肿瘤相关化肝损伤详解
《抗肿瘤药物相关肝损伤诊疗指南》解读PPT课件
定义
分类
根据肝损伤的类型和程度，可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型以及肝血管损伤型等。
发病机制及危险因素
发病机制
抗肿瘤药物相关肝损伤的发病机制复杂，主要包括药 物或其代谢产物的直接肝毒性作用、免疫介导的肝损 伤、药物代谢酶异常以及个体遗传易感性等。
危险因素
肝损伤的发生与多种因素有关，如患者年龄、性别、 基础肝病情况、联合用药、药物剂量与疗程等。此外 ，不良的生活习惯如饮酒、吸烟等也可能增加肝损伤 的风险。
具体药物相关肝损伤诊疗指导
常见抗肿瘤药物介绍及风险评估
化疗药物
包括铂类、紫杉醇类、氟尿嘧啶类等，这些药物在杀灭肿瘤细胞的同时，也可能对正常肝 细胞造成损伤。使用前需评估患者的肝功能状况，并根据药物特性调整剂量。
靶向药物
如酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体等，通过特异性作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒 害。然而，部分靶向药物仍可能导致肝损伤，需密切监测肝功能变化。
肝损伤识别
教育患者及家属如何识别肝损伤的早 期症状，如乏力、恶心、黄疸等，以 便及时就医。
用药注意事项
指导患者严格按照医嘱用药，包括药 物的剂量、用法、用药时间等，不可 自行调整或停药。
定期检查
强调定期肝功能检查的重要性，以及 时发现并处理肝损伤。
随访监测指标设置和时间安排
监测指标
定期监测肝功能指标，包括转氨 酶、胆红素、白蛋白等，以及必 要的影像学检查如超声、CT等。
加强多学科协作
加强肿瘤科、肝病科、药学部等多学科间的沟通与协作，共同为肿 瘤患者提供更优质的医疗服务。
提升患者生活质量
在关Байду номын сангаас肿瘤治疗的同时，更加注重患者的生活质量，通过减少肝损 伤等不良反应，提高患者的生存质量。
肝损伤主要表现为肝脏酶学改变
肝损伤主要表现为肝脏酶学改变、胆红素代谢异常、物质合成功能障碍以及生物降解功能下降，但不同疾病所引起的生化异常和结构改变在性质和程度上各具特征。
此外，胆道疾病亦可引起肝功能异常。
肝脏生化检查是临床常用的实验室检测项目，主要包括ALT、AST、总蛋白、白蛋白（Alb）、球蛋白、TBil和DBil 等指标。
近年来肝脏生化检查又新增了一些项目，如铁蛋白、前白蛋白（prealbumin，PA）、透明质酸（HA）等。
各检测指标具有不同的临床意义，可以将其分为四类：肝细胞损伤标志物、胆红素代谢标志物、肝脏合成功能标志物以及肝纤维化相关血清指标。
通过对这些检查指标的分析可以判断疾病的性质以及严重程度，为疾病诊断和治疗提供依据。
肝细胞损伤标志物氨基转移酶ALT和AST是临床应用最广泛的反映肝细胞损伤的生化指标。
ALT主要分布于肝细胞胞浆，AST主要分布于肝细胞线粒体，少数分布于胞浆。
当致病因素导致肝细胞变性、细胞膜通透性增加时，从细胞内释放的主要是ALT；而当肝细胞严重损伤、坏死时，线粒体内的AST便释放出来，导致血清AST显著升高。
轻型肝炎发生时，AST/ALT比值下降，重型肝炎、肝硬化和肝癌发生时，AST/ALT比值上升。
因此，测定血清AST、ALT水平及AST/ALT比值有利于肝功能异常的诊断和鉴别。
生理状态下，血清中ALT和AST活性较低，通常低于40U/L。
在致病因子的作用下，肝细胞变性和坏死都会导致细胞内ALT和AST释放入血引起血清转氨酶活性升高。
各种致病因素所致肝病会引起ALT和AST不同程度升高，因此，对于ALT和AST活性的分析可用于疾病诊断和鉴别以及评估病情严重程度。
各种肝脏疾病都能引起转氨酶轻至中度升高，因此，中等程度以下（<300U/L）的转氨酶升高无特异性。
若ALT急剧升高（>1000U/L），提示存在大量肝细胞坏死，其最常见的疾病有急性病毒性肝炎、毒物或药物性肝损伤、急性缺血性肝病等。
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗PPT课件
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抗肿瘤药物与急性肝衰竭
2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因[1]
• 2013年回顾分析38个国 家，6370例肝衰竭患者
• 结果显示:DILI引起的 ALF的药物中，抗肿瘤药 物位居第2位(11.9%)[2]
[1] Ann Intern Med. 2002;137(12):947–54. [2] J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.
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HBV阳性患者的化疗
无法预防所有肝衰/坏死 只适用于“最低风险” ：
* 无类固醇，细胞毒， 抗淋巴细胞单克隆抗体 * 基线 HBV DNA，ALT 正常
• 延迟干预：转氨酶升高后治疗
不能降低肝炎发生率和化疗中断率
• 预防用药：化疗开始前一周
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HCV再激活
• 尽管因HCV再激活所致严重肝炎已见个案报道，化疗及免疫抑制与HCV再激活的关系不 如HBV再激活那样清楚。
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合并基础疾病
非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素 肿瘤累及肝脏、原发性肝癌、糖尿病、肾脏疾病等 病毒性肝炎是化疗患者治疗中转氨酶增加的独立危险因素 乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加
肿瘤合并乙肝占10%以上，化疗后肝损伤发生率35-65% 乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)，HBV DNA 升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml 活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、 肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭
打破了肝细胞内HBV免疫耐受状态。如体外实验结果表明蒽 环类抗生素能以剂量相关方式刺激HepG2来源的2.2.15细胞 分泌HBV DNA。 • 单纯免疫抑制剂可以诱导HBV复制增加和疾病激活，但比肿 瘤化疗中的发生率要低一些，化疗抑制免疫系统使病毒复制， 还有肿瘤本身的免役受损因素。
肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识解读
抗结核药物、抗生素、 非甾体类解热镇痛药、 否 排除非肿瘤、药物性损伤 中草药
DILI
黄疸、腹 型肥胖、 肝脾肿大、 腹水、下 肢水肿
血尿常规、肝功能血 脂、血糖检测上腹部B 排除 超、CT、MRI、 ERCP、MRCP、心电 图、心超、下肢血管 彩超
阻塞性黄疸、脂肪性肝病、肝胆 胰肿瘤、肝缺血缺氧、BuddChiari综合症、门静脉栓塞、右 心功能不全、下肢静脉血栓
有肝功能 指标异常 史
5— 90 天
疑似 DILI
高度疑似DILI
30天内肝功能指标下降 ≥50%
诊断DILI
疑似DILI
淤胆型②肝功能指标180 天下降≥50%
①肝功能指标异常见图3；②：DILI分型见图3；③ 停药期间可以使用保肝药物 8
RUCAM量表
疑似DILI的诊断
临床证据收集不全
或很困难者，经上述标 准判断仍无法明确诊断
的疑似DILI患者，临
床上常常使用以下两种 量表RUCAM量表或 DDWJ量表，根据积分 来判别
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排除性诊断
DILI鉴别诊断
肝炎病毒血清学检查（乙肝病毒 载量检测）、 免疫球蛋白、自身抗体检测、抗 核抗体（ANA）-M2、铁蛋白、 血清α 1抗胰蛋白酶、血浆酮蓝蛋 否 白、嗜酸性粒细胞检测、病原微 生物检测、肿瘤标志物（AFP、 CEA、PSA等）5
