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TATIANA KISSELEVA， DAVID A. BRENNER，Exp Biol Med，233:109–122, 2008
肝星状细胞活化
•11 Friedman SL. Gastroenterology. 2008
肝星状细胞激活的机制
肝细胞、Kupffer细胞等
旁分泌
PDGF、TGF- β
内容
➢ 关注肝纤维化 ➢ 肝纤维化的形成机制 ➢ 抗纤维化治疗需要重视的几个情况
•1
内容
➢ 关注肝纤维化 ➢ 肝纤维化的形成机制 ➢ 抗纤维化治疗需要重视的几个情况
•2
肝纤维化的定义
肝纤维化是肝脏受损后，机体在修复 过程中纤维组织在肝组织中过度沉积的一种 可逆性病理现象。
•3
肝纤维化的病因
药物
Yuji Iimuro，David A. Brenner.Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 2, February 2008
•20
肝脏微循环障碍
➢病毒感染肝脏后，血小板聚集于肝脏，造成肝脏 微循环障碍，减缓病毒清除
➢肝脏微循环的状态与病毒性肝炎的预后相关，肝 脏微循环是一个重要却被忽略的影响肝炎转归的 因素
➢ 关注肝纤维化 ➢ 肝纤维化的形成机制 ➢ 抗纤维化治疗需要重视的几个情况
•8
肝纤维化形成的病理机制
各种病因
Kupffer细胞 肝细胞损伤
TGF-β
PDGF
凋亡
HSC活化
静止期 百度文库SC
TGF-β
活化期 HSC
MMPs活性下降
ECM代谢失衡 TIMPs合成增加
肝纤维化
•9
纤维化细胞的来源
•10
自身免疫
病毒
肝纤维化
非酒精性脂肪性肝炎 （NASH))
酒精
血吸虫
胆管性
遗传性代 谢疾病
•4
慢性肝病自然病程
5年发生率
HBV
12-25%
正常肝脏
肝纤维化
肝纤维化是各种慢性 肝病最后走向肝硬化
的“华山一条路”
5年发生率 6-15%
肝癌
王宝恩 肝纤维化研究的几点意见 第十六次全国中西医结合肝病学术会议 2007.8.17 Adapted from EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003; 39 (S1):S3~25
我国著名肝脏病理学家胡锡琪教授在慢乙 肝患者治疗前后2次肝穿刺标本的对比观察，得 出结论：
慢性肝炎不伴纤维化，炎症易吸收消失； 慢性肝炎伴纤维化，炎症难以吸收消失。
胡锡琪 乙型肝炎病理. 胃肠病学 2002，7（5）：295-298
•23
内容
➢ 关注肝纤维化 ➢ 肝纤维化的形成机制 ➢ 抗纤维化治疗需要重视的几类人群
•13
细胞外基质（ECM）代谢的平衡
ECM合成
ECM分解
•14
胞外基质合成和降解
MMP Matrix Metalloproteinases 基质金属蛋白酶
TIMP Tissue Inhibitor of Metalloproteinases 金属蛋白酶组织抑制剂
•15
肝纤维化病理基础
肝窦毛细血管化 指肝窦的内皮细胞表型发 生改变,正常内皮的窗孔数减少或消失,内 皮下出现完整的基底膜。
Ulrich Spengler.Journal of Hepatology 50 (2009) 631–635
•21
CTL介导的特异性免疫反应中，活化的CTL产生的细胞因子只有通过肝窦内皮孔隙， 才能激活肝细胞和肝内NK细胞等非特异性免疫细胞，而肝窦毛细血管化阻止了这一进程。
•22
肝脏微循环障碍
朱理珉 转氨酶正常的乙肝患者是否需要治疗？国际肝病 2008,14(6):14版 •26
ALT正常的患者需要抗纤维化治疗
100 百分比
80
60
40
20
47例非活动复制期患者且没有肝功能异 常的1病00%史
57%
25%纤维化处 于S2-S3期
肝脏炎症G1-G2
肝脏纤维化S1-S3
李佳，赵桂鸣，朱理珉，等. 免疫耐受期和非活动复制期乙型肝炎
病毒感染者的肝脏病理与临床特征 中华肝脏病杂志
2007,15(5):326-331
•27
非活动复制期HBV感染者需要 68例乙型抗肝炎肝病纤毒感维染化者肝组织病理分析
