肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗ppt课件
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化疗肝损伤PPT课件
神经科用药 维生素制剂 抗真菌剂 保健药 痛风用药 降血脂药 非治疗药 呼吸病用药 免疫抑制剂 泌尿生殖系用药 骨代谢改善药 其它
30(1.78%) 13(0.77%) 13(0.77%) 12(0.71%) 12(0.71%) 11(0.65%) 9(0.53%) 6(0.36%) 6(0.36%) 4(0.24%) 2(0.12%) 68(4.03%)
MTX---急性肝毒性
• 可逆性转氨酶升高，发生率14%
• 随着化疗的周期越多，转氨酶升高的程度越高， 但停药1月多能恢复
• 大剂量化疗： –转氨酶升高可达40倍 –可伴高胆红素血症 –偶表现为急性肝炎，提示急性坏死性肝损伤
29
MTX--慢性肝毒性
长期大剂量应用MTX 肝纤维化 肝硬化
30
MTX--慢性肝毒性
抗生素 解热镇痛剂 消化病药物 化疗药 心血管用药 精神科用药 一般市售药 中药 激素制剂 抗过敏剂 抗凝药 抗癌剂
371(21.99%) 200(11.86%) 124(7.35%) 122(7.23%) 109(6.46%) 101(5.99%) 97(5.75%) 80(4.74%) 78(4.62%) 63( 3.73%) 61(3.62%) 48(2.85%)
• 药物吸收、分布、代谢、排泄均异常 • 中晚期肝病患者功能肝细胞减少 • 重型肝炎患者肝细胞所剩无几 • 致肝病因子影响药酶活性，
酒精、自身免疫、病毒
16
药物代谢相关因素之----基础肝病(2)
➢ 病毒性肝炎是化疗后转氨酶增加的独立危险因素
➢ 乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加 • 肿瘤合并乙肝占10%以上 • 合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率35~65% • 乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)， HBV DNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml • 活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性 肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭
《抗肿瘤药物相关肝损伤诊疗指南》解读PPT课件
定义
分类
根据肝损伤的类型和程度，可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型以及肝血管损伤型等。
发病机制及危险因素
发病机制
抗肿瘤药物相关肝损伤的发病机制复杂，主要包括药 物或其代谢产物的直接肝毒性作用、免疫介导的肝损 伤、药物代谢酶异常以及个体遗传易感性等。
危险因素
肝损伤的发生与多种因素有关，如患者年龄、性别、 基础肝病情况、联合用药、药物剂量与疗程等。此外 ，不良的生活习惯如饮酒、吸烟等也可能增加肝损伤 的风险。
具体药物相关肝损伤诊疗指导
常见抗肿瘤药物介绍及风险评估
化疗药物
包括铂类、紫杉醇类、氟尿嘧啶类等，这些药物在杀灭肿瘤细胞的同时，也可能对正常肝 细胞造成损伤。使用前需评估患者的肝功能状况，并根据药物特性调整剂量。
靶向药物
如酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体等，通过特异性作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒 害。然而，部分靶向药物仍可能导致肝损伤，需密切监测肝功能变化。
肝损伤识别
教育患者及家属如何识别肝损伤的早 期症状，如乏力、恶心、黄疸等，以 便及时就医。
用药注意事项
指导患者严格按照医嘱用药，包括药 物的剂量、用法、用药时间等，不可 自行调整或停药。
定期检查
强调定期肝功能检查的重要性，以及 时发现并处理肝损伤。
随访监测指标设置和时间安排
监测指标
定期监测肝功能指标，包括转氨 酶、胆红素、白蛋白等，以及必 要的影像学检查如超声、CT等。
加强多学科协作
加强肿瘤科、肝病科、药学部等多学科间的沟通与协作，共同为肿 瘤患者提供更优质的医疗服务。
提升患者生活质量
在关Байду номын сангаас肿瘤治疗的同时，更加注重患者的生活质量，通过减少肝损 伤等不良反应，提高患者的生存质量。
肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗PPT课件
整理版课件
12
12
抗肿瘤药物与急性肝衰竭
2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因[1]
• 2013年回顾分析38个国 家，6370例肝衰竭患者
• 结果显示:DILI引起的 ALF的药物中，抗肿瘤药 物位居第2位(11.9%)[2]
[1] Ann Intern Med. 2002;137(12):947–54. [2] J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.