11 Hussaini SH, et al. Expert Opin Drug Saf. 2007 Nov;6(6):673-84.
DILI的严重度分级
序号 1 2 3 严重分级 轻度 中度 中重度 重度 4 定义 ALT或碱性磷酸酶升高，但是血浆总胆红素＜2.5mg/dL，INR＜1.5
一例替雷利珠单抗致免疫性肝损伤的案例分析及药学监护
一例替雷利珠单抗致免疫性肝损伤的案例分析及药学监护张少芳;尹美林;孙阗;王洋;张成军
【期刊名称】《中国处方药》
【年(卷),期】2024(22)4
【摘要】目的探讨新型抗肿瘤药物替雷利珠单抗引起免疫性肝损伤药学监护模式,为临床合理用药提供参考。
方法临床药师通过对1例替雷利珠单抗致免疫性肝损伤的案例进行分析,协助医师制订个体化治疗方案。
结果临床药师提出用药建议,被临床采纳,患者免疫相关性不良反应逐渐转归,病情好转出院。
结论临床药师为肿瘤患者提供药学服务,提高替雷利珠单抗治疗的安全性。
【总页数】4页(P97-100)
【作者】张少芳;尹美林;孙阗;王洋;张成军
【作者单位】华北医疗健康集团邢台总医院药学部
【正文语种】中文
【中图分类】R95
【相关文献】
1.替雷利珠单抗致Stevens-Johnson综合征的病例分析及药学监护
2.替雷利珠单抗致免疫性心肌炎1例
3.替雷利珠单抗致自身免疫性多内分泌腺综合征1例
4.替雷利珠单抗致严重免疫性心肌炎1例
5.1例帕博利珠单抗致免疫性肝损伤的案例分析及药学监护
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熊去氧胆酸联合维生素E治疗抗肿瘤药物所致急性药物性肝损伤的临床疗效分析
研究报告生命科学仪器 2023年第21卷/第6期72项目来源:石家庄市科学技术研究与发展计划项目(211201073)熊去氧胆酸联合维生素E 治疗抗肿瘤药物所致急性药物性肝损伤的临床疗效分析魏 雪1 张晓敏1 王晓燕2 王 丁3(1.石家庄市第三医院药剂科,河北石家庄0500002.石家庄市第三医院体检中心,河北石家庄0500003.石家庄市人民医院药学部,河北石家庄050000)摘要 目的:探讨熊去氧胆酸联合维生素E 治疗抗肿瘤药物所致急性药物性肝损伤(A D I L I )的临床疗效㊂方法:选取2022年8月至2023年8月收集的104例因抗肿瘤药物所致的A D I L I 患者,根据不同治疗方案将其分为对照组和研究组,各52例,对照组接受异甘草酸镁治疗,在此基础上,研究组接受熊去氧胆酸联合维生素E 治疗,比较两组肝功能指标㊁炎症指标㊁T 淋巴细胞指标及不良反应㊂结果:治疗后,研究组血清A S T ㊁A L T ㊁T B i L 水平均低于对照组(均P <0.05);治疗后,研究组血清T N F -α㊁M I F ㊁I L -6水平及N O 含量均低于对照组(均P <0.05);治疗后,研究组C D 3+㊁C D 4+㊁C D 4+/C D 8+高于对照组,C D 8+低于对照组(均P<0.05);两组并发症发生率(21.15%v s 15.38%)比较无统计学意义(P >0.05)㊂结论:熊去氧胆酸联合维生素E 可改善抗肿瘤药物所致A D I L I 患者的肝功能,还可控制其炎症反应,提高机体免疫功能,且安全性较高㊂关键词 熊去氧胆酸;维生素E ;抗肿瘤药物;急性药物性肝损伤;肝功能;免疫功能A n a l y s i s o f c l i n i c a l e f f i c a c y o f u r s o d e o x yc h o l i c a c id c o m b i ne d w i t h v i t a m i n E i n t h e t r e a t m e n t of a c u t e d r ug -i n d u c e d l i v e r i n j u r y c a u s e d b y a n t i t u m o r d r u gs W e i X u e 1,Z h a n g X i a o m i n 1,W a n g X i a o y a n 2,W a n g D i n g3(1.S h i j i a z h u a n g T h i r d H o s p i t a l ,D e p a r t m e n t o f P h a r m a c y ,S h i j i a z h u a n g ,H e b e i P r o v i n c e 0500002.S h i j i a z h u a n g T h i r d H o s p i t a l ,P h y s i c a l e x a m i n a t i o n c e n t e r ,S h i j i a z h u a n g ,H e b e i P r o v i n c e 0500003.S h i j i a z h u a n g P e o p l e 's H o s p i t a l ,D e p a r t m e n t o f p h a r m a c y ,S h i j i a z h u a n g ,H e b e i P r o v i n c e 050000)ʌA b s t r a c t ɔO b je c t i v e :T o i n v e s t i g a t e t h e c l i n i c a l ef f e c t o f u r s o d e o x y c h o l i c a c i d c o m b i n e d w i t h v i t a m i n E i n t h e t r e a t -m e n t o f a c u t e d r ug -i n d u c e d l i v e r i n j u r y (A D I L I )c a u s e d b y a n t i t u m o r d r u gs .M e t h o d s :A t o t a l o f 104p a t i e n t s w i t h A D I L I d u e t o a n t i t u m o r d r u g s w e r e s e l e c t e d f r o m A u g u s t 2022t o A u g u s t 2023.A c c o r d i n g to d i f f e r e n t t r e a t -m e n t p l a n s ,t h e y w e r e d i v i d e d i n t o c o n t r o l g r o u p a n d s t u d y g r o u p ,52c a s e s e a c h .T h e c o n t r o l g r o u p r e c e i v e d m a g-n e s i u m i s o g l y c y r r h i z i n a t e ,o n t h e b a s i s o f w h i c h ,t h e s t u d y g r o u p r e c e i v e d u r s o d e o x yc h o l i c a c id c o m b i ne d w i t h v i t a -m i n E .L I v e rf u n c t i o n i n d e x ,i n f l a mm a t i o n i n d e x ,T l y m p h o c y t e i n d e x a n d a d v e r s e r e a c t i o n w e r e c o m pa r e db e -t w e e n t h e t w o g r o u p s .R e s u l t s :A f t e r t r e a t m e n t ,s e r u m A S T ,A L T a n d T B i L l e v e l s i n t h e s t u d y g r o u p we r e l o w e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p (a l l P <0.05).A f t e r t r e a t m e n t ,t h e s e r u m l e v e l s o f T N F -α,M I F ,I L -6a n d N O i n t h e s t u d y g r o u p w e r e l o w e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p (a l l P<0.05).A f t e r t r e a t m e n t ,C D 3+,C D 4+,C D 4+/C D 8+i n t h e s t u d y g r o u p w e r e h i g h e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p,a n d C D 8+w a s l o w e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p (a l l P <0.05).T h e r e w a s n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n t h e i n c i d e n c e o f c o m pl i c a t i o n s b e t w e e n t h e t w o g r o u p s (21.15%v s 15.38%)(P >0.05).C o n c l u s i o n :U r s o d e o x yc h o l i c a c id c o m b i ne d w i t h v i t a m i n E c a n i m -p r o v e t h e l i v e rf u n c t i o n o f p a t i e n t s w i t h A D I L I c a u s e d b y a n t i t u m o r d r ug s ,c o n t r o l th ei n f l a mm a t o r y r e s p o n s e a n d i m p r o v e t h e i mm u n e f u n c t i o n ,w i t h h i g h s a f e t y.