1.5千克， 分为五叶、八段。约有2000亿个 肝细胞、50万个肝小叶组成。 肝细胞凋亡 失肝动物即使目前给予相应的治 疗，最多也只能生存50多个小时
药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury， DILI ）
ALT或碱性磷酸酶升高，并且血浆总胆红素≥2.5mg/dL，并且伴随 以下之一情况发生： •肝衰竭（INR≥1.5，腹水，肝性脑病） •因DILI引起的其他器官衰竭（肾脏、肺等）
因DILI引起的死亡或肝移植
5
严重致死
HEPATOLOGY 2010;52:730-742
DILI 基本病理
• 变性、坏死、炎性细胞浸润 • 再生、修复
• 肿瘤化疗48%发生HBV再激活 • 肾移植后HBV再激活率50%～94%不等，再激活常常呈亚临床。 • 肝移植HBV激活在HBsAg阳性病人肝移植后很普遍。供体HBsAg阳性或 是抗HBc阳性，发生再激活比率高于受体。 • 抗HBc阳性而HBsAg阴性的供体移植入无HBV感染的受体，可发生血清学 逆转换，约70%这样的移植会致受体发生HBV感染。提示HBV在乙肝痊愈 的病人肝脏内可仍然隐藏有HBV DNA。 • 骨髓移植后发生HBV再激活达到50%。还可能是最有意思的例子，在经 典的同种异体骨髓移植中，受体的骨髓被高剂量的化疗药物催毁，所 以骨髓移植表现出最极端的免疫抑制。出现以下两种情况：抗HBc阳性 但HBsAg阴性的受体在骨髓移植后1～3年，进一步随访发现HBV DNA和H BsAg的比例很高（达到50%）；血清中HBsAg阳性的病例检测HBsAg阴转
13
DILI的高危人群
年龄是5-Fu毒性的独立危险因素：小儿血液病肝损害发生率高 于成人急性小儿白血病肝损害发生率达到45% 女性患者发生急性肝衰竭的危险因素高于男性：由药物导致自 免肝只发生于女性，女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下 降，如蒽环类药物、5氟尿嘧啶等 肥胖或脂肪代谢异常、营养不良等
* 无类固醇，细胞毒， 抗淋巴细胞单克隆抗体 * 基线 HBV DNA，ALT 正常
• 延迟干预：转氨酶升高后治疗
不能降低肝炎发生率和化疗中断率
• 预防用药：化疗开始前一周
HCV再激活
• • • • 尽管因HCV再激活所致严重肝炎已见个案报道，化疗及免疫抑制与HCV再激活的关系不 如HBV再激活那样清楚。 研究报道抗HCV阳性的血液恶性病治疗与轻度肝功能异常相关者为18%。 另一报道，32/33例患者以HCVRNA阳性和ALT升高为表现，然而，仅一例患者以原有 肝炎严重再激活为特征， 由此，尽管化疗可能与肝功能异常相关，HCV再激活似乎不是主要问题。HCV感染在接 受高剂量化疗和造血干细胞移植患者中似乎增加发生静脉闭塞症（VOD)的危险性。 在器官移植后的背景下，免疫抑制治疗可能在加速肝病进展方面发挥作用。关于HCV感 染对肾移植患者影响的一项回顾性研究中，HCV抗体携带者与非感染者比较，生存率降 低（20年生存率，63.9% v.s.87.9%）。国外，丙肝相关肝衰竭是肝移植的最主要的适 应症，约10%的HCV感染受体由于丙肝相关性移植物功能丧失而死亡或失去移植物。加 速丙肝进展的危险因素与免疫抑制有关包括急性细胞排斥（ACR)发作治疗、甲强龙脉 冲治疗、OKT3应用。与非HCV感染受体的治疗相比较，HCV感染移植受体与患者存活 下降相关。 有研究报道在免疫抑制的肝移植受体，α 干扰素及利巴韦林可作为丙肝再感染的预防及 治疗措施以降低移植物功能丧失和病人死亡率。肝移植后丙肝复发是一种进展性疾病， 20%未行抗病毒治疗的患者在5年内发生肝硬化，故移植患者，再发HCV感染的治疗是 生存最重要的决定因素。
DILI的严重度分级
序号 严重分级 定义
1
2 3
轻度
中度 中重度
ALT或碱性磷酸酶升高，但是血浆总胆红素＜2.5mg/dL，INR＜1.5
ALT或碱性磷酸酶升高，并且血浆总胆红素≥2.5mg/dL，或 INR≥1.5 ALT、碱性磷酸酶、血浆总胆红素和INR升高，且因DILI延长了住 院时间
4
重度
• 药源性肝损害的发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热,15 %. • 一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害. • 老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害 • 急性肝衰竭的10-30%，死亡率1%—10% • 占住院肝病患者的 1%～5%; 临床医师新的执业风险之一 • 3个月为界 急性 90%以上，慢性不足10% • 多发生于给药后5-90天，少数胆汁淤积型延迟（>1年）
HBV再激活的机制
• 机体的免疫功能被抑制，HBV在体内大量复制 • HBV DNA中含有糖皮质激素的应答成分,皮质激素会作用于HBV DNA,激活HBV基因表达，使HBV再度活跃。 • 抗淋巴细胞单克隆抗体及针对肿瘤坏死因子单克隆抗体，不 论单用或联合细胞毒药物均可引起HBV再激活。 • 化学治疗药物本身对肝脏有一定的损害，可能成为启动因素， 打破了肝细胞内HBV免疫耐受状态。如体外实验结果表明蒽环 类抗生素能以剂量相关方式刺激HepG2来源的2.2.15细胞分泌 HBV DNA。 • 单纯免疫抑制剂可以诱导HBV复制增加和疾病激活，但比肿瘤 化疗中的发生率要低一些，化疗抑制免疫系统使病毒复制， 还有肿瘤本身的免役受损因素。
可预测性 药物性肝病
药物的直接毒性作用
特异性代谢 不可预测性 过敏反应
代谢异常
过敏特异体质
DILI的常见类型