整理版课件
25
HBV阳性患者的化疗
无法预防所有肝衰/坏死 只适用于“最低风险” ：
* 无类固醇，细胞毒， 抗淋巴细胞单克隆抗体 * 基线 HBV DNA，ALT 正常
• 延迟干预：转氨酶升高后治疗
不能降低肝炎发生率和化疗中断率
• 预防用药：化疗开始前一周
整理版课件
24
HCV再激活
• 尽管因HCV再激活所致严重肝炎已见个案报道，化疗及免疫抑制与HCV再激活的关系不 如HBV再激活那样清楚。
整理版课件
15
合并基础疾病
非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素 肿瘤累及肝脏、原发性肝癌、糖尿病、肾脏疾病等 病毒性肝炎是化疗患者治疗中转氨酶增加的独立危险因素 乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加
肿瘤合并乙肝占10%以上，化疗后肝损伤发生率35-65% 乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)，HBV DNA 升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml 活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、 肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭
打破了肝细胞内HBV免疫耐受状态。如体外实验结果表明蒽 环类抗生素能以剂量相关方式刺激HepG2来源的2.2.15细胞 分泌HBV DNA。 • 单纯免疫抑制剂可以诱导HBV复制增加和疾病激活，但比肿 瘤化疗中的发生率要低一些，化疗抑制免疫系统使病毒复制， 还有肿瘤本身的免役受损因素。
护肝药物在肿瘤化疗中的应用探讨ppt课件
物直接（间接）损伤肝细胞，或诱发过敏反应所引起 的肝脏损伤
• 急性90%以上，3个月为界。慢性不足10% • 多发生于给药后5-90天，少数胆汁淤积型延迟（>1年）
10
药物性肝损伤诊断
• DILI的临床表现：
– 少数有非特异性症状；症状明显者多为重症
▪ DILI的生化指标：
– 谷丙转氨酶（ALT）：HC主要指标，用于调整和监测药物用 量
• 建议对于合并基础肝病、既往抗肿瘤药物肝毒性明显或用
药剂量较大的患者，抗肿瘤治疗的同时除了密切监视肝脏 血清学指标以外，可酌情合用抗炎、解毒、护肝药物，以 期达到预防性护肝确保治疗顺利完成的目的
2014年《肿瘤药物相关8性肝损伤防治专家共识》
预防肿瘤药物相关性肝损伤的原 则
• 尽可能避免有肝毒性的药物联合应用 1
31.3%
2、中草药
18.6% 3、抗生素
9.7% 4、非甾体抗炎药 5、抗肿瘤药
7.6%
4.7%
Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013; 25:825829
抗肿瘤药物与急性肝衰竭
➢ 2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因【1】
2013年回顾分析38 个国家， 6370例肝衰竭 患者
衰竭，5%以上患者死于肝衰竭
• 非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素 • 肿瘤累及肝脏、原发性肝癌、糖尿病、肾脏疾病等
15
药物相互作用
• 药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长 – 联合化疗、止吐药等 – 辅助治疗用药多：中药和中成药、抗糖尿病药、 治疗高血压药、解热镇痛药等
• 药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效/毒性增加 – CYP450 3A4与多种化疗药物代谢相关 – 抗微生物药多为CYP450 3A4抑制剂 – 二者合用导致化疗药物毒性增加，主要表现为
• 急性90%以上，3个月为界。慢性不足10% • 多发生于给药后5-90天，少数胆汁淤积型延迟（>1年）
10
药物性肝损伤诊断
• DILI的临床表现：
– 少数有非特异性症状；症状明显者多为重症
▪ DILI的生化指标：
– 谷丙转氨酶（ALT）：HC主要指标，用于调整和监测药物用 量
