肿瘤药物相关肝损伤及病例分享

中国DILI数据抗肿瘤药物居第5位
汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文 共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况
• 最常见的五类药物依次为 1. 抗结核药-31.3%
2. 中草药-18.6%
3. 抗生素-9.7% 4. 非甾体抗炎药-7.6%
5. 抗肿瘤药-4.7%
[1] Ann Intern Med. 2002;137(12):947–54. [2] J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.
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DILI定义
• DILI （ Drug-Induced Liver Injury ）：药 物 或其代谢产物直接（间接）损伤肝细胞，或诱 发过敏反应所引起的肝脏损伤。 • 可破坏肝实质细胞和非实质细胞，导致多种多 样的肝脏病理状态，包括急、慢性肝炎、 纤 维化/肝硬化、淤胆、脂肪变、以及肝窦、肝 动/静脉损伤。
DILI发生机制
• 1．中毒性肝损害：某些药物在肝内经过细胞色素P450 作用，代谢转化为一些毒性产物．如亲电子基、自由 基和氧基等，它们与蛋白质、核酸和脂质等分子结合， 干扰细胞代谢，破坏膜的完整性和膜的Ca—ATP酶系， 使细胞内外环境Ca的稳态破坏，最终造成肝细胞死亡。 与药物剂量有关。 • 2．变态反应性肝损害：临床上大多为变态反应性肝损 害，它与药物的剂量无关，主要受机体的致敏状态、 个体遗传差异等影响。药物半抗原与肝的特异蛋白质 结合成为抗原，经巨噬细胞加工后，被免疫活性细胞 识别，导致变态反应。
药物性肝损伤诊断
①时序关系：与DILI发病规律相一致的潜伏期 初次用药后5-90天发病，HC ≤15天，CS/MIXED ≤30天 (特 异质反应和慢代谢药物除外)
停药后肝脏生化指标恢复：HC:8天内下降≥50％(高度提示)， 30天内下降≥50％(提示)；CS/MIXED:180天内下降≥50％ (提示)
4. 肝血管损伤：不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病，特别大剂量联合化疗
或肝动脉灌注化疗时更易引起。
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DILI的常见类型
肝损伤类型
肝细胞型 淤胆型 （ALT/ULN）：（ALP/ULN） ＞5 ＜2
混合型
2— 5
肝损伤分型可分为：1、肝细胞型是指ALT大于2倍正常值，且ALT和ALP 的比值大于5；2、淤胆型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和ALP的比值 小于2；3、混合型肝损伤是指ALT和ALP升高，均大于2倍正常值，且ALT 和ALP比值介于2—5之间。
查HBV指标，阳性查病毒 载量 Bus等查看肝硬化、脂肪 肝及胆道系统
排除肝脏 基础疾病
有肝功能指标 异常史
①肝功能指标异常见图3；②：DILI分型见图3；③ 停药期间可以使用保肝药物
药物性肝炎诊断标准 2004 DDW Japan
DILI的分型分级流程图
1、肝细胞型： ALT>2ULN、ALP正 常或同期检测 ALT/ALP>5 严 重 指 数 分 级 1、轻度：ALT或ALP 血清水平升高，但 TBiL<2.5mg/dl， INR<1.5 2、中度：ALT或ALP升高， 或TBiL≥2.5mg/dl，INR ≥ 1.5 3、重度： ALT或ALP升高， TBiL≥2.5mg/dl且因DILI需住院 或延长住院时间表 4、急性肝功能衰竭： ALT或ALP升高， TBiL≥2.5mg/dl并出现以下情况之 一： ① ② 肝功能失代偿：INR ≥ 1.5，腹水 或肝性脑病 与DILI相关的其他器官功能衰竭 有症状（S） 无症状（N）
• 1.DILI流行病学 • 2.DILI的诊断及治疗 • 3.病例分析
药物性肝损伤的流行病学
美国在新英格兰杂志报道：

占住院肝病患者的2%～5% 占成人肝病患者的10%
占暴发性肝衰竭的25%-50% 我国 ： 占住院肝病患者的 1%～5% 占急性肝炎患者的10% 占暴发性肝炎患者的12.2%
Victor J. Navarro, N Engl J Med 2006; 354:731-739
流行病学
• 在我国肝病中，DILI的发生率仅次于病 毒性肝炎及脂肪性肝病，发生率较高， 但由于临床表现不特异或较隐匿，常常 不能被发现或不能被确诊wk.baidu.com • 多种药物可以引起DILI,如抗肿瘤的化疗 药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制 剂、降糖降脂药、抗细菌、抗真菌及抗 病毒药等。
Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825–829.
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抗肿瘤药物与急性肝衰竭
2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因[1]
• 2013年回顾分析38个国 家，6370例肝衰竭患者
• 结果显示:DILI引起的 ALF的药物中，抗肿瘤药 物位居第2位(11.9%)[2]
抗肿瘤细胞毒性药物所致的肝细胞损伤
1. 肝细胞坏死：中间毒性产物造成肝细胞坏死；当中间产物与蛋白质结合引起
自身免疫性肝细胞损害。
2.肝细胞脂肪变性：与药物造成肝细胞线粒体损害有关。 3. 胆汁淤积：引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器损伤，或毛细胆管、小胆管、
小叶间胆管的损伤，引起胆管结构破坏、硬化，导致胆汁淤积。
②有肝损伤的报告：药物说明书，或查阅药监部门的信息有报 告 ③排除其它药物或疾病所致：HBV、脂肪肝、酒精性等 ④再次用药反应阳性：有相同用药史或再次用药出现2倍酶升 高
符合①＋②＋③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊DILI
排除诊断
• 不符合DILI的诊断时序：停药后 >15d，CS/MIXED停药 后 >30d发现肝损伤 • 停药后异常肝功能指标不能迅速恢复： HC ： ALT 峰值 30d 内下降 <50%; CS/MIXED ： ALP 或 TB 峰值 180d 下降 <50%
• 发现其他导致肝功能损伤的临床依据
如果具备第3项，且有前2项中任何一项基本可以排除DILI
DILI的诊断流程
<5天 或 >90 天 使用有明 确导致肝 损的抗肿 瘤化疗药 物后肝功 能指标异 常① 5— 90天 疑似DILI 8天内肝功能指标下降≥50% 停药观察肝 功能指标③ 30天内肝功能指标下降≥50% 疑似DILI 淤胆型②肝功能指标180天下 降≥50% 诊断DILI 高度疑似DILI 临床随访， 寻找其他肝 损伤的原因 除外心、肺源性等因素所 致肝损 排除其他肝 损相关检查 查看既往有无类似用 药史 再次应用相同的药物