ʌK e y wo r d s ɔU r s o d e o x y c h o l i c a c i d ;V i t a m i n E ;A n t i t u m o r d r u g s ;A c u t e d r u g -i n d u c e d l i v e r i n j u r y ;L i v e r f u n c t i o n ;I mm u n e f u n c t i o n中图分类号:R 749.053 文献标识码:A D O I :10.11967/2023211215急性药物性肝损伤(A c u t e D R U G -I N -D U C E D L I V E R I N J U R Y ,A D I L I)是由药物本身或(和)其代谢产物在肝脏内代谢引起患者对药物耐受性下降导致的肝脏损害,常伴有发热㊁乏力㊁肝区不适㊁食欲减退等症状,严重者甚至会危及患者生命[1]㊂而传统抗肿瘤药物大多数是通过直接生命科学仪器 2023年第21卷/第6期研究报告73或间接破坏肿瘤细胞D N A 合成从而抑制肿瘤细胞的分裂和增殖,虽能短效快速抑制肿瘤的增生和转移,但毒副作用明显,可造成健康细胞的不可逆转损伤,引发A D I L I ,其发病率约为31.1%[2]㊂临床为避免单一药物的副作用对肝细胞的进一步损伤,其治疗通常采用解毒㊁保肝降酶㊁抗炎抗氧化㊁促肝细胞再生类等保肝药物联合用药㊂其中熊去氧胆酸是一种具有抑制脂质过氧化和清除自由基的的保肝降酶药物,其被证实与其他药物联合使用时可提高肝功能损伤患者的肝细胞存活率[3]㊂而维生素E 软胶囊具有抗氧化和保护肝细胞的作用[4]㊂基于此,本研究就熊去氧胆酸联合维生素E 治疗抗肿瘤药物所致A D I L I 的临床疗效展开分析,现报告如下㊂1 资料与方法1.1 一般资料 本研究经院内伦理委员会审核批准,前瞻性分析2022年8月至2023年8月收集的104例因抗肿瘤药物所致的药物性肝损伤患者,根据不同治疗方案将其分为对照组和研究组,各52例,对照组男21例,女31例,年龄为30~73岁,平均年龄(54.75ʃ5.36)岁,肿瘤类型:结直肠癌13例,乳腺癌8例,胃癌17例;肺癌14例;研究组男23例,女29例,年龄为22~75岁,平均年龄(55.41ʃ5.18)岁,肿瘤类型:结直肠癌15例,乳腺癌7例,胃癌18例;肺癌12例㊂两组基线资料比较无统计学意义(P >0.05),具可比性㊂1.1.1 纳入标准:(1)A D I L I 的诊断符合‘抗肿瘤药物所致肝损伤的临床病理诊断“[5],且经生化检查确诊与抗肿瘤药物直接相关;(2)预计生存期在3个月以上,临床资料完整;(3)抗肿瘤治疗前均无肝损伤,且入组前30d 内未服用本研究相关或类似药物者㊂1.1.2 排除标准:(1)因其他疾病导致的肝损伤或其他肝疾病者;(2)合并感染㊁消化道出血等其他内科疾病者;(3)合并急性肝功能衰竭者;(4)3个月内进行其他临床试验者;(5)合并神经系统疾病者;(6)对本研究药物过敏或不耐受者;(7)缺铁性贫血患者㊂1.2 治疗方法 两组均给予保肝㊁减黄㊁抗氧化基础治疗,同时对照组给予异甘草酸镁(正大天晴药业集团股份有限公司,H 20051942,10M Lʒ50MG ),1次/d ,1次取0.1g (2支)以0.9%氯化钠250m l 稀释后静脉滴注㊂研究组在以上方案基础上,给予维生素E 软胶囊(海南海神同洲制药有限公司,H 20063681,0.1g ),0.1g/次,2次/d ;熊去氧胆酸胶囊(成都奥邦药业有限公司,H 20223618,250m g ),患者体重ɤ60k g ,早㊁晚各服250m g ;患者体重60~100k g ,早㊁中㊁晚各服250m g;患者体重ȡ100k g ,早㊁中各服250m g ,晚服500m g ㊂两组均连续治疗2周㊂1.3 观察指标(1)肝功能:分别采集患者治疗前及疗程结束后空腹状态下肘静脉血5m L ,抗凝后用美国贝克曼公司生产的全自动生化分析仪(型号:B e c k m a nL X 20),采用酶联免疫吸附试验(e n z ym e -l i n k e d i mm u n o s o r b e n t a s s a y,E L I S A )(试剂盒购自北京四正柏生物科技有限公司)检测血清谷草转氨酶(a s pa r t a t e a m i n o t r a n s f e r a s e ,A S T )㊁谷丙转氨酶(a l a n i n e a m i n o t r a n s f e r a s e ,A L T )㊁总胆红素(t o t a lb i l i r u b i n ,T B i L )㊂(2)炎症指标:于治疗前及疗程结束后采用E L I S A 法检测血清肿瘤坏死因子-α(T u m o rN e c r o s i s F a c t o r -α,T N F -α)㊁巨噬细胞移动抑制因子(M a c r o p h a g e m i g r a t i o n i n h i b i t o r y fa c t o r ,M I F )㊁白介素-6(i n t e r l e u k i n 6,I L -6)水平,同时检测一氧化氮(N i t r i c O x i d e ,N O )含量㊂(3)T 淋巴细胞:于治疗前及疗程结束后采用流式细胞术检测血清C D 3+㊁C D 4+㊁C D 8+㊁C D 4+/C D 8+水平,仪器及试剂盒购自上海厦泰生物科技有限公司(型号:A c c u r i C 6),操作方法参照说明书㊂(4)不良反应:包括腹泻㊁腹胀㊁乏力㊁恶心呕吐㊁食欲不振等发生情况,均为服药期间根据患者症状表现记录㊂(5)两组随访3个月的肝功能恢复情况㊂1.4 统计学方法 采用S P S S 21.0软件进行数据分析,计量资料以均数ʃ标准差表示,采用t 检验;计数资料以发生数(率)(n %)表示,采用卡方检验;P <0.05评价为差异有统计学意义㊂2 结果2.1 两组治疗前后肝功能比较 治疗前,两组肝功能指标比较无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组指标均下降,且研究组血清A S T ㊁A L T ㊁T B i L水平均低于对照组(均P <0.05),见表1㊂2.2 两组治疗前后炎症指标比较 治疗前,两组各血清炎症指标比较无统计学意义(P >0.05);治疗后,两组各指标均下降,且研究组血清T N F-α㊁M I F ㊁I L -6水平及N O 含量均低于对照组(均P <0.05),见表2㊂研究报告生命科学仪器 2023年第21卷/第6期74表1 两组治疗前后肝功能比较x ʃs例数A S T (U /L )A L T (U /L )T B i L (μm o l /L )治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组52316.42ʃ18.2694.76ʃ18.29*352.56ʃ30.4697.1ʃ14.45*117.34ʃ17.8563.24ʃ9.28*研究组52317.38ʃ20.1350.32ʃ7.46*350.43ʃ26.7554.33ʃ8.18*118.39ʃ18.3434.63ʃ5.14*t 0.25516.2240.37918.5740.29619.448P0.799<0.0010.706<0.0010.768<0.001 注:*与治疗前比较,P <0.05㊂表2 两组治疗前后炎症指标比较 x ʃs组别例数T N F -α(n g/L )M I F (n g/m L )I L -6(n g/L )N O (μm o l /L )治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组5228.32ʃ4.1618.83ʃ2.48*16.45ʃ2.2710.45ʃ3.56*62.53ʃ7.8245.16ʃ5.15*81.35ʃ10.3448.64ʃ6.24*研究组5228.72ʃ3.858.42ʃ1.14*16.83ʃ2.146.25ʃ1.42*61.38ʃ6.4726.38ʃ3.37*81.73ʃ10.5230.26ʃ4.51*t 