• 建议对于合并基础肝病、既往抗肿瘤药物肝毒性明显或用
药剂量较大的患者，抗肿瘤治疗的同时除了密切监视肝脏 血清学指标以外，可酌情合用抗炎、解毒、护肝药物，以 期达到预防性护肝确保治疗顺利完成的目的
2014年《肿瘤药物相关8性肝损伤防治专家共识》
预防肿瘤药物相关性肝损伤的原 则
• 尽可能避免有肝毒性的药物联合应用 1
31.3%
2、中草药
18.6% 3、抗生素
9.7% 4、非甾体抗炎药 5、抗肿瘤药
7.6%
4.7%
Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013; 25:825829
抗肿瘤药物与急性肝衰竭
➢ 2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因【1】
2013年回顾分析38 个国家， 6370例肝衰竭 患者
衰竭，5%以上患者死于肝衰竭
• 非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素 • 肿瘤累及肝脏、原发性肝癌、糖尿病、肾脏疾病等
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药物相互作用
• 药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长 – 联合化疗、止吐药等 – 辅助治疗用药多：中药和中成药、抗糖尿病药、 治疗高血压药、解热镇痛药等
• 药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效/毒性增加 – CYP450 3A4与多种化疗药物代谢相关 – 抗微生物药多为CYP450 3A4抑制剂 – 二者合用导致化疗药物毒性增加，主要表现为
抗肿瘤药物肝损伤机理及防治ppt课件
连续5 d,停药后7 d,取病理观 察 肝组织病理学检查表现为脂肪 变性
[3] 潘模英,倪秀雄,姚琦,等.紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验 研究[J].黑龙江医药科学, 2004, 27(3): 17-18.
胆汁淤积
药物 损伤
毛细胆管 小叶间胆 引起 管
胆汁淤积
临化床疗表药现物可血引清起胆肝红细素胞与胆汁排
总纲
中西医药物防治
免疫介导 代谢异常 线粒体损伤(三步模型)
Company Logo
肝损害
www.themegallery.
药物
激活 细胞和 体液免 疫系统
介导
细胞毒及 免疫复合
物
作为抗原或 半抗原
通过淋巴因 子、巨噬细 胞和抗体依 赖细胞
.
损害肝脏, 导致胆汁淤 积和肝细胞 坏死。
代谢异常引起的肝损害
如所在过涌M线P入果有缺T粒允的初线少体许质始粒A内大子T膜量通损体P，的伤中线耗线情比 ，粒竭粒况较 就体引体A下严 会起基TP，重 形激， 成内和细活细M膜其胞中他P外色胞T释促素在坏发放凋C 途死生径。在
导. 终A致T止P的细线合粒胞成体凋亡质外扩膜张通和透
亡线粒体蛋 白质进人细
性增加
胞质
损害线粒体功能和能源生产会导致细胞凋亡或细胞坏死
可可引致起非肝植酒功物精能来性源异脂的常肪抗，性肿长瘤肝期药炎静。脉输注者、较大 剂量间歇用药者更易发生。
其他抗肿瘤药
Company Logo
www.themegallery.
3 0
总纲
抗肿瘤药物的肝损伤发生机制 病理特点 常用抗肿瘤药物 诊断标准
结果
细胞内底物的积累造成继发毒 性致肝细胞损伤
线粒体损伤
[3] 潘模英,倪秀雄,姚琦,等.紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验 研究[J].黑龙江医药科学, 2004, 27(3): 17-18.
胆汁淤积
药物 损伤
毛细胆管 小叶间胆 引起 管
胆汁淤积
临化床疗表药现物可血引清起胆肝红细素胞与胆汁排
总纲
中西医药物防治
免疫介导 代谢异常 线粒体损伤(三步模型)
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肝损害
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药物
激活 细胞和 体液免 疫系统
介导
细胞毒及 免疫复合
物
作为抗原或 半抗原
通过淋巴因 子、巨噬细 胞和抗体依 赖细胞
.
