肿瘤相关化肝损伤ppt课件

甲氨喋呤--急性肝毒性
• 可逆性转氨酶升高，发生率14% • 随着化疗的周期越多，转氨酶升高的程度越高，但停
药1月多能恢复 • 大剂量化疗：
• 转氨酶升高可达40倍 • 可伴高胆红素血症 • 表现为急性肝炎提示急性坏死性肝损害
甲氨喋呤—慢性肝毒性
MTX长期应用
肝纤维化
肝硬化
MTX致肝硬化的病理表现：
从门脉周围象鸡爪样伸向肝实质
影响MTX经肾脏排泄、导致其毒性增加的药物 • 氨基甙类、青霉素、头孢类、磺胺类抗生素 • 环孢素 • 水杨酸类药物 • 乙醇
化疗药物---其他抗代谢药物
阿糖胞苷 大部分阿糖胞苷经肝代谢，严重肝功能不良时为
避免治疗相关中枢神经系统毒性，需减量。37％一 85％的白血病患者使用阿糖胞苷时出现肝功能损害， 但往往多因素混杂(如同时存在溶血、脓肿等)。较 少引起胆汁淤积。
凡具备上述①加上②～⑦条中任意两项即可考虑诊断为抗肿瘤药物引起的肝损害。当然需 要排除肿瘤的进展(肝脏多发转移)、并存的肝脏基础病和其他药物引起的肝损害等。
药物性肝损害机制与病理
药物引起肝损害的可能机制
—药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用
—机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害）或 代谢异常（代谢特异质肝损害）
联合用药
CTX之前应用硫唑嘌呤，肝损害发生率增加
大剂量联合治疗方案中(预处理)
VOD(肝静脉阻塞综合征)发生率20~40%
King JH，The oncologist, 2001,6:162-176
化疗药物---抗代谢药物
抗代谢类药物主要在肝脏代谢，肝损害表现复杂 多样，肝功能异常时通常需减量。
影响肿瘤治疗及预后
主要内容
1. 肿瘤治疗相关药物性肝损害 2. 肿瘤治疗放射性肝病 3. 肿瘤患者HBV再激活
1. 肿瘤治疗相关药物性肝损害
药物性肝损害的定义
药物性肝损害——药物或/及其代谢产物引起的肝 损害（drug-induced liver injury， DILI）
许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显 示，美国药物性肝损害占急性肝损害的50%，是导 致肝衰竭死亡的主要原因
肿瘤治疗相关肝损害
恶性肿瘤的主要治疗方法
手术
恶性肿瘤
其它
放疗
化疗
分子靶向 治疗
肿瘤治疗常见的不良反 应
肝肾损伤
黏膜炎
胃肠道反应
指甲变形
骨髓抑制 心肺毒性
听力衰退
脱发
不良反应
出血性膀胱炎 神经毒性
皮疹
色素沉着 其他
肝功能不全 出现在肿瘤治疗的每个环节
肝功能不全
手术
其它
放疗
药物
肿瘤治疗相关性肝损害
化疗药物---其他抗代谢药物
氟尿嘧啶：氟尿嘧啶主要在肝脏经DPD酶代谢，因此肝功能 衰竭时(血清BIL>5 mg／dL)应避免静脉使用；肝损害罕有 报道，肝功能异常多出现在与其他药物合用时(如奥沙利铂 等)。
脱氧氟脲苷：多用于肝动脉灌注化疗，与静脉氟尿嘧啶相 比，肝毒副作用增加。可引起肝细胞损伤和胆系狭窄。肝 毒副作用是时间和剂量依赖的，大多停药后可减轻，若出 现继发性硬化性胆管炎，病情不可逆。
药物性肝损害诊断（化疗药物相关性）
化疗前无基础疾病，化疗后出现临床症状或血生化指标异常，停 药后肝损害改善，再次用药后肝损害出现更加迅速和严重。
①肝损害大多出现在用药1～4周内，但也有在用药数月后出现肝病表现，少数药物的潜伏 期更长 ②初发症状可能有发热、皮疹和瘙痒等过敏现象 ③周围血液中嗜酸粒细胞>6％ ④有肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象 ⑤淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性 ⑥肝炎标志物阴性 ⑦偶尔再次给药后又发生肝损害
Chemo-blue Liver
(化疗药物奥沙利铂引起的大体上可见的蓝色肝脏)
奥沙利铂相关的肝窦阻塞综合症
Courtesy of Professor Gilles Mentha, University of Geneva
伊立替康相关的肝脂肪变性及脂肪肝
脂肪肝增加了术后的 肝 衰 竭 及 90 天 内 的 死 亡率
药物性肝损害的病理
—肝细胞变性、坏死 —肝内胆汁淤积 —纤维化 —肝血管病变
肝脂肪变性
肝窦阻塞综合征
1687起药物性肝病的药品分类
抗生素 解热镇痛剂 消化病药物 化疗药 心血管用药 精神科用药 一般市售药 中药 激素制剂 抗过敏剂 抗凝药 抗癌剂
371(21.99%) 200(11.86%) 124(7.35%) 122(7.23%) 109(6.46%) 101(5.99%) 97(5.75%) 80(4.74%) 78(4.62%) 63( 3.73%) 61(3.62%) 48(2.85%)
化疗药物---抗肿瘤抗生素
蒽环类抗生素：代表药物为阿霉素，在肝脏代谢，80％经 胆汁排泄。胆汁淤积会延迟阿霉素及其代谢产物的清除， 使毒副作用增加(如骨髓抑制、口炎)。肝硬化或单纯转氨 酶升高不影响药物代谢，不增加肝脏毒副作用。
博来霉素：50％经尿排泄，其余在多种组织内灭活。较少 引起肝功能异常。
神经科用药 维生素制剂 抗真菌剂 保健药 痛风用药 降血脂药 非治疗药 呼吸病用药 免疫抑制剂 泌尿生殖系用药 骨代谢改善药 其它
30(1.78%) 13(0.77%) 13(0.77%) 12(0.71%) 12(0.71%) 11(0.65%) 9(0.53%) 6(0.36%) 6(0.36%) 4(0.24%) 2(0.12%) 68(4.03%)
化疗药物肝损害的相关因素
药物相互作用
影
基础肝病
响
肝 脏
药 物
wk.baidu.com年龄
药
代
毒
物
谢
性
性别
代
功
增
谢
能
加
基因多态性
化疗药物---烷化剂
除环磷酰胺及异环磷酰胺外，其他烷化剂肝毒副 作用罕见，有肝脏基础病时一般也无需减量。
环磷酰胺
标准剂量
• 肝毒性少见，个别病例报道有显著的肝坏死 • C接T损X害肝损害的可能机制：是特质性反应，而非对肝细胞的直
丝裂霉素：主要在肝脏代谢，虽然肝毒副作用少见，但有 大剂量丝裂霉素引起VOD和转氨酶升高的报道。
常见引起肝损害的化疗药物
• 伊立替康
• 25％－50％的患者可出现脂肪变性或脂肪肝 • 如在肝切除之前使用，会增加脂肪肝的发病率
• 奥沙利铂
• 60％－80％的患者可出现血管变化；肝窦阻塞或扩张综 合症