0.50927.5030.8787.9020.81722.0040.18617.215P0.612<0.0010.382<0.0010.416<0.0010.853<0.001注:*与治疗前比较,P <0.05㊂2.3 两组治疗前后T 淋巴细胞比较 治疗前,两组T 淋巴细胞各指标比较无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组各指标均下降或上升,其中研究组C D 3+㊁C D 4+㊁C D 4+/C D 8+高于对照组,C D 8+低于对照组(均P <0.05),见表3㊂2.4 两组不良反应比较 两组并发症发生率(21.15%v s 15.38%)比较无统计学意义(P>0.05),见表4㊂所有药物不良反应均为轻微症状,经对症处理后症状好转或未处理而自行好转,未影响整体治疗过程㊂表3 两组治疗前后T 淋巴细胞比较x ʃs组别例数C D 3+(%)C D 4+(%)C D 8+(%)C D 4+/C D 8+治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组5249.36ʃ4.6454.63ʃ6.71*30.54ʃ4.7333.15ʃ5.36*26.38ʃ3.5223.46ʃ2.47*1.16ʃ0.151.41ʃ0.24*研究组5248.92ʃ5.3563.45ʃ8.36*30.36ʃ3.4239.28ʃ5.79*26.43ʃ3.2717.23ʃ2.23*1.15ʃ0.172.28ʃ0.41*t 0.4485.9330.2225.6020.07513.5000.31813.206P0.655<0.0010.825<0.0010.940<0.0010.751<0.001注:*与治疗前比较,P <0.05㊂表4 两组不良反应比较[n (%)]组别例数腹泻腹胀乏力恶心呕吐食欲不振总发生率对照组522322211(21.15)研究组52122128(15.38)χ20.580P0.4472.5 两组随访3个月的肝功能恢复情况 两组出院后定期随访,患者肝功能从疗程结束开始,均逐渐恢复正常㊂研究组无1例再次出现肝功能异常并入院,对照组有2例因肝功能异常入院,其中1例3个月中反复入院两次,诊断为药物相关性自身免疫性肝炎,另1例因劳累引起免疫球蛋白G升高,两组比较差异无统计学意义㊂3 讨论肝脏是药物在人体内代谢的主要场所,而我国目前抗肿瘤治疗仍然以传统化疗药物为主,因此,在抗肿瘤药物治疗过程中,肝脏很容易出现药物性肝损伤㊂本研究采用熊去氧胆酸联合维生素E 治疗抗肿瘤药物所致的A D I L I ,研究结果显示,治疗后,研究组肝功能指标(A S T ㊁A L T ㊁T B i L )㊁炎症指标(T N F -α㊁M I F ㊁I L -6水平及N O 含量)均低于对照组,表明熊去氧胆酸联合维生素E 可改善A D I L肝功能,降低其炎症反应,该结论与石鑫等[6]认为熊去氧胆酸胶囊联合治疗可改善抗肿瘤药所致A D I L I 患者肝功能的研究结论一致㊂分析可知:肝功能指标(A S T ㊁A L T ㊁TB i L )是反应及诊断肝损伤程度的主要指标,关系患者的病情发展及预后,A D I L I 引起的肝脏细胞损伤导致细胞破裂使其内的A L T ㊁A S T 进入机体循环代谢,其水平急生命科学仪器 2023年第21卷/第6期研究报告75速上升,引发排泄障碍导致血清中T B i L 蓄积[7];T N F -α在A D I L I 中可诱导肝细胞凋亡和坏死,M I F 可通过调节其他细胞因子的产生和释放,I L-6可诱导肝细胞产生急性反应蛋白,N O 可通过与超氧阴离子反应生成过氧亚硝基阴离子等毒性物质,加重肝细胞的损伤,同时其损伤又进一步诱导肝细胞内一氧化氮合酶过量表达并生成N O ,并引发炎症细胞因子的激活及异常释放[8]㊂熊去氧胆酸是由胆汁酸合成的限速酶,在胆汁中含量最高,直接参与胆汁酸排泄,经由肝脏合成并分泌入血,其可稳定血浆和线粒体肝细胞膜,通过稳定肝细胞膜发挥对肝细胞的抗凋亡作用,并保护肝细胞免受毒素㊁药物和试剂的损害,同时还具有抗炎㊁抗氧化和免疫调节作用[9]㊂熊去氧胆酸可以抑制肝细胞和免疫细胞中炎性介质的产生,如T N F -α㊁I L -6等,从而减轻炎症反应,其促进肝细胞的再生和修复,增加肝细胞对损伤的抵抗力,从而减轻肝损伤,还可稳定肝细胞膜,防止药物或其代谢产物对肝细胞的直接损伤㊂维生素E 是一种重要的抗氧化剂,具有广泛的生理活性,通常作为辅助治疗应用于临床各类疾病的治疗,可通过多种途径来保护保护细胞免受自由基的损害,预防和延缓多种疾病发生[10]㊂维生素E 通过其抗氧化作用抑制A D I L I 肝细胞的氧化应激反应,降低氧化产生的自由基水平,从而减轻或消除肝损伤的程度[11]㊂联合使用可发挥二者的协同作用,增强对A D I L I 的治疗效果,对肝功能的改善及炎症反应的抑制效果更为显著㊂本研究结果还显示,治疗后,研究组C D 3+㊁C D 4+㊁C D 4+/C D 8+高于对照组,C D 8+低于对照组,且未增加不良反应,证实熊去氧胆酸联合维生素E 联合治疗可提高A D I L I 免疫功能度,且安全性高,该结论与与田亚军等[12]认为熊去氧胆酸可提高抗肿瘤药物所致A D I L I 患者的免疫功能的研究结论一致㊂分析可知:C D 4+/C D 8+代表整体免疫平衡,如T 淋巴细胞出现异常,表明机体的免疫功能失调,且细胞免疫功能与肝损伤密切相关,A D I L I 患者通常伴有机体免疫功能失调,免疫力下降[13]㊂而熊去氧胆酸可增加胆汁酸分泌,并使胆汁成分改变,以降低胆汁中胆固醇及胆固醇脂,还可减少肝细胞的抗原表达,即免疫细胞在吞噬抗原时,不易 误伤 肝细胞,可以在一定程度上减少肝细胞损伤[14]㊂此外,熊去氧胆酸还能抑制T H 1型细胞因子水平,提升T H 2型细胞因子水平,前者可增强细胞毒性作用,后者与机体的体液免疫有关,可促进抗体产生㊂表明熊去氧胆酸的应用可降低细胞毒性作用,缓解肝脏的炎性损伤,抑制细胞因子和免疫球蛋白的产生,调节T 淋巴细胞,增强机体免疫力,且安全性高㊂但鉴于本研究样本量较少,且随访时间不足,因此后期还扩大样本量,增加早期预防的治疗效果㊂综上所述,熊去氧胆酸联合维生素E 可改善抗肿瘤药物所致的急性药物性肝损伤患者的肝功能,还可控制其炎症反应,提高机体免疫功能,且安全性较高,值得临床推广㊂参考文献[1]夏昌发,陈万青.中国恶性肿瘤负担归因于人口老龄化的比例及趋势分析[J ].中华肿瘤杂志,2022,44(1):79-85.[2]王宇,罗琼,李书,等.药物性肝损伤外周血清免疫学特点的初步探析[J ].临床肝胆病杂志,2022,38(5):1097-1100.[3]王曲.多烯磷脂酰胆碱联合熊去氧胆酸与腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积的效果及安全性[J ].重庆医学,2022,51(S 02):68-70.[4]吕晓君,张菊,李厚钢,等.不同厂家维生素E 软胶囊抗氧化活性比较研究[J ].中国医药导刊,2020,22(2):123-128.[5]魏丽红,黑梦莹,薛天晨,等.抗肿瘤药物所致肝损伤的临床病理诊断[J ].临床内科杂志,2022,39(7):444-447.[6]石鑫,刘维丽,高欣欣,等.熊去氧胆酸胶囊联合门冬氨酸鸟氨酸注射液治疗抗肿瘤药所致急性药物性肝损伤的临床研究[J ].中国临床药理学杂志,2018,34(9):1029-1038.[7]钱子冰,张琦,曾佩芸,等.肝窦内皮细胞-肝脏的守门员[J ].海南医学院学报,2022,28(4):315-320.[8]房洪英,孙晓伟,韩爱玲,等.常见抗肿瘤药物化疗累积剂量毒性管理的研究进展[J ].中国临床药学杂志,2022,31(12):946-950.[9]张亮,席瑞,臧凝子.熊去氧胆酸通过调控T G F-β1/S MA D S信号通路对博来霉素诱导大鼠肺纤维化的影响[J ].世界中西医结合杂志,2023,18(2):271-276.[10]朱青梅,陈金凤,丁楠,等.维生素E 治疗非酒精性脂肪性肝病的M E T A 分析[J ].药物流行病学杂志,2021,30(3):174-180.[11]高玉凤,吴琼,林芷.二甲双胍维生素E 联合益生菌用于儿童非酒精性脂肪肝的疗效分析[J ].中国药物与临床,2020,20(2):212-215.[12]田亚军,王建平,雷小平,等.熊去氧胆酸治疗抗肿瘤药物所致急性肝损伤的效果及对T 淋巴细胞亚群的影响[J ].肝脏,2020,25(1):73-75.[13]符馨尹,林小茹,郑秀芬,等.药物诱导性自身免疫性肝炎与药物性肝损伤和自身免疫性肝炎患者临床特征比较研究[J ].实用肝脏病杂志,2023,026(4):512-515.[14]徐菁,刘坤,马竹芳.柔肝补肾汤结合熊去氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化疗效㊁肝功能影响研究[J ].中华中医药学刊,2023,41(4):247-250.。
04 肝细胞损伤时常用生化试验
尿胆原定性试验
在酸性溶液中, 在酸性溶液中,尿中尿胆原 与对二甲氨基苯甲醛发生反应, 与对二甲氨基苯甲醛发生反应, 形成樱红色化合物. 形成樱红色化合物. 正常人阴性或弱阳性. 正常人阴性或弱阳性.