损害肝脏, 导致胆汁淤 积和肝细胞 坏死。
代谢异常引起的肝损害
如所在过涌M线P入果有缺T粒允的初线少体许质始粒A内大子T膜量通损体P，的伤中线耗线情比 ，粒竭粒况较 就体引体A下严 会起基TP，重 形激， 成内和细活细M膜其胞中他P外色胞T释促素在坏发放凋C 途死生径。在
导. 终A致T止P的细线合粒胞成体凋亡质外扩膜张通和透
亡线粒体蛋 白质进人细
性增加
胞质
损害线粒体功能和能源生产会导致细胞凋亡或细胞坏死
可可引致起非肝植酒功物精能来性源异脂的常肪抗，性肿长瘤肝期药炎静。脉输注者、较大 剂量间歇用药者更易发生。
其他抗肿瘤药
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3 0
总纲
抗肿瘤药物的肝损伤发生机制 病理特点 常用抗肿瘤药物 诊断标准
结果
细胞内底物的积累造成继发毒 性致肝细胞损伤
线粒体损伤
化疗药物相关性肝损伤的判断与治疗护理课件
化疗药物相关性肝损伤的判断 与治疗护理课件
CONTENCT
录
• 化疗药物相关性肝损伤的概述 • 化疗药物相关性肝损伤的判断方法 • 化疗药物相关性肝损伤的治疗 • 化疗药物相关性肝损伤的护理 • 化疗药物相关性肝损伤的预防与控
01
化疗药物相关性肝损伤的概述
定义与分类
定义
化疗药物相关性肝损伤是指在使用化疗药物过程中，由于药物或 其代谢产物的毒性作用，导致的肝脏功能异常或损伤。
心理疏导
了解患者的心理状态，提 供心理支持和疏导，减轻 患者的焦虑和恐惧。
认知干预
向患者和家属介绍化疗药 物相关性肝损伤的相关知 识，提高认知水平，增强 信心。
情绪调节
指导患者进行情绪调节， 如放松训练、音乐疗法等， 缓解紧张情绪。
生活护理
饮食指导
根据患者的具体情况制定饮食计 划，给予高蛋白、低脂肪、易消 化的食物，避免辛辣、刺激性食物。
分类
根据损伤的性质，可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。
发病机制
直接毒性作用
化疗药物对肝脏细胞的直接毒性作用，导致肝细胞 坏死或凋亡。
免疫介导机制
化疗药物作为半抗原，与肝细胞结合后激发免疫反 应，引起肝脏炎症和损伤。
代谢异常
化疗药物影响肝脏代谢酶活性，导致药物代谢异常 和毒性积累。
临床表现
肝功能异常
休息与活动
指导患者合理安排休息和活动时间， 避免过度疲劳，保证充足的睡眠。
环境与卫生
保持室内空气清新，注意个人卫生， 预防感染。
并发症的预防与护理
出血的预防与护理
密切观察患者有无出血征 象，如牙龈出血、皮肤瘀 斑等，及时采取止血措施。
感染的预防与护理
CONTENCT
录
• 化疗药物相关性肝损伤的概述 • 化疗药物相关性肝损伤的判断方法 • 化疗药物相关性肝损伤的治疗 • 化疗药物相关性肝损伤的护理 • 化疗药物相关性肝损伤的预防与控
01
化疗药物相关性肝损伤的概述
定义与分类
定义
化疗药物相关性肝损伤是指在使用化疗药物过程中，由于药物或 其代谢产物的毒性作用，导致的肝脏功能异常或损伤。
心理疏导
了解患者的心理状态，提 供心理支持和疏导，减轻 患者的焦虑和恐惧。
认知干预
向患者和家属介绍化疗药 物相关性肝损伤的相关知 识，提高认知水平，增强 信心。
情绪调节
指导患者进行情绪调节， 如放松训练、音乐疗法等， 缓解紧张情绪。
生活护理
饮食指导
根据患者的具体情况制定饮食计 划，给予高蛋白、低脂肪、易消 化的食物，避免辛辣、刺激性食物。
分类
根据损伤的性质，可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。
发病机制
直接毒性作用
化疗药物对肝脏细胞的直接毒性作用，导致肝细胞 坏死或凋亡。
免疫介导机制
化疗药物作为半抗原，与肝细胞结合后激发免疫反 应，引起肝脏炎症和损伤。
代谢异常
