化疗肝损伤

性别
蒽环类药物 主要在肝脏代谢 对阿霉素和表阿霉素的清除率 表阿霉素 女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降 5氟尿嘧啶：女性用药毒性增加 女性<男性
基因多态性
相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加
美国，每年有120人死于因特异体质接受常规剂 量药物发生的急性肝损伤。 尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害
肿瘤化疗相关性肝损伤
主要内容
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讨论化疗相关性肝损伤的重要性 药物性肝损伤的病理生理学基础 致化疗相关性肝损伤发生的因素 化疗相关性肝损伤的常见药物 化疗相关性肝损伤的诊治
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肿瘤的主要治疗方法
手术
恶性肿瘤
其它
化疗
肝损伤 出现在肿瘤治疗的每个环节
手术 肝损伤 其它
化疗
肿瘤化疗常见的不良反应
化疗相关性肝损害的预防
化疗期间
1、密切监测肝功能 2、注意合并用药对肝脏的影响 3、合并肝炎者，监测病毒载量，必要时拉米夫 定治疗 4、对有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保 肝药物 5、出现肝损害应给予积极保肝治疗
化疗后随访监测
化疗相关肝损伤后的化疗处理
出现≥2级的肝毒性时暂停化疗，直到毒性恢复至 1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的75% 如第二次出现≥2级的肝毒性，则暂停化疗药物， 直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂 量的50%
ALT/ AST ＞N~ 2.5N GGT AKP ＞N~2.5N ＞N~2.5N
N代表正常值上限
化疗相关性肝损害的预防
化疗前
了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检 测、肝基础病变的评估、肝脏基础病的治疗 肝功能达到以下标准才可考虑化疗 血清胆红素 ≤ 1.5×正常值上限（N） AKP、AST 和ALT ≤ 2.5×N（无肝转移), 若 有肝转移，AKP、AST 和/或 ALT ≤ 5×N
药物性肝损伤
药物性肝损害—药物或/及其代谢产物引起的肝损 害（drug-induced liver injury，DILI） 许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显 示，美国药物性肝损伤占急性肝损伤的50%，是导 致肝衰竭死亡的主要原因
药物性肝损伤的机制
—药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒 性作用
化疗相关性肝损伤分级标准 (CTCAE)
不良反应 胆红素 1级 ＞N~1.5N 2级 ＞1.5~3.0N
＞2.5~5.0N ＞2.5~5.0N ＞2.5~5.0N
3级 ＞3.0~10.0N
＞5.0~20.0N ＞5.0~20.0N ＞5.0~20.0N
4级 ＞10.0N
＞20.0N ＞20.0N ＞20.0N
Lee WM, et al. Toxicologic Pathology, 2005, 33:155-164
药物相互作用
药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长 联合化疗 支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热 药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加 CYP450 3A4与多种化疗代谢相关 多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP450 3A4抑制剂 二者合用导致化疗药物毒性增加
如第三次出现≥2级的肝毒性，则考虑停用此化疗 药
小结
1. 抗肿瘤药物大多经肝代谢,肝脏毒性较为常见 2. 临床表现多样,轻者肝功能异常，重者中毒性 肝炎或爆发性肝衰竭 3. 抗肿瘤药引起的肝损害的预后差别较大,肝脏 毒性大多可逆,有些即使停药仍可造成纤维化 或肝硬化 4. 存在肝脏基础病的肿瘤患者,化疗可能使肝病 加重,同时也增加化疗药物肝损害的风险。常 见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染
协同、抑制
化疗药物代谢 涉及的P450亚型
• 顺铂 2E1 3A4 • 环鳞酰胺 2B6 2C9 3A4 • 阿糖胞甘 3A4 • 多西紫杉醇 1B1 3A4 3A5 • 阿霉素 2D6 3A4 • 依立替康 3A4 3A5 • 紫杉醇 2C8 3A4 3A5
• 拓扑替康 3A4 • 替尼泊苷 3A4 • 长春碱 3A4
• 足叶乙甙 1A2 2E1 3A4 3A5 • 长春新碱 3A4 • 异环磷酰胺 2A6 2B1 2B6 2C9 2C18 2C19 3A4 3A5 • 长春瑞宾 3A4
HBV感染 抑制CYP450 3A4酶活性
• • • • • • • • • • • • • 顺铂 阿霉素 紫杉醇 多西紫杉醇 长春新碱 长春瑞滨 伊立替康 足叶乙甙 阿糖胞苷 克拉红霉素 异环磷酰胺 环磷酰胺 络氨酸激酶抑 制剂 • …….