四,血清酶学检查
(一)血清酶活性变化机制
1.肝细胞内酶生成亢进或低下 1.肝细胞内酶生成亢进或低下 2.肝细胞膜通透性增高 2.肝细胞膜通透性增高 3.肝细胞变性坏死 3.肝细胞变性坏死 4.酶排出的障碍 4.酶排出的障碍 5.激活剂 激活剂疾病:慢肝,肝硬化, 1. 肝肾疾病:慢肝,肝硬化,肾病综合征 自身免疫病:风湿热, 2. 自身免疫病:风湿热,系统性红斑狼疮 恶性肿瘤及某些血液病:多发性骨髓瘤, 3. 恶性肿瘤及某些血液病:多发性骨髓瘤, 淋巴细胞性白血病 感染性疾病:疟疾,丝虫病, 4. 感染性疾病:疟疾,丝虫病,血吸虫病
第七节
肝细胞损伤时 常用的生化试验
长征医院 于嘉屏
一,绪论
1. 重要性 2. 目的
(1)了解损害程度 (1)了解损害程度 (2)判断预后 (2)判断预后 (3)疗效观察 (3)疗效观察 (4)体检 体检, (4)体检,耐受能力
3. 分类
蛋白质代谢的试验 维生素代谢的试验 酶类代谢的试验 胆红素代谢的试验 药物转化功能试验 胆汁酸代谢的试验 脂类代谢的试验 糖类代谢的试验 免疫功能试验 色素的排泄试验 激素代谢的试验
(五)甲胎蛋白
胚胎期由卵黄囊,胎儿肝合成,胃肠 道也能产生少量,肝癌细胞也可重现 的癌胚蛋白质. 70kD,pI4.75,590aa,单链,含4% 糖,包括甘露糖,半乳糖,乙酰氨基 葡萄糖和岩藻糖,形成寡糖链.
α-球蛋白区 调节渗透压,抑制细胞免疫反应和体液免疫 反应,结合或转运激素以及作为血清蛋白的 前体. 孕后第六周开始合成,13～15周龄含量最高, 40周时仅为最高含量的1%～0.1%. 检测方法:琼脂双向扩散,琼脂对流免疫电 泳,间接反向血球凝集试验,放射火箭电泳 自显影和放射免疫分析.
药物性肝损伤
DILI的严重度分级
序 分级 号 1 轻度 2 中度 3 中重度
4 重度
5 严重致死ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
定义
ALT或碱性磷酸酶升高，但是血浆总胆红素＜2.5mg/dL，INR＜1.5 ALT或碱性磷酸酶升高，并且血浆总胆红素≥2.5mg/dL，或INR≥1.5 ALT、碱性磷酸酶、血浆总胆红素和INR升高，且因DILI延长了住院 时间 ALT或碱性磷酸酶升高，并且血浆总胆红素≥2.5mg/dL，并且伴随以 下之一情况发生： •肝衰竭（INR≥1.5，腹水，肝性脑病） •因DILI引起的其他器官衰竭（肾脏、肺等） 因DILI引起的死亡或肝移植
DILI鉴别诊断
排除性诊断
否
排除
否
排除
DILI的分型流程图
确诊或 高度提 示DILI
1、肝细胞型： ALT>2ULN、ALP 正常或同期检测
ALT/ALP>5
严
2、胆汁淤积型：
重
ALP>2ULN、ALT正常 或同期检测
DILI的常见类型
▪ 肝损伤类型
ALT
）
ALP R（ALT/ULN）：（ALP/ULN
▪ 肝细胞型 ALT ≥ 3 ULN
R≥5
▪ 淤胆型
ALP ≥ 2 ULN
R≤2
▪ 混合型 ALT ≥ 3 ULN，ALP ≥ 2 ULN 2<R<5
▪ 若 ALT 和 ALP 达不到上述标准，则称为「肝脏生化学检查异常」。
中国抗癌协会癌症康 复与姑息治疗专业委 员会2014版《肿瘤药 物相关性肝损伤防治 专家共识》
美国胃肠病 学会（ACG） 发布了首个 药物性肝损 伤临床实践 指南
中华医学 会肝脏分 会发布了 国内首个 DILI指南
中国药物性肝损伤诊治指南2023要点解读
中国药物性肝损伤诊治指南2023要点解读摘要药物可导致急性、慢性和特殊表型等目前已知的几乎所有类型的肝损伤。
药物性肝损伤是临床上不明原因肝损伤的重要病因。
由于缺乏特异性的诊断生物标志物，其在实践中的正确诊断充满挑战，尤其是在伴随基础肝病、多药联合治疗等复杂临床场景中。
对不同药物导致肝损伤的风险因素、临床特征和预后的全面了解，有助于临床医生及时识别、诊断和管理。
尽管指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定，但应该意识到，在药物性肝损伤领域高质量证据有限，因此，对指南的解读应谨慎，临床医生应在指南框架下对个体患者采取最佳的诊疗策略。
作为重要的药源性疾病，药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）不仅是临床上不明原因肝损伤和不明原因肝病的主要病因，也是新药研发失败、上市后增加警示以及撤市的重要原因。
为更好地向临床医生和专业从业人员提供DILI识别、诊断和临床管理的专业指导，《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》（以下简称"指南"）已正式发布[1]。
由于最新版指南涵盖的内容较多，本文仅对指南的诊断、治疗和相关临床问题方面的内容进行解读。
一、关于诊断和鉴别诊断1．急性DILI诊断时的肝脏生物化学阈值标准：纵观近年的国际指南，诊断急性DILI时肝脏生物化学需达到一定的阈值已成为普遍的共识[2,3,4,5]。
其理由是，一方面，即便是药物导致了未达到目前建议阈值标准的轻度肝酶升高，在多数情况下，是肝脏对药物暴露后的一种适应性反应，患者继续用药并不会导致严重的肝损伤，甚至可自行恢复正常，这种适应性反应不应归属于DILI的范畴；另一方面，目前非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在普通人群中的高发病率已成为全球突出的问题，由此导致的肝酶轻度升高成为普遍现象，但根据目前的数据，极少有NAFLD患者的肝酶升高可达到目前建议的阈值标准。
因此，提高诊断急性DILI时的肝脏生物化学阈值标准，可避免NAFLD对DILI诊断的混淆或影响。
抗肿瘤药物肝损伤机理及防治ppt课件
[3] 潘模英,倪秀雄,姚琦,等.紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验 研究[J].黑龙江医药科学, 2004, 27(3): 17-18.
胆汁淤积
药物 损伤
毛细胆管 小叶间胆 引起 管
胆汁淤积
临化床疗表药现物可血引清起胆肝红细素胞与胆汁排
总纲
中西医药物防治
免疫介导 代谢异常 线粒体损伤(三步模型)
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肝损害
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药物
激活 细胞和 体液免 疫系统
介导
细胞毒及 免疫复合
物
作为抗原或 半抗原
通过淋巴因 子、巨噬细 胞和抗体依 赖细胞
.
