肝纤维化 ppt课件
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下表中的公开数据显示了在没有治疗的情况下，慢性乙肝 病毒感染者疾病进展的发生率
结果 肝硬化 失代偿性肝硬化 肝癌
生存率（5年）
人群 非肝硬化 代偿性肝硬化 肝硬化 非肝硬化
代偿性肝硬化 失代偿性肝硬化
年发生率 2.1～6％ 3～5％ 1.5～8.1％ 0～4％
8 0～85％ 14～57％
Chu CM and Liaw YF. Hepatitis B virus Disease,2006；26（2）：142－152
ppt课件
5
肝纤维化的发生机制
肝脏在受到各种损伤因素影响后，原处于静止期的HSC受同类 细胞或其它细胞（如枯否氏细胞）分泌的细胞因子的影响， 在旁分泌和自分泌的作用下被激活，发生表型改变 ，其转化 规律是HSC →转化细胞→肌成纤维细胞。激活后的HSC 丢失 Vit A 脂滴, 粗面内质网或核糖体扩张增生, 细胞增殖、游动、 收缩能力增强同时大量合成细胞因子和ECM。
肝纤维化
感染病科
ppt课件
1
前言
众所周知，我国是乙型肝炎的高发区。慢性肝 炎 肝硬化 肝癌是乙肝发展的三部曲。除乙肝外 其它如血吸虫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪 肝及自身免疫性肝病等肝脏疾病在我国的发生率也 有逐年上升的趋势。这些患者最终可能发展为肝硬 化、肝衰竭甚至肝癌而死亡。
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2
前言
无活性TGFβ1 活化型TGFβ1
损
枯否细胞
PDGF
伤
诱导HSC产生PDGF-R
产生 肝细胞及
脂质过氧化
炎症细胞 血小板
产生 PDGF、TGFβ1、EGF
启动HSC的活化 （ 转录活化：如NF-κB； 信号分子活化：酪氨酸激酶
诱导早期结构基因表达：
如CK、GF受体表达）
图 HSC活化启动阶段的旁分泌作用
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13
肝纤维化的发生机制
➢ 转化生长因子β 活性TGFβ与TβRⅡ结合，形成复合物，这时TGFβ的构象改变， 被TβRⅠ识别，形成TGFβ-TβRⅠ-TβRⅡ三聚体，其中的TβRⅠ 被TβRⅡ磷酸化而活化。活化的TβRⅠ通过Smads锚着蛋白 (Smad anchor for receptor activation, SARA) 等募集Smads或直接 结合丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK) 等信号分子, 并使之磷酸化, 使信号在胞内逐级转递直至 转位细胞核内, 调控目的基因表达。
4
肝纤维化的发生机制
肝星形细胞（Hepatic stellate cells, HSC）是肝纤维化时过量的细 胞外基质（extracellular matrix, ECM） 的主要来源，是肝纤维 化的主要效应细胞，HSC的活化是肝纤维化的中心环节。
正常状态下, HSC位于窦周间隙 （ Disse 间隙）, 其形态不规则, 胞体呈卵圆形或不规则形, 常有数个星状突起并嵌入相邻肝细胞 的凹陷内, 其突起包绕肝窦边界的内皮细胞, 胞质内富含维生素A (VitA) 和甘油三酯,在正常肝中, 与肝细胞之比为1∶20 , 其总体 积占肝体积1.4 %。
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8
ppt课件
9
参与肝纤维化的细胞成分
窦周的肝细胞(HC)、肝星状细胞（HSC）、 内Baidu Nhomakorabea细胞(SEC)、枯否细胞(KC)
肝间质的成纤维细胞、胆管细胞、平滑肌 细胞
血循环移入肝内的淋巴细胞、单核细胞、中 性白细胞、肥大细胞、血小板(PLT)
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10
肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（1）
KC HSC HSC、KC、HC、PLT
趋化性 血小板衍生生长因子（PDGF） 单核细胞趋化因子-1（MCP-1）
HSC、KC、PLT HSC
维生素丢失 血小板衍生生长因子（PDGF）
HSC、KC、PLT
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12
肝纤维化的发生机制
几种主要的细胞因子在肝纤维化中的作用 ➢ 转化生长因子β
转化生长因子β(transforming growth factor β, TGFβ)是促肝纤维 化的关键细胞因子，TGFβ有6 个亚型，哺乳动物仅有TGFβ1、 TGFβ2 和TGFβ3。TGFβ受体(TGFβ receptor, TβR)至少有3种亚 型，TGFβ的Ⅰ、Ⅱ型受体属于跨膜的Ser/ Thr激酶受体家族， TβRⅢ除递呈TGFβ给TβRⅡ外，还能促进自身磷酸化的TβRⅡ 与TβRⅠ形成复合体。
relaptepd tc课irr件hosis：nature
history
and
treatment.