5. 化疗可以激活乙肝病毒复制,因此建议乙肝患者
预防性使用抗病毒药物,以降低病毒的激活 6. 对于严重肝病的患者,有些化疗药物要慎用或减 量应用 7. 出现肝损害时化疗药需要考虑停药、减量或换药
谢 谢！
单药应用可有轻微的肝酶上升
小分子酪氨酸激酶抑制剂
吉非替尼 拉帕替尼 厄洛替尼 伊马替尼 索拉菲尼 舒尼替尼
CYP3A4抑制剂（部分抗真菌药、抗病毒药物）
可使此类药物血药浓度升高，增加肝毒性
主要内容
1
讨论化疗相关性肝损伤的重要性
2
药物性肝损伤的病理生理学基础
致化疗相关性肝损伤发生的因素 化疗相关性肝损伤的常见药物 化疗相关性肝损伤的诊治
烷化剂
抗代谢类
蒽环类
紫杉类
长春碱类
拓扑异构
酶抑制剂
铂类
其他
CTX 亚硝脲类
MTX 氟尿嘧啶
ADM EPI
PTX DOC
VCR VLB
CPT-11 TPT
PDD L-OHP
ASP 干扰素
DTIC
替莫唑胺
Ara-c
GEM
THP
DRN
NVB
VDS
OPT
VP-16
CBP
奈达铂
高度可能
ASP MTX(长期) Ara-c L-OHP CPT-11 PTX DOC
化疗相关肝损伤的诊断
1. 应用化疗药物后出现的肝损伤症状 2. 血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高 3. 肝炎标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药 后出现异常且排除其他病因 4. 再次化疗时重复出现 5. 肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变 6. 需与肝转移、病毒性肝炎及其它药物所致的肝 功能异常相鉴别
—机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝 损害）或代谢异常（代谢特异质肝损害）
药物性肝损伤的病理
—
— — —
肝细胞变性、坏死
肝内胆汁淤积 纤维化 肝血管病变
主要内容
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讨论化疗相关性肝损伤的重要性 药物性肝损伤的病理生理学基础 致化疗相关性肝损伤发生的因素 化疗相关性肝损伤的常见药物
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化疗相关性肝损伤的诊治
GEM 蒽环类 IFN（高剂量） CTX MMC Ara-c
高度可能 （大剂量） 偶致不可逆
BUS BCNU MTX
BUS(高剂量) DTIC BCNU(高剂量) MTX Ara-c MMC
其他（个例） DTIC VCR 6-MP 6-GT HU
IFN（低剂量）
分子靶向药物的肝损伤
利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）
肝损伤
胃肠道反应 骨髓抑制 心肺毒性 听力衰退 皮疹 脱发 其他 色素沉着 黏膜炎
肾损伤
化疗的 不良反应
出血性膀胱炎 神经毒性
肝损伤的病因
影响肿瘤治疗及预后
主要内容
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讨论化疗相关性肝损伤的重要性 药物性肝损伤的病理生理学基础 致化疗相关性肝损伤发生的因素 化疗相关性肝损伤的常见药物
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化疗相关性肝损伤的诊治
（酒精、自身免疫、病毒）
病毒性肝炎是化疗后独立危险因素
肿瘤合并乙肝占10%以上 HBsAg阳性患者化疗后HBV-DNA再活动 的发生率为10%-50%，死亡率4%-60%。
年龄
小儿血液病肝损害发生率高于成人 急性小儿白血病肝损害发生率达到45% 5-氟尿嘧啶 年龄是5-Fu毒性的独立危险因素 柔红霉素 动物实验：随鼠龄增加肝脏清除率增加
肝脏 细胞色素 P450-3A4
药物代谢缓慢 药物浓度超出安全范围
抑制
感染HBV
毒 性 增 加
主要内容
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讨论化疗相关性肝损伤的重要性 药物性肝损伤的病理生理学基础 致化疗相关性肝损伤发生的因素
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化疗相关性肝损伤的常见药物 化疗相关性肝损伤的诊治
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化疗相关性肝损伤的常见药物
通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的直 接毒性和过敏反应 多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不同 程度的肝功能异常
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化疗相关性肝损伤临床表现
1. 一般表现：血清转氨酶和胆红质的暂时升高 2. 重者：乏力、食欲低下、黄疸。肝细胞性黄疸、 肝内梗阻性黄疸 3. 严重者：中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞 坏死，肝纤维化或肝脂肪变性 4. 肝静脉阻塞综合征：为肝窦内皮细胞受损、肝 内小静脉阻塞，静脉回流障碍、血栓形成和缺 血、肝细胞坏死。表现为肝酶和胆红质显著升 高、腹水、肝大、肝性脑病
致化疗相关性肝损伤发生的因素
基础肝病
年龄 性别 基因多态性 药物相互作用
影 响 药 物 代 谢
肝 脏 代 谢 功 能
药 物 毒 性 增 加
基础肝病
原发性肝病对化疗药物的影响
• 药物吸收、分布、代谢、排泄均异常
• 中晚期肝病患者功能肝细胞减少 • 重型肝炎患者肝细胞所剩无几
• 致肝病因子影响药酶活性，
பைடு நூலகம்
1687起药物性肝病的药品分类
抗生素 解热镇痛剂 消化病药物 化疗药 心血管用药 精神科用药 一般市售药 中药 激素制剂 抗过敏剂 抗凝药 抗癌剂 371(21.99%) 200(11.86%) 124(7.35%) 122(7.23%) 109(6.46%) 101(5.99%) 97(5.75%) 80(4.74%) 78(4.62%) 63( 3.73%) 61(3.62%) 48(2.85%) 神经科用药 维生素制剂 抗真菌剂 保健药 痛风用药 降血脂药 非治疗药 呼吸病用药 免疫抑制剂 泌尿生殖系用药 骨代谢改善药 其它 30(1.78%) 13(0.77%) 13(0.77%) 12(0.71%) 12(0.71%) 11(0.65%) 9(0.53%) 6(0.36%) 6(0.36%) 4(0.24%) 2(0.12%) 68(4.03%)