损害肝脏, 导致胆汁淤 积和肝细胞 坏死。
代谢异常引起的肝损害
如所在过涌M线P入果有缺T粒允的初线少体许质始粒A内大子T膜量通损体P，的伤中线耗线情比 ，粒竭粒况较 就体引体A下严 会起基TP，重 形激， 成内和细活细M膜其胞中他P外色胞T释促素在坏发放凋C 途死生径。在
导. 终A致T止P的细线合粒胞成体凋亡质外扩膜张通和透
亡线粒体蛋 白质进人细
性增加
胞质
损害线粒体功能和能源生产会导致细胞凋亡或细胞坏死
可可引致起非肝植酒功物精能来性源异脂的常肪抗，性肿长瘤肝期药炎静。脉输注者、较大 剂量间歇用药者更易发生。
其他抗肿瘤药
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3 0
总纲
抗肿瘤药物的肝损伤发生机制 病理特点 常用抗肿瘤药物 诊断标准
结果
细胞内底物的积累造成继发毒 性致肝细胞损伤
线粒体损伤
基于生物化学异常模式的药物性肝损伤临床病理特征分析
基于生物化学异常模式的药物性肝损伤临床病理特征分析徐洪海;朱世沩;张慧;郜玉峰;王华【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2024(40)2【摘要】目的分析基于生物化学异常模式不同分型的药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的临床病理特征及与用药类型之间的相关性。
方法收集50例DILI的基本资料、临床特征、实验室指标、用药情况及肝脏穿刺病理结果;采用免疫组化EnVision法检测CK19蛋白表达;采用网状纤维染色显示肝组织网状支架。
结果50例DILI中肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型分别为29例、11例和10例,其中肝细胞损伤型占比最多(58%)。
诱导DILI的药物合计7大类,其中排名首位的是中草药(52%)。
不同种类药物诱导的DILI分型存在差异,中草药诱导的肝细胞损伤型DILI为17例(58.62%),而抗感染药物和抗肿瘤药物诱导的胆汁淤积型DILI均为3例(27.27%)。
不同分型DILI的病理特征存在差异,肝细胞淤胆、羽毛样变性和小胆管胆栓形成主要出现在胆汁淤积型和混合型,而桥接坏死、亚大块及大块坏死主要见于肝细胞损伤型。
结论不同分型DILI在临床病理特征上存在差异,且病理特征和用药类型具有一定的相关性,肝穿刺活检有助于提高DILI的诊治。
【总页数】7页(P172-178)【作者】徐洪海;朱世沩;张慧;郜玉峰;王华【作者单位】安徽医科大学第一附属医院病理科;安徽医科大学第一附属医院感染科;安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科【正文语种】中文【中图分类】R575【相关文献】1.441例药物性肝损伤患者临床和肝组织病理学特征分析2.胆管细胞损伤型药物性肝损伤病理与临床生化特征分析3.临床诊断的肝细胞型急性药物性肝损伤患者血清ALT/ALP比值变化特点与组织病理学特征分析4.药物性肝损伤患者临床与病理学特征分析5.自身免疫性肝炎和药物性肝损伤患者临床病理特征分析因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
易善复在药物性肝损伤中的应用
ALT>3 ULN 血清TB>2ULN，而ALP正 常，需要立即停药，并 密切监测病情变化
每2～4周监测一次
肯定为急性肝损伤， 需要立即停药观察
药物性肝损伤初步诊断方法(诊断标准)
①与DILI发病规律相一致 的潜伏期
②停药后异常肝脏生化指 标迅速恢复的临床过程
初次用药：5～90天(特异质反应 和慢代谢药物除外)
钱科卿，《实用肿瘤学杂志》1999，Vol13，No1，P56~59
肿瘤化疗是导致药物性肝损伤的主要原因
肿瘤药物
14% 19%
（如左旋门冬酰胺酶、卡莫司汀等2） 抗生素 抗结核药物 中草药
3%
4% 6% 19 % 9%
非甾体类解热镇痛药
内分泌系统药物 神经精神疾病药物
11%
15%
免疫抑制剂
其它
19%患者的药物性肝损伤由抗肿瘤药物所致
药物性肝损影响肿瘤患者的治疗
化疗间歇期延长
失去尽早缓解的时机
肿瘤继发耐药
联合化疗
肝脏毒性叠加 常不可避免
加重潜在的肝脏 损害/ 药物性肝损
药物肝毒性临床监测方案（建议）
肝功能
对于未曾报道过有明显肝毒性的药物，一般不需要监测 对于有肝毒性可能的药物，需要在用药过程中密切监测
ALT 2～5 ULN
ALT>10 ULN
甘草甜素类（如美能、 甘利欣、强力宁等）
修复生物膜是保肝治疗的基础
4
抗纤维化
3
抗炎、抗凋亡
拮抗氧应激/脂质过氧化
2
1
修复生物膜
肝细胞损伤的基本模式
两种类别 非致死性（Sublethal injury):变性、萎缩、肿胀 致死性：坏死、凋亡 肝病诱致细胞死亡的主要相关因素 缺氧、ROS、胆汁酸、毒性化合物、TNFα、Fas配体、 穿孔素 肝细胞损伤4个共同发病机制 膜脂质双层结构/细胞骨架蛋白改变 细胞内离子失衡/降解酶激活 线粒体功能不全 氧化应激
熊去氧胆酸对血液肿瘤患者化疗后肝损伤的保护作用观察
行 Ｖ Ｄ Ｃ Ｐ方案 （ 长 春瑞滨 、 吡喃 阿霉素 、 环磷 酰胺 、 地
塞米松 ） ； 急性髓 细胞 白血病行 Ｈ Ａ ／ Ｄ Ａ方案 （ 高三
尖杉 酯碱 、 阿糖 胞苷 ／ 表 柔 比星 、 阿糖胞 苷 ） ； 恶性 淋 巴瘤行 Ｃ Ｈ Ｏ Ｐ方 案 （ 环 磷 酰胺 、 阿霉 素 、 长 春新 碱 、 泼 尼松 ） ， 对 照 组 与 治疗 组 化 疗 前 肝 功 能 差 异 无 统 计
学意义 （ Ｐ ＞０ ． ０ ５ ） 。治 疗 组 ： 同一 患 者 前 后 化 疗 方
标 的综合疗效也较好 ， 但 目前关于 Ｕ Ｄ Ｃ Ａ改善血液
肿瘤 化疗 引起 肝损 伤 的报道 少 见 ， 本 文选 择 ２ ０ １ ２年
６月 ～２ ０ １ ３ 年 １ ０月 ６ ０例 血 液肿 瘤化 疗 患者 预 防性 使用 Ｕ Ｄ Ｃ Ａ对 化疗 引 起 肝损 伤 的保 护 作 用 ， 并 作 临
白血病发病率为 ５ ． １ ７ ／ １ ０万 ， 死亡率为 ３ ． ９ ４ ／ １ ０
万… １， 淋 巴瘤 发病 率 ６ ． ５ ４ ／ １ ０万 ， 死亡 率 ３ ． ７ ０ ／ １ ０ 万［ ， 多种 药物 联合 化 疗 仍 是 血 液肿 瘤 治疗 的 主要
方 法之 一 ， 但会 导致 肝 肾功 能受 损 并 影 响化 疗 按 期
１ ． １ 一般资料
６ ０例 均 为浙 江 省 中 医 院 住 院患
３ 次／ ｄ ） 至 化疗 结束 后 ２ 周。
者， 按 照张 之 南 《 血液病诊 断及疗效标准》 ＿ ５ ］ 诊断 ， 其 中男 ３ ３例 ， 女２ ７例 ； 年龄 １ ６ ６ ５岁 ， 中位 年 龄 ４ １ ． ５岁 ； 血液病类型 ： 急性 淋 巴 细胞 白血 病 １ ８例 ，
肝损伤病理评分
肝损伤病理评分肝损伤病理评分是一种用来评估肝脏损伤严重程度的方法。
它主要通过观察和分析肝脏组织的病理变化来确定损伤的程度。
肝脏是人体重要的器官之一，承担着许多重要的生理功能，如合成蛋白质、代谢药物、排除有害物质等。
当肝脏受到损伤时，这些功能可能会受到影响，导致身体出现各种症状。
肝损伤病理评分通常根据肝脏组织的病理变化来进行评估。
这些病理变化包括肝细胞的变性、坏死、炎症细胞浸润等。
根据这些变化的程度和范围，可以将肝损伤分为不同的等级。
常用的肝损伤评分方法有METAVIR评分、Ishak评分等。
METAVIR评分是一种常用的肝损伤评分方法，它将肝损伤分为5个等级，分别是F0、F1、F2、F3和F4。