化疗药物影响肝脏代谢酶活性，导致药物代谢异常 和毒性积累。
临床表现
肝功能异常
休息与活动
指导患者合理安排休息和活动时间， 避免过度疲劳，保证充足的睡眠。
环境与卫生
保持室内空气清新，注意个人卫生， 预防感染。
并发症的预防与护理
出血的预防与护理
密切观察患者有无出血征 象，如牙龈出血、皮肤瘀 斑等，及时采取止血措施。
感染的预防与护理
肿瘤药物相关肝损伤及病例分享PPT资料(正式版)
降，自动出院。
吉西他滨肝损害
• 国外Robinson等[1]报道了2例吉西他滨治
停药观察肝
功能指标③
30天内肝功能指标下降≥50%
诊断DILI
疑似DILI
淤胆型②肝功能指标180天下
降≥50%
①肝功能指标异常见图3；②：DILI分型见图3；③ 停药期间可以使用保肝药物
药物性肝炎诊断标准 2004 DDW Japan
DILI的分型分级流程图
1、轻度：ALT或ALP
有症状（S）
制，即药物诱导的肝脏损伤与药物的代谢异常有密切关系。
DILI的分型分级流程图
肝细胞坏死：中间毒性产物造成肝细胞坏死；
肝损伤分型可分为：1、肝细胞型是指ALT大于2倍正常值，且ALT和ALP的比值大于5；
-10-07于我院复查，CT示胰腺癌术后复发肝转移。 10-13、11-09行普莱乐700mg方案姑息化疗2次。
[2] J Clin Pharmacol. ;53(4):435-43.
5
DILI定义
• DILI（Drug-Induced Liver Injury）：药物
或其代谢产物直接（间接）损伤肝细胞，或诱
发过敏反应所引起的肝脏损伤。
• 可破坏肝实质细胞和非实质细胞，导致多种多
样的肝脏病理状态，包括急、慢性肝炎、 纤
维化/肝硬化、淤胆、脂肪变、以及肝窦、肝
动/静脉损伤。
DILI发生机制
• 1．中毒性肝损害：某些药物在肝内经过细胞色素P450
作用，代谢转化为一些毒性产物．如亲电子基、自由
基和氧基等，它们与蛋白质、核酸和脂质等分子结合，
干扰细胞代谢，破坏膜的完整性和膜的Ca—ATP酶系，
使细胞内外环境Ca的稳态破坏，最终造成肝细胞死亡。
吉西他滨肝损害
• 国外Robinson等[1]报道了2例吉西他滨治
停药观察肝
功能指标③
30天内肝功能指标下降≥50%
诊断DILI
疑似DILI
淤胆型②肝功能指标180天下
降≥50%
①肝功能指标异常见图3；②：DILI分型见图3；③ 停药期间可以使用保肝药物
药物性肝炎诊断标准 2004 DDW Japan
DILI的分型分级流程图
1、轻度：ALT或ALP
有症状（S）
制，即药物诱导的肝脏损伤与药物的代谢异常有密切关系。
DILI的分型分级流程图
肝细胞坏死：中间毒性产物造成肝细胞坏死；
肝损伤分型可分为：1、肝细胞型是指ALT大于2倍正常值，且ALT和ALP的比值大于5；
-10-07于我院复查，CT示胰腺癌术后复发肝转移。 10-13、11-09行普莱乐700mg方案姑息化疗2次。
[2] J Clin Pharmacol. ;53(4):435-43.
5
DILI定义
• DILI（Drug-Induced Liver Injury）：药物
或其代谢产物直接（间接）损伤肝细胞，或诱
发过敏反应所引起的肝脏损伤。
• 可破坏肝实质细胞和非实质细胞，导致多种多
样的肝脏病理状态，包括急、慢性肝炎、 纤
维化/肝硬化、淤胆、脂肪变、以及肝窦、肝
动/静脉损伤。
DILI发生机制
• 1．中毒性肝损害：某些药物在肝内经过细胞色素P450
作用，代谢转化为一些毒性产物．如亲电子基、自由
基和氧基等，它们与蛋白质、核酸和脂质等分子结合，
干扰细胞代谢，破坏膜的完整性和膜的Ca—ATP酶系，
使细胞内外环境Ca的稳态破坏，最终造成肝细胞死亡。
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.