Seminars
in
Liver
3
前言
肝纤维化（hepatic fibrosis, HF）是继发于 各种原因引起的肝脏炎症或损伤后组织修 复的代偿反应，是多种慢性肝病进展至肝 硬化之前的中间过程。
ppt课件
AGratshtruoriMnteJs.tFLibivroegr ePnheyssisioⅡl 2.0M00e;t2a7ll9o:pGro2t4e5in-9a.sespapntd课th件eir inhibitors in liver fibrosis. AM J Physiol
7
肝 内皮细胞
变异的FN（即早期ECM的改变）
作用 增殖
血小板衍生生长因子（PDGF） 内皮素-1（ET-1） 肝细胞生长因子（HGF） 成纤维生长因子（FGF） 胰岛素样生长因子（IGF-1） 血栓素（Thrombin） 血管内皮生长因子（VEGF）
细胞来源
HSC、KC、PLT HSC HSC、EC、KC ？ HC HC HC、基质细胞、肿瘤细胞
收缩
内皮素-1 一氧化氮（NO） 血管加压素
HSC HSC、HC、KC ？
纤维形成
转化生长因子β1（TGF-1） 肿瘤坏死因子-（TNF-） 抗纤维化因子（IL-10）
HSC、KC、HC KC HSC
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11
肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（2）
作用
细胞来源
基质降解 肿瘤坏死因子-（TNF-） 白介素-10（IL-10） 抑制性降解：转化生长因子β1（TGF-1）
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6
肝纤维化的发生机制
肝细胞损伤时，ECM大量产生，同时，肝内的金属蛋白酶 （matrix metalloproteinase, MMP）活性下降，金属蛋白酶抑制 剂（tissue inhibitor of Metalloproteinase, TIMP）产生过多，使得 ECM的降解减少，导致ECM在肝脏中的大量沉积 。如果损伤 持续，可最终发展成肝硬化。
结果 肝硬化 失代偿性肝硬化 肝癌
生存率（5年）
人群 非肝硬化 代偿性肝硬化 肝硬化 非肝硬化
代偿性肝硬化 失代偿性肝硬化
年发生率 2.1～6％ 3～5％ 1.5～8.1％ 0～4％
8 0～85％ 14～57％
Chu CM and Liaw YF. Hepatitis B virus Disease,2006；26（2）：142－152
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肝纤维化的发生机制
肝脏在受到各种损伤因素影响后，原处于静止期的HSC受同类 细胞或其它细胞（如枯否氏细胞）分泌的细胞因子的影响， 在旁分泌和自分泌的作用下被激活，发生表型改变 ，其转化 规律是HSC →转化细胞→肌成纤维细胞。激活后的HSC 丢失 Vit A 脂滴, 粗面内质网或核糖体扩张增生, 细胞增殖、游动、 收缩能力增强同时大量合成细胞因子和ECM。
肝纤维化
感染病科
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1
前言
众所周知，我国是乙型肝炎的高发区。慢性肝 炎 肝硬化 肝癌是乙肝发展的三部曲。除乙肝外 其它如血吸虫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪 肝及自身免疫性肝病等肝脏疾病在我国的发生率也 有逐年上升的趋势。这些患者最终可能发展为肝硬 化、肝衰竭甚至肝癌而死亡。
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前言
无活性TGFβ1 活化型TGFβ1
损
枯否细胞
PDGF
伤
诱导HSC产生PDGF-R
产生 肝细胞及
脂质过氧化
炎症细胞 血小板
产生 PDGF、TGFβ1、EGF
启动HSC的活化 （ 转录活化：如NF-κB； 信号分子活化：酪氨酸激酶
诱导早期结构基因表达：
如CK、GF受体表达）
图 HSC活化启动阶段的旁分泌作用
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肝纤维化的发生机制
➢ 转化生长因子β 活性TGFβ与TβRⅡ结合，形成复合物，这时TGFβ的构象改变， 被TβRⅠ识别，形成TGFβ-TβRⅠ-TβRⅡ三聚体，其中的TβRⅠ 被TβRⅡ磷酸化而活化。活化的TβRⅠ通过Smads锚着蛋白 (Smad anchor for receptor activation, SARA) 等募集Smads或直接 结合丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK) 等信号分子, 并使之磷酸化, 使信号在胞内逐级转递直至 转位细胞核内, 调控目的基因表达。