F0表示无肝损伤，F1表示轻度肝损伤，F2表示中度肝损伤，F3表示重度肝损伤，F4表示肝硬化。
这种评分方法主要通过观察肝组织的纤维化程度来确定肝损伤的程度。
Ishak评分是另一种常用的肝损伤评分方法，它将肝损伤分为6个等级，分别是0级、1级、2级、3级、4级和5级。
0级表示无肝损伤，1级表示轻度肝损伤，2级表示中度肝损伤，3级表示重度肝损伤，4级表示肝纤维化，5级表示肝硬化。
这种评分方法主要通过观察肝组织的炎症程度和纤维化程度来确定肝损伤的程度。
肝损伤病理评分对于评估肝脏损伤的程度和预测预后具有重要意义。
通过评估肝损伤的程度，可以及时采取相应的治疗措施，防止病情进一步恶化。
同时，肝损伤病理评分也可以帮助医生判断病人是否需要进行肝移植等治疗。
肝损伤病理评分是一种重要的评估方法，它能够帮助医生对肝脏损伤的程度进行准确评估，为治疗提供科学依据。
通过不断完善和应用肝损伤病理评分，相信将能够更好地保护人们的肝脏健康。
肿瘤靶向治疗相关的毒性反应
肿瘤靶向治疗相关的毒性反应全球疾病负担研究数据显示，在发达国家由恶性肿瘤导致的患者死亡人数已位居全部死亡原因的第二位，在发展中国家位居第三位。
2020 年全世界约有1 930 万新发恶性肿瘤病例，其中1 000 万患者死于恶性肿瘤。
目前针对恶性肿瘤的治疗方法包括手术、放疗、化疗及生物治疗，由于化疗药物存在细胞毒性及不良反应较多，因此临床上需要靶向性更强、不良反应更小的治疗手段来提高肿瘤的治疗效果。
分子靶向治疗是指使用靶向特定分子( 分子靶点) 的药物或其他物质来阻止肿瘤细胞的生长和扩散，其具有较强的靶向性、疗效性，近年来作为临床治疗肿瘤的主要手段逐渐被应用于临床，但分子靶向抗肿瘤药物在临床应用过程中同样会出现一些毒性反应，限制了其临床应用和发展。
一、皮肤毒性反应皮肤毒性反应是众多靶向药物治疗中最常见的不良反应，发生率高达79% ～88% ，皮肤毒性反应的出现可能会降低患者的用药依从性，影响后续治疗甚至导致治疗计划中断。
此外，严重的皮肤毒性反应还会增加患者感染的风险，降低生活质量，同时还会增加额外的医疗负担。
由于表皮生长因子受体存在于皮肤组织当中，因此使用表皮生长因子相关药物的患者最易出现皮肤毒性，如表皮生长因子抑制剂，包括厄落替尼、拉索菲尼、西妥昔单抗等。
以上药物会对皮肤、指甲、毛发等有特殊的不良反应，常见的毒性反应包括黏膜炎和皮疹。
1．黏膜炎靶向治疗药物引发的黏膜炎症往往易出现在口腔黏膜上，形成口腔黏膜炎，溃疡部位相对较浅，其周围会有异常疼痛，中央部分呈灰色，周围伴有红斑，常始发于治疗后5 天。
Ｒeyes-Habito 等研究结果显示患者服用表皮生长因子受体( EGFＲ) -酪氨酸激酶抑制剂( TKI) 后出现口腔黏膜炎，表现为口干、口腔溃疡等。
Sonis 等通过给78 例实体肿瘤患者应用雷帕霉素进行治疗后发现，66% 的患者出现口腔黏膜溃疡。
针对此类靶向抗肿瘤药引起的黏膜炎症，临床上通常采取减少给药剂量、延长给药周期甚至是停药处理等措施以减轻毒性反应，但无论是减量或停药均会影响药物作用，而目前有研究使用氨磷汀、谷氨酰胺、口服抗氧化剂( 如锌剂、维生素E 等) 、盐酸苯海拉明、己酮可可碱、水杨酸盐等药物治疗皮肤毒性，其效果还需进行临床试验进一步验证。
肿瘤化疗药物不良反应处置预案详解
肿瘤化疗药物不良反应处置预案一、指导思想抗肿瘤药物在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，对机体的某些正常器官细胞同样有毒害作用，主要是骨髓造血细胞、消化道粘膜上皮细胞和生殖细胞等。
为临床合理应用抗肿瘤药物，提高临床治疗效果，预防或减少不良反应的产生，提高肿瘤患患者生存质量。
特制定本预案。
二、人员职责护士职责：（一）主动发现患者化疗中和化疗后的不良反应。
（二）认真倾听患者的不适主诉。
（三）对患者进行安慰和解释。
（四）及时向医生汇报患者的不适主诉。
（五）将患者不良反应及医生处理情况记录在患者护理记录中。
医生职责：（一）主动发现患者不良反应。
（二）对护士汇报的情况认真核实。
（三）对不良反应的发生和处理记录在病程中。
（四）死亡或严重不良反应在24 小时内向药学部作出书面汇报，并按医院不良反应处理程序处置。
三、抗肿瘤药物的主要不良反应（一）骨髓抑制绝大多数抗肿瘤药物对造血系统都有不同程度的毒性。
骨髓抑制毒性较明显的药物有氮芥、甲氨蝶呤、丝裂霉素、替尼泊苷、长春瑞滨、拓扑替康、多西他赛、紫杉醇、吉西他滨、顺铂、卡铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、诺维本、开普拓等。
（二）消化道反应临床主要表现：恶心、呕吐、厌食、急性胃炎、腹泻、便秘等，严重时出现胃肠道出血、肠梗阻、肠坏死，还有不同程度的肝损伤。
致吐机制较为复杂，致吐作用也程度不同。
明显致吐的药物（致吐率90-100%）：顺铂、氮芥等。
较强致吐（致吐率60-90%）：环磷酰胺、阿霉素、卡铂、亚硝脲类等。
中度致吐（致吐率30-60%）：异环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、表阿霉素、丝裂霉素、长春地辛等。
弱致吐（致吐率6-30%）：博来霉素、长春新碱等。
（三）神经系统反应临床主要表现：外围神经包括肢体麻木和感觉异常、可逆性末梢神经炎、深腱反应消失、下肢无力。
中枢神经包括短暂语言障碍、意识混乱、昏睡、罕见惊厥和意识丧失。
植物神经包括小肠麻痹引起的便秘、腹胀。
听神经包括耳鸣、耳聋、头晕，严重者有高频听力丧失。
肿瘤化疗肝损
紫杉醇
• 肝功能受损患者发生毒性的危险性可能会升高，特别是发生III-IV 级骨髓抑制的危险性。对3小时输注和24小时输注，第一疗程推荐的 剂量调整方法参见表1，在以后的疗程中是否要进一步减量，应根据 个体的耐受性判断。要密切监测患者是否发生了深度骨髓抑制。
• 常见 天冬氨酸转氨酶升不高良，血反碱应性磷酸酶升高，肝功能异常
• 多西他赛75mg/m2 联合顺铂： 常见不良反应：G3/4血胆红素升高(2.1%) G3/4 ALT升高(1.3%)
不常见不良反应：G3/4AST升高(0.5%) G能有严重损害的病人； • 药物相互作用：体外研究表明CYP3A4抑制剂可能干扰本品的代
•禁忌 胆红素超过正常值上限3倍 ；
•慎用 肝功能不全：高胆红素血症的患者，盐酸伊立替康的清除率下降 ，所以其血液毒性的风险增加。
•主要在肝内由羧酸酯酶转化为活性代谢产物SN-38。后者代谢为葡萄 糖苷酸，药物及其代谢物主要经尿和胆汁排泄。
最新：恶性血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗中国专家共识最全版
最新：恶性血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗中国专家共识（最全版）药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药等所诱发的肝损伤口］,为全球肝病死亡原因的第5 位［2］。
DILI 一旦发生，通常会影响原发病的治疗,严重者可导致急性肝衰竭（ALF ）,危及生命。
在血液系统疾病尤其是恶性血液肿瘤的治疗中，DILl是最为常见的药源性疾病而且随着抗血液肿瘤药物的研发进展,DILI 的临床管理面临新的挑战。
为了进一步规范血液系统疾病治疗中DILI的临床管理，我们根据最新循证医学证据，对《血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识（2016年版）》［3］进行了修订，供医务人员参考。
一、DILl概述（-）DILI的流行病学DILI在普通人群中的真实发生率很难确认。