• 肝细胞型 是指ALT大于2倍正常值，且ALT和A LP的比值大于5 • 淤胆型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和A LP的比值小于2 • 混合型肝损伤是指ALT和ALP升高，均大于2倍 正常值，且ALT和ALP比值介于2—5之间
•
肝损伤的细胞学应答：成熟肝实质细胞
能维持进行8-12次细胞分裂.但在严重肝损伤 时,成熟肝实质细胞被击垮而不能通过其大量 复制来修复损伤，祖细胞亚群（卵圆细胞、 小肝细胞）可以作为第二梯队细胞发挥作用。
•
•
肝损伤的修复
理想的治疗应该包括减轻组织损伤、促 进组织修复和改善器官预后，以实现真 正意义的“治愈”。 • 修复的调控机制不清。 • 不完全性修复。
Lee WM, et al. Toxicologic Pathology, 2005, 33:155-164； Hussain Z, Indian J Exp Biol. 2003 Nov;41(11):1226-32
合并基础疾病
非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素 肿瘤累及肝脏、原发性肝癌、糖尿病、肾脏疾病等 病毒性肝炎是化疗患者治疗中转氨酶增加的独立危险因素 乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加 肿瘤合并乙肝占10%以上，化疗后肝损伤发生率35-65% 乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)， HBV DNA 升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml
• 2013年回顾分析38个国 家，6370例肝衰竭患者
• 结果显示:DILI引起的 ALF的药物中，抗肿瘤药 物位居第2位(11.9%)[2]
[1] Ann Intern Med. 2002;137(12):947–54. [2] J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.
பைடு நூலகம்
肝酶多态性与药物联合
N-乙酰基转移酶2（NAT2）和谷胱甘肽-S-转移酶（GST）基因多 态性； NAT2 可导致快速和慢速乙酰化肝毒性，引起 DILI ，甚至肝 癌 CYP450-2c19/3A4基因多态性(快慢代谢)并多种化疗药物代谢相 关；抗微生物药多为 CYP450 3A4 抑制剂；可能影响药物代谢导致 毒性增加，尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害 药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效 /毒性增加药物副作用 发生率随所用药物的数量呈指数型增长；联合化疗、止吐药等； 辅助治疗用药多：中药和中成药、抗糖尿病药、治疗高血压药、 解热镇痛药等
HBsAg-/抗-HBc+者化疗肝炎发生率
平均发生时间在18.5周（12-28周） HBV相关肝炎发生率为3.3%（8/244） 其中发生肝衰竭者达37.5%（3/8） 推荐密切监测HBV DNA和HBsAg，若阳转则 应及时抗病毒治疗
Hui CK, et al. Gastroenterology. 2006; 131:59-68.
乙型肝炎再激活发生率
标志性研究1980年代来自香港。前瞻性研究 了100例淋巴瘤行化疗者的病毒学、血清学 和生化学标志。在化疗期间或化疗后不久， 27例HBsAg阳性者中48%发生HBV再激活；51 例带乙肝康复期血清标志者，即HBsAg阴性 但抗HBc阳性，发生2例HBV再激活并HBsAg转 阳性。本研究中半数的再激活病人有黄疸， 其中20%死亡，远高于典型的乙型肝炎急性 活动。
•
肝损伤的细胞学应答
• 肝脏损伤修复反应因损伤程度的 大小而异。
• 当肝脏受到外界刺激出现损伤时，成 熟肝实质细胞分裂迅速增殖以弥补丢 失的肝细胞。 当肝脏受到严重损伤，成熟肝细胞连 续丢失或／和生长反应被抑制时，小 肝细胞被激活、扩增。 肝脏大部分被毁损或由于某些原因使 肝细胞增生受到抑制，肝脏干细胞则 被激活、增生，产生卵圆细胞，并进 一步分化为肝细胞和胆管细胞。
•
•
HBV阳性患者的化疗
拟 行 免 疫 化 疗 检 测 H Bs Ag ,H Bc Ab 全 部 阴 性 任 一 项 阳 性 应用免疫化疗 同时检测HBV
HBV DNA拷 贝水平升高
咨询肝病医生，抗病毒治疗 或同时抗肿瘤化疗
每月定量检测 乙肝病毒载量
化疗中HBV再激活的自然史
化疗 甾体类固醇 粒细胞减少恢复 停用类固醇
坏死
急性肝衰竭 慢性肝炎 肝硬化
ALT
HBV DNA
免疫抑制
0 4
急性肝炎 免疫反跳
52 100
恢复
8 12 16 20 24 28 32 36
化疗后时间（周）
血清HBV DNA峰值的出现与肝炎发生的时间间隔是可变的
进行HBV再激活干预的作用
活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、 肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭
病毒肝炎再激活
1975年Wands：HBsAg阳性者血清HBsAg增加； HBsAg阴性或和HBsAb阳性出现HBsAg重现伴随 HBsAb消失 日前通常以HBV DNA水平作为再激活的标志；指 先前非活动性或康复的HBV感染者突然出现血清 HBV DNA升高。 2000年Yeo将其定义为接受细胞毒性或免疫抑制剂 治疗期间或其后立即出现的肝炎，伴随HBV DNA 升高10倍以上或其绝对值＞109拷贝/ml。