•24
抗纤维化治疗需要重视的几类人群
➢ALT正常的肝病患者 ➢丙肝患者
干扰素治疗无效者 干扰素使用禁忌者
•25
ALT正常的乙肝患者有一部分已肝纤维化
50多例乙肝病毒携带或免疫耐受期、转氨 酶接近正常上限或者轻度升高的患者
发 现 转 氨 酶 0-20IU/L 的 患 者 与 2040IU/L或者更高的患者在炎症活动度(G)分 级方面无差异,但20-40IU/L或稍高患者的纤 维化分级高于0-20IU/L患者。
静止期 HSC
刺激静止期HSC
TGF-β
自分泌
活化期 HSC
Rockey. D. C. Seminars liv dis, 2001, 21(3):338, and from Wells R. •12
肝纤维化是主动进展的病变过程
肝星状细胞活化的三步级联反应：
➢ 肝细胞损伤（炎症前期） ➢ 炎症细胞的旁分泌激活（炎症期） ➢ 肝星状细胞的自分泌激活（炎症后期）
肝硬化 5年发生率 20-30%
肝衰竭
•5
“谁能预防或减轻肝纤维化，谁将能 医治大多数慢性肝病。”
美国肝病学会创始人Hans Popper
•6
肝纤维化治疗重视不够
目前慢性肝病治疗的对策主要有：
病因治疗 抗炎保肝治疗 退黄 降酶 免疫调节 抗肝纤维化
最重视 基层医生比较注重 普遍重视不够
•7
内容
•18 Friedman SL and Arthur. Science and Medicine. 2002
肝细胞
正常肝脏
肝星状细胞 肝窦内皮细胞 枯否氏细胞
慢性肝脏损伤
淋巴细胞浸润
肝硬化
胞外基质
凋亡肝细胞 活化的枯否氏细胞
•19 Ramón Bataller，David A. Brenner，The Journal of Clinical Investigation，Volume 115 Number 2 February 2005
肝窦毛细血管化导致了肝脏微循环障碍
•16
正常肝脏超微结构
Friedman SL and Arthur. Science and Medicine. 2002
肝细胞 肝星状细胞 枯否氏细胞 肝窦内皮细胞
•17
肝纤维化肝脏的超微结构
凋亡的肝细胞 黄色的为胞外基质 HSC活化和增殖
内皮细胞间的间 隙消失
肝星状细胞活化
•11 Friedman SL. Gastroenterology. 2008
肝星状细胞激活的机制
肝细胞、Kupffer细胞等
旁分泌
PDGF、TGF- β
内容
➢ 关注肝纤维化 ➢ 肝纤维化的形成机制 ➢ 抗纤维化治疗需要重视的几个情况
•1
内容
➢ 关注肝纤维化 ➢ 肝纤维化的形成机制 ➢ 抗纤维化治疗需要重视的几个情况
•2
肝纤维化的定义
肝纤维化是肝脏受损后，机体在修复 过程中纤维组织在肝组织中过度沉积的一种 可逆性病理现象。
•3
肝纤维化的病因
药物
Yuji Iimuro，David A. Brenner.Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 2, February 2008
•20
肝脏微循环障碍
➢病毒感染肝脏后，血小板聚集于肝脏，造成肝脏 微循环障碍，减缓病毒清除
➢肝脏微循环的状态与病毒性肝炎的预后相关，肝 脏微循环是一个重要却被忽略的影响肝炎转归的 因素
➢ 关注肝纤维化 ➢ 肝纤维化的形成机制 ➢ 抗纤维化治疗需要重视的几个情况
•8
肝纤维化形成的病理机制
各种病因
Kupffer细胞 肝细胞损伤
TGF-β
PDGF
凋亡
HSC活化
静止期 百度文库SC
TGF-β
活化期 HSC
MMPs活性下降
ECM代谢失衡 TIMPs合成增加
肝纤维化
•9
纤维化细胞的来源
•10
自身免疫
病毒
肝纤维化
非酒精性脂肪性肝炎 （NASH))
酒精
血吸虫
胆管性
遗传性代 谢疾病
•4
慢性肝病自然病程
5年发生率
HBV
12-25%
正常肝脏
肝纤维化
肝纤维化是各种慢性 肝病最后走向肝硬化
的“华山一条路”
5年发生率 6-15%
肝癌
王宝恩 肝纤维化研究的几点意见 第十六次全国中西医结合肝病学术会议 2007.8.17 Adapted from EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003; 39 (S1):S3~25