根据最新的流行病学数据估算，我国普通人群DILI年发生率至少为23.80/10万，除传统中药/草药和膳食补充剂，抗结核药、抗肿瘤药、免疫调节剂和抗生素等是我国引起肝损伤更常见的药物［4］。
目前尚无专门的流行病学研究阐明血液病患者治疗中的DILI整体发生率。
在血液系统不同疾病的治疗中，涉及各类不同的治疗药物，根据现有报道，不同治疗药物导致肝损伤的发生率不尽相同。
（二）临床分型1.基于发病机制的临床分型：传统上，DILI可分为固有型和特异质型，具体定义见中华医学会药物性肝病学组制定的《药物性肝损伤诊治指南》口］。
近年来，随着新药研发的进展，临床上出现了一些无法用传统DILI分型解释的新型肝损伤类型, 因此，国际上提出了“间接型”的新分型。
这种类型肝损伤的发生是因为药物会加剧先前存在的肝脏疾病（如慢性乙型肝炎），或改变免疫系统状态激发免疫介导的肝损伤。
例如血液系统疾病治疗中，大剂量激素、免疫抑制剂或某些单克隆抗体导致的病毒性肝炎再激活,免疫检查点抑制剂（IQ）导致的肝损伤等［5］。
2,基于肝损伤生化异常模式的临床分型和R值：R值可大致反映肝损伤时的生化异常模式。
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化疗药物肝损害的相关因素
药物相互作用
影
基础肝病
响
肝 脏
药 物
年龄
药
代
毒
物
谢
性
性别
代
功
增
谢
能
加
基因多态性
化疗药物---烷化剂
除环磷酰胺及异环磷酰胺外，其他烷化剂 肝毒副作用罕见，有肝脏基础病时一般也无 需减量。
环磷酰胺
➢ 标准剂量
• 肝毒性少见，个别病例报道有显著的肝坏死 • CTX肝损害的可能机制：是特质性反应，而非对肝
神经科用药 维生素制剂 抗真菌剂 保健药 痛风用药 降血脂药 非治疗药 呼吸病用药 免疫抑制剂 泌尿生殖系用药 骨代谢改善药 其它
30(1.78%) 13(0.77%) 13(0.77%) 12(0.71%) 12(0.71%) 11(0.65%) 9(0.53%) 6(0.36%) 6(0.36%) 4(0.24%) 2(0.12%) 68(4.03%)
➢ 丝裂霉素：主要在肝脏代谢，虽然肝毒副作用少见，但有 大剂量丝裂霉素引起VOD和转氨酶升高的报道。
常见引起肝损害的化疗药物
• 伊立替康
– 25％－50％的患者可出现脂肪变性或脂肪肝 – 如在肝切除之前使用，会增加脂肪肝的发病率
• 奥沙利铂
– 60％－80％的患者可出现血管变化；肝窦阻塞或扩张 综合症
凡具备上述①加上②～⑦条中任意两项即可考虑诊断为抗肿瘤药物引起的 肝损害。当然需要排除肿瘤的进展(肝脏多发转移)、并存的肝脏基础病和 其他药物引起的肝损害等。
药物性肝损害机制与病理
➢药物引起肝损害的可能机制
—药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用
—机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害）或 代谢异常（代谢特异质肝损害）
肿瘤治疗相关肝损害
恶性肿瘤的主要治疗方法
手术
恶性肿瘤
其它
放疗
化疗
分子靶向 治疗
肿瘤治疗常见的不良反应
肝肾损伤
黏膜炎
胃肠道反应
指甲变形
骨髓抑制 心肺毒性
听力衰退
脱发
不良反应
出血性膀胱炎 神经毒性
皮疹
色素沉着 其他
肝功能不全 出现在肿瘤治疗的每个环节
手术
肝功能不全
其它
放疗
药物
肿瘤治疗相关性肝损害
化疗药物---其他抗代谢药物
➢ 氟尿嘧啶：氟尿嘧啶主要在肝脏经DPD酶代谢，因此肝功 能衰竭时(血清BIL>5 mg／dL)应避免静脉使用；肝损害罕 有报道，肝功能异常多出现在与其他药物合用时(如奥沙 利铂等)。
➢ 脱氧氟脲苷：多用于肝动脉灌注化疗，与静脉氟尿嘧啶相 比，肝毒副作用增加。可引起肝细胞损伤和胆系狭窄。肝 毒副作用是时间和剂量依赖的，大多停药后可减轻，若出 现继发性硬化性胆管炎，病情不可逆。
从门脉周围象鸡爪样伸向肝实质
➢ 影响MTX经肾脏排泄、导致其毒性增加的药物 • 氨基甙类、青霉素、头孢类、磺胺类抗生素 • 环孢素 • 水杨酸类药物 • 乙醇
化疗药物---其他抗代谢药物
➢ 阿糖胞苷 大部分阿糖胞苷经肝代谢，严重肝功能不良时为
避免治疗相关中枢神经系统毒性，需减量。37％一 85％的白血病患者使用阿糖胞苷时出现肝功能损害 ，但往往多因素混杂(如同时存在溶血、脓肿等)。 较少引起胆汁淤积。
药物性肝损害诊断（化疗药物相关性）
化疗前无基础疾病，化疗后出现临床症状或血生化指标异常，停 药后肝损害改善，再次用药后肝损害出现更加迅速和严重。
①肝损害大多出现在用药1～4周内，但也有在用药数月后出现肝病表现， 少数药物的潜伏期更长 ②初发症状可能有发热、皮疹和瘙痒等过敏现象 ③周围血液中嗜酸粒细胞>6％ ④有肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象 ⑤淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性 ⑥肝炎标志物阴性 ⑦偶尔再次给药后又发生肝损害
细胞的直接损害
➢ 联合用药
CTX之前应用硫唑嘌呤，肝损害发生率增加
➢ 大剂量联合治疗方案中(预处理)
VOD(肝静脉阻塞综合征)发生率20~40% King JH，The oncologist, 2001,6:162-176
化疗药物---抗代谢药物
抗代谢类药物主要在肝脏代谢，肝损害表 现复杂多样，肝功能异常时通常需减量。
化疗药物---抗肿瘤抗生素
➢ 蒽环类抗生素：代表药物为阿霉素，在肝脏代谢，80％经 胆汁排泄。胆汁淤积会延迟阿霉素及其代谢产物的清除， 使毒副作用增加(如骨髓抑制、口炎)。肝硬化或单纯转氨 酶升高不影响药物代谢，不增加肝脏毒副作用。
➢ 博来霉素：50％经尿排泄，其余在多种组织内灭活。较少 引起肝功能异常。
影响肿瘤治疗及预后
主要内容
➢ 1. 肿瘤治疗相关药物性肝损害 ➢ 2. 肿瘤治疗放射性肝病 ➢ 3. 肿瘤患者HBV再激活
1. 肿瘤治疗相关药物性肝损害
药物性肝损害的定义
➢ 药物性肝损害——药物或/及其代谢产物引起的肝 损害（drug-induced liver injury， DILI）
➢ 许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显 示，美国药物性肝损害占急性肝损害的50%，是导 致肝衰竭死亡的主要原因
Chemo-blue Liver
(化疗药物奥沙利铂引起的大体上可见的蓝色肝脏)
奥沙利铂相关的肝窦阻塞综合症
Courtesy of Professor Gilles Mentha, University of Geneva
伊立替康相关的肝脂肪变性及脂肪肝
脂肪肝增加了术后的 肝 衰 竭 及 90 天 内 的 死 亡率
甲氨喋呤--急性肝毒性
• 可逆性转氨酶升高，发生率14%
• 随着化疗的周期越多，转氨酶升高的程度越高，但 停药1月多能恢复
• 大剂量化疗：
– 转氨酶升高可达40倍 – 可伴高胆红素血症 – 表现为急性肝炎提示急性坏死性肝损害
甲氨喋呤—慢性肝毒性
➢ MTX长期应用
肝纤维化
肝硬化
➢ MTX致肝硬化的病理表现：
➢药物性肝损害的病理
—肝细胞变性、坏死 —肝内胆汁淤积 —纤维化 —肝血管病变
肝脂肪变性
肝窦阻塞综合征
1687起药物性肝病的药品分类
抗生素 解热镇痛剂 消化病药物 化疗药 心血管用药 精神科用药 一般市售药 中药 激素制剂 抗过敏剂 抗凝药 抗癌剂
371(21.99%) 200(11.86%) 124(7.35%) 122(7.23%) 109(6.46%) 101(5.99%) 97(5.75%) 80(4.74%) 78(4.62%) 63( 3.73%) 61(3.62%) 48(2.85%)