合并基础疾病
非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素 肿瘤累及肝脏、原发性肝癌、糖尿病、肾脏疾病等 病毒性肝炎是化疗患者治疗中转氨酶增加的独立危险因素 乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加
肿瘤合并乙肝占10%以上，化疗后肝损伤发生率35-65% 乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)，HBV DNA 升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml 活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、 肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭
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肝酶多态性与药物联合
N-乙酰基转移酶2（NAT2）和谷胱甘肽-S-转移酶（GST）基因多 态性；NAT2可导致快速和慢速乙酰化肝毒性，引起DILI，甚至肝 癌 CYP450-2c19/3A4基因多态性(快慢代谢)并多种化疗药物代谢相 关；抗微生物药多为CYP450 3A4抑制剂；可能影响药物代谢导致 毒性增加，尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害
.
DILI的严重度分级
序号 1 2
3
4
严重分级 定义
轻度
ALT或碱性磷酸酶升高，但是血浆总胆红素＜2.5mg/dL，INR＜1.5
中度 中重度 重度
ALT或碱性磷酸酶升高，并且血浆总胆红素≥2.5mg/dL，或 INR≥1.5
ALT、碱性磷酸酶、血浆总胆红素和INR升高，且因DILI延长了住 院时间
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抗肿瘤药物与急性肝衰竭
2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因[1]
• 2013年回顾分析38个国 家，6370例肝衰竭患者
• 结果显示:DILI引起的 ALF的药物中，抗肿瘤药 物位居第2位(11.9%)[2]
[1] Ann Intern Med. 2002;137(12):947–54. [2] J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.
《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》
郑州人民医院消化科 郑州消化疾病研究所
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是最大实质性器官。肝重1.5千克， 分为五叶、八段。约有2000亿个 肝细胞、50万个肝小叶组成。 肝细胞凋亡 失肝动物即使目前给予相应的治 疗，最多也只能生存50多个小时
.
药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury， DILI ）
.
可预测性
药物的直接毒性作用
药物性肝病
不可预测性
特异性代谢 过敏反应
代谢异常 过敏特异体质
.
DILI的常见类型
• 肝细胞型 是指ALT大于2倍正常值，且ALT和 ALP的比值大于5
• 淤胆型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和 ALP的比值小于2
• 混合型肝损伤是指ALT和ALP升高，均大于2倍 正常值，且ALT和ALP比值介于2—5之间
ALT或碱性磷酸酶升高，并且血浆总胆红素≥2.5mg/dL，并且伴随 以下之一情况发生： •肝衰竭（INR≥1.5，腹水，肝性脑病） •因DILI引起的其他器官衰竭（肾脏、肺等）
5
严重致死 因DILI引起的死亡或肝移植
.
HEPATOLOGY 2010;52:730-742
DILI Leabharlann 本病理• 变性、坏死、炎性细胞浸润 • 再生、修复
.
肝损伤的细胞学应答
• 肝脏损伤修复反应因损伤程度的 大小而异。
• 当肝脏受到外界刺激出现损伤时，成 熟肝实质细胞分裂迅速增殖以弥补丢 失的肝细胞。
• 当肝脏受到严重损伤，成熟肝细胞连 续丢失或／和生长反应被抑制时，小 肝细胞被激活、扩增。
• 肝脏大部分被毁损或由于某些原因使 肝细胞增生受到抑制，肝脏干细胞则 被激活、增生，产生卵圆细胞，并进 一步分化为肝细胞和胆管细胞。
.
13
DILI的高危人群
年龄是5-Fu毒性的独立危险因素：小儿血液病肝损害发生率高 于成人急性小儿白血病肝损害发生率达到45%
女性患者发生急性肝衰竭的危险因素高于男性：由药物导致自 免肝只发生于女性，女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下 降，如蒽环类药物、5氟尿嘧啶等
肥胖或脂肪代谢异常、营养不良等
• 修复的调控机制不清。 • 不完全性修复。
.