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肝纤维化的发生机制
肝星形细胞（Hepatic stellate cells, HSC）是肝纤维化时过量的细 胞外基质（extracellular matrix, ECM） 的主要来源，是肝纤维 化的主要效应细胞，HSC的活化是肝纤维化的中心环节。
正常状态下, HSC位于窦周间隙 （ Disse 间隙）, 其形态不规则, 胞体呈卵圆形或不规则形, 常有数个星状突起并嵌入相邻肝细胞 的凹陷内, 其突起包绕肝窦边界的内皮细胞, 胞质内富含维生素A (VitA) 和甘油三酯,在正常肝中, 与肝细胞之比为1∶20 , 其总体 积占肝体积1.4 %。
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参与肝纤维化的细胞成分
窦周的肝细胞(HC)、肝星状细胞（HSC）、 内Baidu Nhomakorabea细胞(SEC)、枯否细胞(KC)
肝间质的成纤维细胞、胆管细胞、平滑肌 细胞
血循环移入肝内的淋巴细胞、单核细胞、中 性白细胞、肥大细胞、血小板(PLT)
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10
肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（1）
KC HSC HSC、KC、HC、PLT
趋化性 血小板衍生生长因子（PDGF） 单核细胞趋化因子-1（MCP-1）
HSC、KC、PLT HSC
维生素丢失 血小板衍生生长因子（PDGF）
HSC、KC、PLT
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12
肝纤维化的发生机制
几种主要的细胞因子在肝纤维化中的作用 ➢ 转化生长因子β
转化生长因子β(transforming growth factor β, TGFβ)是促肝纤维 化的关键细胞因子，TGFβ有6 个亚型，哺乳动物仅有TGFβ1、 TGFβ2 和TGFβ3。TGFβ受体(TGFβ receptor, TβR)至少有3种亚 型，TGFβ的Ⅰ、Ⅱ型受体属于跨膜的Ser/ Thr激酶受体家族， TβRⅢ除递呈TGFβ给TβRⅡ外，还能促进自身磷酸化的TβRⅡ 与TβRⅠ形成复合体。
relaptepd tc课irr件hosis：nature
history
and
treatment.
Seminars
in
Liver
3
前言
肝纤维化（hepatic fibrosis, HF）是继发于 各种原因引起的肝脏炎症或损伤后组织修 复的代偿反应，是多种慢性肝病进展至肝 硬化之前的中间过程。
ppt课件
AGratshtruoriMnteJs.tFLibivroegr ePnheyssisioⅡl 2.0M00e;t2a7ll9o:pGro2t4e5in-9a.sespapntd课th件eir inhibitors in liver fibrosis. AM J Physiol
7
肝 内皮细胞
变异的FN（即早期ECM的改变）
作用 增殖
血小板衍生生长因子（PDGF） 内皮素-1（ET-1） 肝细胞生长因子（HGF） 成纤维生长因子（FGF） 胰岛素样生长因子（IGF-1） 血栓素（Thrombin） 血管内皮生长因子（VEGF）
细胞来源
HSC、KC、PLT HSC HSC、EC、KC ？ HC HC HC、基质细胞、肿瘤细胞
收缩
内皮素-1 一氧化氮（NO） 血管加压素
HSC HSC、HC、KC ？
纤维形成
转化生长因子β1（TGF-1） 肿瘤坏死因子-（TNF-） 抗纤维化因子（IL-10）
HSC、KC、HC KC HSC
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11
肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（2）
作用
细胞来源
基质降解 肿瘤坏死因子-（TNF-） 白介素-10（IL-10） 抑制性降解：转化生长因子β1（TGF-1）
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6
肝纤维化的发生机制
肝细胞损伤时，ECM大量产生，同时，肝内的金属蛋白酶 （matrix metalloproteinase, MMP）活性下降，金属蛋白酶抑制 剂（tissue inhibitor of Metalloproteinase, TIMP）产生过多，使得 ECM的降解减少，导致ECM在肝脏中的大量沉积 。如果损伤 持续，可最终发展成肝硬化。