我国著名肝脏病理学家胡锡琪教授在慢乙 肝患者治疗前后2次肝穿刺标本的对比观察，得 出结论：
慢性肝炎不伴纤维化，炎症易吸收消失； 慢性肝炎伴纤维化，炎症难以吸收消失。
胡锡琪 乙型肝炎病理. 胃肠病学 2002，7（5）：295-298
•23
内容
➢ 关注肝纤维化 ➢ 肝纤维化的形成机制 ➢ 抗纤维化治疗需要重视的几类人群
•13
细胞外基质（ECM）代谢的平衡
ECM合成
ECM分解
•14
胞外基质合成和降解
MMP Matrix Metalloproteinases 基质金属蛋白酶
TIMP Tissue Inhibitor of Metalloproteinases 金属蛋白酶组织抑制剂
•15
肝纤维化病理基础
肝窦毛细血管化 指肝窦的内皮细胞表型发 生改变,正常内皮的窗孔数减少或消失,内 皮下出现完整的基底膜。
Ulrich Spengler.Journal of Hepatology 50 (2009) 631–635
•21
CTL介导的特异性免疫反应中，活化的CTL产生的细胞因子只有通过肝窦内皮孔隙， 才能激活肝细胞和肝内NK细胞等非特异性免疫细胞，而肝窦毛细血管化阻止了这一进程。
•22
肝脏微循环障碍
朱理珉 转氨酶正常的乙肝患者是否需要治疗？国际肝病 2008,14(6):14版 •26
ALT正常的患者需要抗纤维化治疗
100 百分比
80
60
40
20
47例非活动复制期患者且没有肝功能异 常的1病00%史
57%
25%纤维化处 于S2-S3期
肝脏炎症G1-G2
肝脏纤维化S1-S3
李佳，赵桂鸣，朱理珉，等. 免疫耐受期和非活动复制期乙型肝炎
病毒感染者的肝脏病理与临床特征 中华肝脏病杂志
2007,15(5):326-331
•27
非活动复制期HBV感染者需要 68例乙型抗肝炎肝病纤毒感维染化者肝组织病理分析
•24
抗纤维化治疗需要重视的几类人群
➢ALT正常的肝病患者 ➢丙肝患者
干扰素治疗无效者 干扰素使用禁忌者
•25
ALT正常的乙肝患者有一部分已肝纤维化
50多例乙肝病毒携带或免疫耐受期、转氨 酶接近正常上限或者轻度升高的患者
发 现 转 氨 酶 0-20IU/L 的 患 者 与 2040IU/L或者更高的患者在炎症活动度(G)分 级方面无差异,但20-40IU/L或稍高患者的纤 维化分级高于0-20IU/L患者。
静止期 HSC
刺激静止期HSC
TGF-β
自分泌
活化期 HSC
Rockey. D. C. Seminars liv dis, 2001, 21(3):338, and from Wells R. •12
肝纤维化是主动进展的病变过程
肝星状细胞活化的三步级联反应：
➢ 肝细胞损伤（炎症前期） ➢ 炎症细胞的旁分泌激活（炎症期） ➢ 肝星状细胞的自分泌激活（炎症后期）
肝硬化 5年发生率 20-30%
肝衰竭
•5
“谁能预防或减轻肝纤维化，谁将能 医治大多数慢性肝病。”
美国肝病学会创始人Hans Popper
•6
肝纤维化治疗重视不够
目前慢性肝病治疗的对策主要有：
病因治疗 抗炎保肝治疗 退黄 降酶 免疫调节 抗肝纤维化
最重视 基层医生比较注重 普遍重视不够
•7
内容
•18 Friedman SL and Arthur. Science and Medicine. 2002
肝细胞
正常肝脏
肝星状细胞 肝窦内皮细胞 枯否氏细胞
慢性肝脏损伤
淋巴细胞浸润
肝硬化
胞外基质
凋亡肝细胞 活化的枯否氏细胞
•19 Ramón Bataller，David A. Brenner，The Journal of Clinical Investigation，Volume 115 Number 2 February 2005
肝窦毛细血管化导致了肝脏微循环障碍
•16
正常肝脏超微结构
Friedman SL and Arthur. Science and Medicine. 2002
肝细胞 肝星状细胞 枯否氏细胞 肝窦内皮细胞
•17
肝纤维化肝脏的超微结构
凋亡的肝细胞 黄色的为胞外基质 HSC活化和增殖
内皮细胞间的间 隙消失