肿瘤药物性肝损伤高危人群及易感因素
.
中国DILI数据
汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文；共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况
Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825–829. .
药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效/毒性增加药物副作用 发生率随所用药物的数量呈指数型增长；联合化疗、止吐药等； 辅助治疗用药多：中药和中成药、抗糖尿病药、治疗高血压药、 解热镇痛药等
Lee WM, et al. Toxicologic Pathology, 2005, 33:155-164； Hussain Z, Indian J Exp Biol. 2003 Nov;41(11):1226-32
• 药源性肝损害的发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热,15%. • 一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害. • 老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害 • 急性肝衰竭的10-30%，死亡率1%—10% • 占住院肝病患者的 1%～5%;
临床医师新的执业风险之一 • 3个月为界 急性 90%以上，慢性不足10% • 多发生于给药后5-90天，少数胆汁淤积型延迟（>1年）
• 肝损伤的细胞学应答：成熟肝实质细胞
能维持进行8-12次细胞分裂.但在严重肝损伤 时,成熟肝实质细胞被击垮而不能通过其大量 复制来修复损伤，祖细胞亚群（卵圆细胞、 小肝细胞）可以作为第二梯队细胞发挥作用。
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肝损伤的修复
理想的治疗应该包括减轻组织损伤、促 进组织修复和改善器官预后，以实现真 正意义的“治愈”。
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肝损伤的修复
• 肝脏的再生修复能力是非常惊人的， 手术切除脊椎动物部分肝脏的肝脏 损伤模型的肝脏通常在5至7天的时 间内就能够得到恢复！
• 基本上可以被分为两大阶段：第一 个阶段是诱导期（inductive phase），这个过程大约持续1至3 天，在此阶段肝细胞会大量再生、 增殖，肝细胞数量迅速增加；第二 个阶段是血管生成期（angiogenic phase），在这个阶段主要形成新 生血管，以及其它肝脏组织内的非 肝脏细胞，包括各种支持细胞、间 质细胞等，促进肝脏组织的再生和 修复。
合并基础疾病
非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素 肿瘤累及肝脏、原发性肝癌、糖尿病、肾脏疾病等 病毒性肝炎是化疗患者治疗中转氨酶增加的独立危险因素 乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加
肿瘤合并乙肝占10%以上，化疗后肝损伤发生率35-65% 乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)，HBV DNA 升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml 活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、 肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭
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肝酶多态性与药物联合
N-乙酰基转移酶2（NAT2）和谷胱甘肽-S-转移酶（GST）基因多 态性；NAT2可导致快速和慢速乙酰化肝毒性，引起DILI，甚至肝 癌 CYP450-2c19/3A4基因多态性(快慢代谢)并多种化疗药物代谢相 关；抗微生物药多为CYP450 3A4抑制剂；可能影响药物代谢导致 毒性增加，尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害
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DILI的严重度分级
序号 1 2
3
4
严重分级 定义
轻度
ALT或碱性磷酸酶升高，但是血浆总胆红素＜2.5mg/dL，INR＜1.5
中度 中重度 重度
ALT或碱性磷酸酶升高，并且血浆总胆红素≥2.5mg/dL，或 INR≥1.5
ALT、碱性磷酸酶、血浆总胆红素和INR升高，且因DILI延长了住 院时间
12
抗肿瘤药物与急性肝衰竭
2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因[1]
• 2013年回顾分析38个国 家，6370例肝衰竭患者
• 结果显示:DILI引起的 ALF的药物中，抗肿瘤药 物位居第2位(11.9%)[2]
[1] Ann Intern Med. 2002;137(12):947–54. [2] J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.
《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》
郑州人民医院消化科 郑州消化疾病研究所
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是最大实质性器官。肝重1.5千克， 分为五叶、八段。约有2000亿个 肝细胞、50万个肝小叶组成。 肝细胞凋亡 失肝动物即使目前给予相应的治 疗，最多也只能生存50多个小时
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药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury， DILI ）
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可预测性
药物的直接毒性作用
药物性肝病
不可预测性
特异性代谢 过敏反应
代谢异常 过敏特异体质
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DILI的常见类型
• 肝细胞型 是指ALT大于2倍正常值，且ALT和 ALP的比值大于5
• 淤胆型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和 ALP的比值小于2
• 混合型肝损伤是指ALT和ALP升高，均大于2倍 正常值，且ALT和ALP比值介于2—5之间
ALT或碱性磷酸酶升高，并且血浆总胆红素≥2.5mg/dL，并且伴随 以下之一情况发生： •肝衰竭（INR≥1.5，腹水，肝性脑病） •因DILI引起的其他器官衰竭（肾脏、肺等）
5
严重致死 因DILI引起的死亡或肝移植
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HEPATOLOGY 2010;52:730-742
DILI Leabharlann 本病理• 变性、坏死、炎性细胞浸润 • 再生、修复
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肝损伤的细胞学应答
• 肝脏损伤修复反应因损伤程度的 大小而异。
• 当肝脏受到外界刺激出现损伤时，成 熟肝实质细胞分裂迅速增殖以弥补丢 失的肝细胞。
• 当肝脏受到严重损伤，成熟肝细胞连 续丢失或／和生长反应被抑制时，小 肝细胞被激活、扩增。
• 肝脏大部分被毁损或由于某些原因使 肝细胞增生受到抑制，肝脏干细胞则 被激活、增生，产生卵圆细胞，并进 一步分化为肝细胞和胆管细胞。
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13
DILI的高危人群
年龄是5-Fu毒性的独立危险因素：小儿血液病肝损害发生率高 于成人急性小儿白血病肝损害发生率达到45%
女性患者发生急性肝衰竭的危险因素高于男性：由药物导致自 免肝只发生于女性，女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下 降，如蒽环类药物、5氟尿嘧啶等
肥胖或脂肪代谢异常、营养不良等
• 修复的调控机制不清。 • 不完全性修复。
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肿瘤药物性肝损伤高危人群及易感因素
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中国DILI数据
汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文；共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况
Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825–829. .
药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效/毒性增加药物副作用 发生率随所用药物的数量呈指数型增长；联合化疗、止吐药等； 辅助治疗用药多：中药和中成药、抗糖尿病药、治疗高血压药、 解热镇痛药等
Lee WM, et al. Toxicologic Pathology, 2005, 33:155-164； Hussain Z, Indian J Exp Biol. 2003 Nov;41(11):1226-32
• 药源性肝损害的发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热,15%. • 一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害. • 老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害 • 急性肝衰竭的10-30%，死亡率1%—10% • 占住院肝病患者的 1%～5%;
临床医师新的执业风险之一 • 3个月为界 急性 90%以上，慢性不足10% • 多发生于给药后5-90天，少数胆汁淤积型延迟（>1年）
• 肝损伤的细胞学应答：成熟肝实质细胞
能维持进行8-12次细胞分裂.但在严重肝损伤 时,成熟肝实质细胞被击垮而不能通过其大量 复制来修复损伤，祖细胞亚群（卵圆细胞、 小肝细胞）可以作为第二梯队细胞发挥作用。
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肝损伤的修复
理想的治疗应该包括减轻组织损伤、促 进组织修复和改善器官预后，以实现真 正意义的“治愈”。
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肝损伤的修复
• 肝脏的再生修复能力是非常惊人的， 手术切除脊椎动物部分肝脏的肝脏 损伤模型的肝脏通常在5至7天的时 间内就能够得到恢复！
• 基本上可以被分为两大阶段：第一 个阶段是诱导期（inductive phase），这个过程大约持续1至3 天，在此阶段肝细胞会大量再生、 增殖，肝细胞数量迅速增加；第二 个阶段是血管生成期（angiogenic phase），在这个阶段主要形成新 生血管，以及其它肝脏组织内的非 肝脏细胞，包括各种支持细胞、间 质细胞等，促进肝脏组织的再生和 修复。